Начало >> Болезни >> Органы дыхания >> Бронхиальная астма

Механизмы развития бронхиальной астмы - Бронхиальная астма

Оглавление
Бронхиальная астма
Лечебные упражения при бронхиальной астме
Подробнее о бронхиальной астме
Механизмы развития бронхиальной астмы
Патофизиология бронхиальной астмы
Диагностика и классификация
Астматический статус
Лечение больных астмой

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ:

  • Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание респираторного тракта, протекающее с рецидивирующими обострениями.
  • Хроническое воспаление дыхательных путей неизменно связано с повреждением и восстановлением бронхиального эпителия, что приводит к структурным и функциональным изменениям, известным как ремоделирование дыхательных путей.
  • В основе рецидивирующих обострений бронхиальной астмы лежат воспаление бронхов, их ремоделирование и нарушенный нейрогенный контроль.
  • Основным функциональным нарушением при бронхиальной астме является развитие выраженной обструкции бронхов.
  • Обструкция бронхов обусловлена нарушением тонуса гладкой мускулатуры, а также отеком бронхиальной стенки, эластичностью паренхимы и секрецией слизи в просвет бронхов.
  • Обострение БА связано с усилением воспаления дыхательных путей и у чувствительных лиц может быть индуцировано респираторной инфекцией, воздействием аллергенов или профессиональных сенсибилизирующих факторов.
  • Дыхательная недостаточность при бронхиальной астме развивается вследствие бронхиальной обструкции, нарушения вентиляционно-перфузионных соотношений и истощения дыхательной мускулатуры.

ВОСПАЛЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Воспаление дыхательных путей является чрезвычайно сложным по происхождению, регуляторным процессам и исходам. Механизм воспаления представляет собой каскад процессов с участием большого разнообразия клеток, факторов и медиаторов, взаимодействие которых и формирует характерный для БА воспалительный процесс и вызванное им ремоделирование бронхов.
Иммунологические механизмы воспаления дыхательных путей
Иммунная система осуществляет свои функции через антитело-опосредованные (гуморальный иммунитет) и клеточно-опосредованные (клеточный иммунитет) реакции. При гуморальных реакциях образующиеся из В-лимфоцитов плазматические клетки вырабатывают и секретируют специфические антитела, в то время как в реакции клеточного иммунитета вовлечены Т-лимфоциты. Кроме этого Т-клетки контролируют функции В-лимфоцитов и также участвуют в воспалительных реакциях, реализуя цитотоксическую активность и вырабатывая цитокины.

