Начало >> Болезни >> Опухоли >> Острые лейкозы

Лечение острых лейкозов - Острые лейкозы

Оглавление
Острые лейкозы
Лечение острых лейкозов
Лекарственное лечение миелоидного и лимфобластного лейкоза

Лечение острых лейкозов
Для индукции клинико-гематологической ремиссии применяют 2—3 курса выбранной схемы полихимиотерапии.

При острых лейкозах с неблагоприятными прогностическими признаками (наличие анемии, тромбоцитопении, неадекватная профилактика нейролейкоза) назначают самые интенсивные программы лечения — 7 + 3, РОАП и др. (см. таблицу). При опасности развития лейкостазов и при наличии их необходимо до химиотерапии произвести 2—3 операции бластафереза. У больных острым лимфобластным и недифференцируемым лейкозами, у которых отсутствуют неблагоприятные прогностические признаки, используют схемы ЦВАМП, ЦОАП и др., для усиления их эффективности возможно включение в эти схемы противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда. При значительных опухолевых разрастаниях разовая доза циклофосфана в этих и других схемах может быть увеличена до 800—1000 мг (в частности, при внутриплевральном введении).

Оценка результатов лечения острых лейкозов основывается на комплексе клинических и морфологических данных (см. таблицу). Полихимиотерапия ОЛЛ и недифференцируемого острого лейкоза обеспечивает индукцию полной клинико-гематологической ремиссии у 75—80% взрослых больных.

Программы полихимиотерапии острых лейкозов у взрослых больных

Программа, длительность курса, препараты

Доза и способ введения

«7 + 3» — 7 дней
Алексан

120 мг/(м2 • сут) внутривенно кап ель но в течение
2 ч, 2 раза в день ежедневно

Рубомицин
РОАП — 5 дней

45 мг/(м2 • сут) внутривенно струйно первые 3 дня
курса

Рубомицин

45 мг/(м2 • сут) внутривенно струйно в первые 3 дня
курса

Випкристин

1,4 мг/м2 внутривенно в первые 3_дня курса

Алексан

100 мг/(м2 • сут) внутривенно капельно 2 раза в день
ежедневно

Преднизолон
ТРАП — 5 дней

40 мг/м внутрь ежедневно

Тиогуанин

100 мг/( м2 • сут) внутрь ежедневно

Рубомицин

45 мг/(м2 • сут) внутривенно в первые 3 дня курса

Алексан

100 мг/(м • сут) внутривенно капельно ежедневно 2

 

раза в день

Преднизолон
ПОМР — 5 дней

40 мг/м2 внутрь ежедневно

6- меркаптопурин

500 мг/( м2 • сут) внутривенно ежедневно

Виикристин

2 мг внутривенно в 1-й день курса

Метотрексат

7,5 мг/(м2 • сут) внутривенно ежедневно

Преднизолон
ЦОАП — 5 дней

200 мг/сут внутрь ежедневно

Циклофосфан

120 мг/( м2 • сут) внутривенно ежедневно

Винкристин

1,4 мг/м2 внутривенно в 1-й день курса

Алексан

100 мг/( м2 • сут) внутривенно капельно 2 раза в день
ежедневно

Преднизолон
ЦВАМП — 10 дней

40 мг/м внутрь ежедневно

Цнклофосфан

200 мг/(м2 • сут) внутривенно или внутримышечно 2 раза
в день через день

Винкрнстин

1,4 мг/м2 внутривенно во 2-й и 9-й дни курса

Аметоптерин

20 мг/м внутривенно, внутримышечно в 1-й, 5-й и 9-й

 

дни курса

6-меркаптопурин

60 мг/м2 внутрь ежедневно

Преднизолон

40 мг/м внутрь ежедневно

ЦВЛАМП — 10 дней

 

Циклофосфан

250 мг/(м • сут) внутривенно или внутримышечно через
день

Винкристин

1,4 мг/м2 внутривенно во 2-й и 9-й дни курса

L-аспарагиназа

10 000 ME внутривенно капель но ежедневно

6-меркаптопурин

60 мг/м2 внутрь ежедневно

Преднизолон

40 мг/м2 внутрь ежедневно

АЛАПС — 10 дней

 

Алексан

40 мг/м внутрь ежедневно

L-аспарагиназа

10 000 ME внутривенно, капельно ежедневно

Преднизолон

40 мг/м внутрь ежедневно

Спиробромин

300 мг/м внутривенно или внутримышечно ежедневно

 

Примечание. Вместо алексана может применяться цитозар или питарабин Вместо рубомицина могут быть использованы карминомицин по 10 мг/м, адриабластин по 20 мг/м, акларубицин по 25 мг/м2 внутривенно или другие противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда в адекватных лечебных дозах.

Лечение острых нелимфобластных лейкозов следует начинать со схем, включающих антрациклиновые антибиотики и цитарабин («7 + 3», РОАП и др.), обеспечивающих индукцию ремиссии примерно в 40—50% случаев. Одна из лучших программ цитостатического лечения острого промиелоцитарного лейкоза, включающая тиогуанин, рубомицин, алексан и преднизолон (ТРАП), способствует развитию полной ремиссии в среднем в 72%.