ПАТОГЕНЕЗ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие бронхиальной астмы связано с IgE-опосредованными (атопическими) механизмами. На основе профиля выработки цитокинов охарактеризовано две различные субпопуляции Т-хелпера (Th),- относящиеся к CD4+ лимфоцитам. Обе субпопуляции Т-лимфоцитов вырабатывают IL-3 и GM-CSF, однако ТМ-хелперы вырабатывает предпочтительно IL-2, стимулирующий пролиферацию Т-лимфоцитов, а также интерферон-у (IFN-y), ингибирующий    активацию В-лимфоцитов и синтез IgE, и фактор некроза опухоли (TNF-3). Тh2-хелперы, активно вовлеченные в патогенез бронхиальной астмы, вырабатывают цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Тh2-цитокины ответственны за развитие классической реакции гиперчувствительности замедленного типа. Центральным цитокином аллергического ответа является IL-4, направляющий дифференцировку Т-клеток в Тh2-хелперы и способствующий переключению изотипа В-клеток на синтез IgE. Основным звеном в индукции иммунного ответа является активация Т-лимфоцитов антигенами, представляемыми вспомогательными клетками. Процесс развивается с участием молекул основного комплекса гистосовместимости (МНС): молекулы МНС II класса на CD4+ Т-клетках и молекулы МНС I класса – на СD8+Т-клетках).
Антиген-представляющую функцию в дыхательных путях выполняют дендритические клетки. Они формируют расположенную под эпителиальным слоем бронхов широкую сеть связанных между собой клеточных отростков. Отсюда под влиянием гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), высвобождаемого активированными клетками, они мигрируют в местные лимфоузлы. После поглощения антигена, дендритические клетки мигрируют в области высокой концентрацией лимфоцитов. Там они созревают до полноценных антигенпредставляющих  клеток.   Дендритические клетки   также   могут   стимулировать   поляризацию недифференцированных Т-хелперов (ThO) в Тh2-подтип. Важным моментом в патогенезе бронхиальной астмы является взаимодействие Т-лимфоцитов и эозинофилов, что также подтверждает и выявление в биоптатах бронхов больных атопической бронхиальной астмы клеток, экспрессирующих IL-5. IL-5 - цитокин, играющий ведущую роль в регуляции функциональной активности эозинофилов.
Эндогенная неаллергическая астма
При эндогенной бронхиальной астмы отсутствуют проявления других атопических заболеваний, а также указания на наследственную предрасположенность к атопии, постановка кожных тестов с аллергенами дает отрицательные результаты. Концентрация общего IgE в сыворотке не превышает нормальных значений. Эта форма заболевания часто сочетается с полипозным риносинуситом и непереносимостью аспирина. Началу заболевания, чаще встречающегося среди женщин, предшествуют респираторные вирусные инфекции. Больные эндогенной бронхиальной астмы обычно старше пациентов, страдающих атопической формой бронхиальной астмы, а клиническое течение заболевания часто намного более тяжелое.
Острое воспаление
Ингаляционная провокация аллергеном у сенсибилизированных больных бронхиальной астмой приводит к развитию немедленной (ранней) реакции бронхов, у части пациентов впоследствии развивается и отсроченная (поздняя) реакция. Ранний ответ связан с активацией клеток, несущих на мембране связанные с рецепторами аллергенспецифические IgE-AT, прежде всего тучных клеток и макрофагов. Перекрестное связывание аллергеном двух соседних молекул, фиксированных на мембране IgE, активирует клетку и приводит к нецитотоксической секреции депонированных в гранулах медиаторов (гистамин, протеолитические и гликолитические ферменты, гепарин), а также запускает процесс выработки и секреции вновь образуемых медиаторов, включая простагландин PGD2, лейкотриен С4, аденозин и реактивные метаболиты кислорода. Все эти медиаторы индуцируют сокращение гладкой мускулатуры, стимулируют центростремительные нервы, гиперсекрецию слизи, вазодилатацию и выход жидкости из капилляров.
В ходе поздней фазы, как и при естественной экспозиции аллергена, высвобождаемые находящимися в бронхах активированными клетками воспаления цитокины и хемокины попадают в кровоток и стимулируют выход лейкоцитов, прежде всего эозинофилов и их предшественников, из костного мозга в кровеносное русло.
Миграция клеток воспаления в дыхательные пути
Клетки периферической крови, включая эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты, мигрируют в воспаленные бронхи. Этот процесс начинается с повышенной экспрессии молекул эндотелиальной адгезии под действием воспалительных медиаторов. Важная роль в этом принадлежит вырабатываемым различными клетками хемокинам, которые, взаимодействуя с рецепторами на лейкоцитах и кооперируясь с IL-5 и GM-CSR способствуют адгезии, миграции, а также стимулируют лейкоциты к усиленной секреции медиаторов.
Локализация воспаления при бронхиальной астме
Воспаление при бронхиальной астме развивается в ткани бронхов, хотя при ночной астме может затрагивать также перибронхиальные ткани и альвеолы. В воспалительный процесс вовлекаются и центральные, и периферические бронхи, причем как изнутри, так и снаружи гладкомышечного слоя.
Эпителиальные клетки являются источником цитокинов и хемокинов, способных поддерживать эозинофильное воспаление и секрецию факторов роста тучных клеток. Усиленное взаимодействие между активированными эпителиальными клетками и мезенхимальными клетками подслизистого слоя также способствует высвобождению большого количества цитокинов, способствующих развитию эозинофилии и стимулирующих тучные клетки. Оценка нарушения работы эпителия дает возможность объяснить патогенез бронхиальной астмы, не связанной с IgE-опосредованными механизмами, такой как эндогенная бронхиальная астма, бронхиальная астма, связанная с непереносимостью аспирина, и профессиональная бронхиальная астма.
Клетки воспаления
Эозинофилы. В биоптатах бронхов больных бронхиальной астмой обнаруживают повышенное число активированных эозинофилов, наиболее часто локализованных под базальной мембраной. У большинства пациентов с бронхиальной астмой в бронхах присутствуют эозинофилы, причем выявляется значимая, хотя и вариабельная связь между активацией эозинофилов, тяжестью течения бронхиальной астмы и гиперреактивностью дыхательных путей.
Эозинофилы обладают широким спектром биологической активности, включая способность высвобождать токсические гранулопротеины, активные радикалы кислорода, эйкозаниды, тромбоцит-активирующий фактор, цитокины Тh2 и факторы роста. Эозинофилы могут вызывать сокращение гладкой мускулатуры бронхов человека, увеличивать проницаемость капилляров и вызывать гиперреактивность дыхательных путей.
Тучные клетки. Тучные клетки встречаются в бронхах как здоровых людей, так и больных бронхиальной астмой. У больных бронхиальной астмой они часто находятся в дегранулированном состоянии. Наряду с высвобождением аутакоидных медиаторов, тучные клетки бронхов являются важным источником нейтральных протеаз, прежде всего триптазы, обладающей широким спектром действия на субстраты протеинов, рецепторы, активируемые протеазами.
Нейтрофилы. Полиморфонуклеарные нейтрофилы долгое время рассматривались как выполняющие при воспалении только пассивную эффекторную роль фагоцитоза и высвобождения преформированных ферментов и цитотоксических веществ. Оказалось, однако, что нейтрофилы могут высвобождать широкий спектр ферментов, включая разновидности реактивного кислорода, цитокины и хемокины. Количество нейтрофилов в дыхательных путях больных с хроническими и тяжелыми формами бронхиальной астмы возрастает во время обострений респираторной вирусной инфекции или после воздействия аэрополлютантов.
Макрофаги. Тканевые макрофаги обладают способностью секретировать широкий спектр продуктов, многие из которых играют важную роль в процессе повреждения и восстановления. Макрофаги могут также быть вовлечены в процесс ремоделирования дыхательных путей, секретируя факторы роста, такие как фактор роста тромбоцитов, основной фактор роста фибробластов.

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Ремоделирование дыхательных путей - это гетерогенный процесс, приводящий к изменениям в соединительной ткани и нарушению структуры дыхательных путей вследствие динамического процесса дедифференцировки, миграции, развития и созревания структурных клеток. В ремоделирование дыхательных путей при бронхиальной астме вовлечены несколько структурных образований.
Субэпителиальная базальная мембрана бронхов часто нормальной толщины, но уже на ранних стадиях заболевания происходит утолщение и увеличение плотности laminareticularis. Такое утолщение вызвано сетевидным отложением интерстициальных коллагенов и фибропектина, вырабатываемых активированными миофибробластами.
У больных бронхиальной астмой, особенно при тяжелом хроническом течении заболевания, развивается гиперплазия гладкой мускулатуры дыхательных путей, бокаловидных клеток и подслизистых желез. Все структурные изменения, происходящие в дыхательных путях больных бронхиальной астмой, приводят к увеличению толщины бронхиальной стенки. В последние десятилетия бронхиальная астма рассматривают как состояние, характеризующееся обратимой обструкцией бронхов. Однако у многих пациентов с бронхиальной астмой после лечения ингаляционными глюкокортикостероидами (ГКС) выявляют остаточную обструкцию, что, очевидно, является следствием ремоделирования дыхательных путей. Ремоделирование дыхательных путей играет важную роль в патогенезе неспецифической гиперреактивности дыхательных путей, особенно тех ее компонентов, разрешение которых происходит медленно (более 1-2 лет) либо даже не полностью после приема ингаляционных ГКС.



 
« Атрофический ринит   Бронхоспазм и лекарственная бронхиальная астма »