В программы полихимиотерапии острых лейкозов вместо рубомицина и других противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков может быть включен более эффективный препарат акларубицин в адекватных лечебных дозах, он нередко способствует преодолению резистентности к применяемой терапии и отличается меньшей частотой развития побочных явлений. В схемы полихимиотерапии, используемые при монобластном и миелобластном острых лейкозах, может быть включен спиробромин (по химической структуре сходен с проспидином) по 300 мг/м2 внутривенно или внутримышечно ежедневно в течение всего курса.

Критерии эффективности терапии острых лейкозов

Степень выраженности лечебного эффекта

Клинический статус

Гемограмма

Миелограмма
(стернальный пунктат)

Гистологическая картина (трепанобиоптат подвздошной кости)

Полная клинико-гематологическая ремиссия

Нормализация в течение не менее 1 мес.

Нормализация

Нормализация,
бластных клеток не более 5%

Бластные клетки не обнаруживаются или единичные

Неполная клинико-гематологическая ремиссия

Нормализация

Нормализация

Бластных клеток не более 20%

Отдельные мелкоочаговые скопления бластных клеток

Лечебный эффект отсутствует

Прогрессирование клинических и гематологических изменений

 

При появлении признаков резистентности к проводимой терапии следует сменить схему лечения или назначить цитарабин. Он назначается по 10 мг/м2 подкожно в течение 3—4 нед или по 3 г/м2 внутривенно капельно в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 4—6 дней.
В последние годы появились данные о возможности патогенетического подхода к терапии острых нелимфобластных лейкозов с использованием препаратов ретиноевой кислоты. Они, не являясь цитостатиками, обеспечивают индукцию гранулоцитарной дифференцировки клеток без развития гипоплазии кроветворения, купирование ДВС-синдрома, обладают иммуномодулирующим эффектом и проявляют А-витаминную недостаточность. Применение их оказалось особенно эффективным при остром промиелоцитарном лейкозе даже в случаях резистентности к цитостатической терапии, сопровождающихся депрессией гемопоэза, инфекционными осложнениями. Препараты ретиноевой кислоты назначают внутрь по 45—100 мг/м2 ежедневно, в течение 2 нед. Для более достоверной оценки результатов лечения острых лейкозов через 1,5—2 мес. после развития ремиссии, подтвержденной лабораторными данными, необходимо исследовать биоптат костного мозга и при наличии крупноочаговых разрастаний бластных клеток применить активную цитостатическую терапию.
У пациентов пожилого возраста при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, диабета, туберкулеза и др. может быть использована химиотерапия.

При малопроцентном остром лейкозе интенсивное цитостатическое лечение применять не следует; целесообразно назначить малые дозы цитарабина (по 10 мг/м2, подкожно через 12 ч в течение 21 дня, повторные курсы с интервалом 3—4 нед). При исходной лейкопении активность цитостатической терапии определяется клеточностью костного мозга.

При снижении количества миелокариоцитов следует уменьшить дозы препаратов.
Для консолидации достигнутой клинико-гематологической ремиссии проводят еще 2—3 курса лечения с промежутками в 10—14 дней, используя при этом курс полихимиотерапии, обеспечивающий индукцию ремиссии или другие схемы интенсивного лечения.
В первые два года назначают курсы противорецидивной терапии (при ОЛЛ, остром недифференцируемом лейкозе через каждые 1,5 мес., при нелимфобластных острых лейкозах — ежемесячно). В последующие три года непрерывной ремиссии интервалы между курсами полихимиотерапии увеличивают до 3 мес.

При развившейся резистентности к цитостатической терапии некоторые гематологи используют высокие дозы цитозара — по 3 г/м2 каждые 12 ч внутривенно капельно, всего 8—12 введений. Существует также мнение о целесообразности проведения такого лечения через каждые 6 мес. клинико-гематологической ремиссии наряду с применяемой противорецидивной терапией.

При ОЛЛ часто применяют поддерживающую терапию 6-меркаптопурином в промежутках между курсами противорецидивного лечения. Пятилетнее безрецидивное течение острых лейкозов, позволяющее говорить о выздоровлении, является показанием для прекращения цитостатической терапии. Практически все противолейкозные средства не проникают через пематоэнцефалический барьер, что предопределяет возможность развития нейролейкоза — симптомокомплекса лейкозного поражения анатомических образований головного и спинного мозга. Особенности течения его определяются локализацией и распространенностью лейкозной инфильтрации. В виде лейкозного менингоэнцефалита нейролейкоз развивается как в периоде ремиссии, так и в острой фазе заболевания. В этих случаях эндолюмбально вводят метотрексат в дозе 12,5 мг/м2 с интервалом 3—4 дня или применяют его в указанной дозе в сочетании с 25 мг/м цитарабина. Препараты вводят до исчезновения неврологических симптомоа и санации ликвора (обычно 5—7 введений).

Лечение нейролейкоза проводится одновременно с общей противолейкозной терапией. Эндолюмбальное введение указанных выше цитостатических средств показано при каждом курсе реиндукции. Целесообразно применять последующее облучение головы в суммарной дозе 24 Гр по стандартной методике.

Начало профилактики нейролейкоза должно быть ранним (в периоде индукции ремиссии), но с учетом клинико-гематологического статуса больного (выраженности интоксикации, тромбоцитопении, геморрагического синдрома). Профилактика заключается в 5-кратном интратекальном введении метотрексата (или в сочетании с цитарабином) с интервалом 3—4 дня в зависимости от переносимости.

В последующем при повышенном риске развития нейролейкоза профилактика его осуществляется двумя методами: либо облучением головы в суммарной дозе 24 Гр после консолидации ремиссии, либо ежеквартальное эндолюмбальное введение указанных выше цитостатических препаратов в течение 3-летнего периода ремиссии.

Наступление фазы временной гипоплазии кроветворения является обязательным условием становления ремиссии. Нормализация гемограммы не всегда сочетается с нормализацией миелограммы. При сохранении в костном мозге более 5% бластных клеток и более 30—40% лимфоцитов продолжают активную цитостатическую терапию, несмотря на наличие лейкопении. Тромбоцитопения вследствие бластной инфильтрации костного мозга не может служить противопоказанием для активной цитостатической терапии. При геморрагическом синдроме и для его профилактики применяют переливания тромбоцитной массы, криопреципитата. При развитии ДВС-синдрома, чаще встречающегося при остром промиелоцитарном лейкозе, применяют ингибиторы фибринолиза (трасилол, контрикал и др.), свежезамороженную донорскую плазму, гепарин в малых дозах подкожно, антиагреганты (трентал, курантил и др.).

Преждевременное прекращение цитостатической терапии при остающейся бластной инфильтрации костного мозга нарушает процесс становления ремиссии и вызывает развитие резистентности к применяемому лечению.

При высоком исходном количестве лейкоцитов и выраженной бла-стемии активную полихимиотерапию сочетают с использованием аллопуринола (милурит) в дозе 150 мг/сут для профилактики гиперурикемического синдрома.

При острых лейкозах ряд факторов (массивный распад клеток в условиях интенсивной химиотерапии с образованием кристаллов мочевой кислоты, нефротоксичность лекарственных препаратов, ДВС-синдром, гемолиз, водно-электролитные нарушения) может способствовать возникновению острой почечной недостаточности, о чем свидетельствует снижение диуреза (менее 500 мл/(г • сут). В этих случаях следует применять повторный плазмаферез (1500—2000 мл и более) с замещением потери адекватным объемом альбумина, свежезамороженной донорской плазмы, реополиглюкина. Дальнейшее прогрессирование нарушений функции почек, сопровождающееся анурией, гиперкалиемией и гипергидратацией, требует проведения гемодиализа или гемофильтрации.

Принципиально новым подходом к лечению острых лейкозов является трансплантация костного мозга (ТКМ). При аллогенной ТКМ донорским костным мозгом полностью заменяются пораженные клетки реципиента. Для трансплантации аутологичного костного мозга он заготавливается в период полной клинико-гематологической ремиссии больного.

Для обеспечения приживления донорского и аутологичного костного мозга до осуществления миелотрансплантации применяются специальные программы иммунодепрессивной подготовки, которые одновременно обеспечивают также максимальную эрадикацию остаточной лейкозной популяции. В качестве предтрансплантационной подготовки наиболее часто используется сочетание химиопрепаратов (циклофосфан + бисульфан) или химиопрепаратов с тотальным облучением тела. При этом суммарная доза циклофосфана составляет 120 мг/кг, а бисульфана — 16 мг/кг, тотального фракционированного облучения тела — 12 Гр за 6 сеансов.

Донором костного мозга обычно является родственник больного, идентичный с ним по антигенам HLA А, В, С, DR и ареактивный в смешанной культуре лимфоцитов. Совместимость по АВО и резус-фактору не является обязательной, но при этом перед трансплантацией АВО-несовместимого костного мозга больному осуществляют повторные плазмообмены, а из костномозговой взвеси тщательно удаляют эритроциты.

Оптимальным сроком ТКМ при острых нелимфобластных лейкозах является период 1-й полной клинико-гематологической ремиссии, при лимфобластном варианте — также во 2-й и последующие ремиссии.

Приживление миелотрансплантата при аллогенной ТКМ возможно уже через 2 нед после пересадки. Контроль за приживлением осуществляется по эритроцитарной метке, половому хроматину, изоэнзимам, кариологическим признакам. В этот период в периферической крови реципиента начинает возрастать количество лейкоцитов, несколько позже — тромбоцитов.

Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) возникает в 30% случаев всех аллогенных ТКМ, а смертность при острой РТПХ достигает 50%. Клинически РТПХ проявляется в виде поражений кожи, печени, кишечника. Меньшую угрозу для жизни представляет хроническая РТПХ, возникающая в более поздние сроки.

Для профилактики РТПХ используют метотрексат, циклоспорин А или сочетание этих препаратов. Для лечения РТПХ применяют высокие дозы стероидных гормонов, циклоспорин, антилимфоцитарный глобулин.



 
« Остеосаркома   Папиллома »