Начало >> Статьи >> Архивы >> Анализ многокомпонентных лекарственных форм

Возможность использования окислительно-восстановительных методов - Анализ многокомпонентных лекарственных форм

Оглавление
Анализ многокомпонентных лекарственных форм
Методологический подход при выборе вариантов анализа
Методологический подход при выборе вариантов анализа
Обнаружение препаратов при совместном присутствии
Обнаружение нескольких препаратов в одной пробе
Объемные методы при анализе препаратов в смесях
Анализ алкалоидов, органических оснований и их солей
Кислотно-основное титрование препаратов косвенными методами
Особенности аргентометрического титрования препаратов
Применение меркуриметрии
Комплексонометрическое определение веществ в смесях
Возможность использования окислительно-восстановительных методов
Физико-химические методы, используемые в экспресс-анализе смесей
Использование ионного обмена при анализе смесей
Фотометрия в УФ-области
Абсорбционно-хроматографические методы
Разделение веществ в мягких лекарственных формах

Возможность использования окислительно-восстановительных методов при анализе препаратов в смесях
Окислительно-восстановительные методы анализа (редокс-методы) основаны на реакциях, сопровождающихся обменом электронов между взаимодействующими веществами.
Стехиометрия окислительно-восстановительных реакций, особенно если в ней участвует несколько электронов, бывает довольно сложной, часто несколько реакций проходят одновременно. Поэтому из множества существующих окислительно-восстановительных реакций в количественном анализе могут использоваться лишь те, которые при определенных условиях образуют продукты постоянного состава. На скорость окислительно-восстановительных реакций влияют концентрация реагирующих веществ, посторонние ионы, pH среды, температура, катализаторы. Окислительно-восстановительная реакция особенно склонна к медленному течению, когда в обеих полуреакциях (со стороны и окислителя, и восстановителя) участвуют неравные количества электронов. В таких случаях прямое титрование невозможно, поскольку взаимодействие до нужной стадии протекает во времени. Чтобы сдвинуть реакцию в желаемом направлении, ускорить ее, используют избыток окислителя, катализаторы.
В фармацевтическом анализе в качестве редокс-титрантов применяют в основном окислители, такие, как калия перманганат, калия бихромат, церия сульфат, калия бромат, йод, йодмонохлорид, калия йодат, натрия нитрит и некоторые другие. Из восстановителей пользуются натрия тиосульфатом, реже солью Мора.
Окислительно-восстановительными методами можно определять многие лекарственные препараты. В частности, из неорганических соединений — вещества, включающие элементы с переменной валентностью (калия и натрия йодиды, натрия нитрит, натрия тиосульфат, йод и т. д.). Из органических— соединения, имеющие функциональные группы, способные при определенных условиях окисляться стехиометрично, т. е. содержащие непредельную связь (адтраль, хинин, сферофизин, гексобарбитал и т. д.), ендиольную группу (кислота аскорбиновая), бисульфитный остаток (викасол, анальгин, стрептоцид растворимый), альдегидную группу (глюкоза, хлоралгидрат, формалин и т. д.), остаток гидразина (изониазид, фтивазид, метазид) или семикарбазона (фурацилин), фенольный гидроксил (резорцин, фенол, мезатон, кислота салициловая, фетанол). Сильными окислителями могут также окисляться соединения, содержащие ароматическую аминогруппу, спиртовый гидроксил, сульфгидрильную и другие группы. Однако далеко не все окислительно-восстановительные реакции можно использовать для количественного определения препаратов в многокомпонентных смесях. При титровании лекарственного вещества в смеси сильными окислителями (калия перманганат, церия сульфат, калия бихромат и т. д.) могут возникать побочные реакции с сопутствующими веществами, способными к окислению. Иногда это взаимодействие можно учесть постановкой контрольного опыта или введением коэффициента поправки, рассчитываемой экспериментально.
Часто реакции, приемлемые для определения индивидуальных веществ, могут оказаться непригодными при титровании этих веществ в смесях и из-за возникновения сопряженных реакций. В подобных случаях создаются условия, когда одна реакция зависит от другой. Так, хлориды практически не окисляются 0,1 н. раствором калия перманганата. Это свойство используют при окислении бромидов в их присутствии (см. 23.5). Но в присутствии ионов железа (II) окисление хлоридов перманганатом калия протекает довольно быстро. Химизм сопряженных реакций обычно сложен, зависит от многих факторов и в большинстве случаев не установлен, Эти реакции при химическом анализе смесей могут быть источником ошибок. Надежные количественные данные не удается получать из-за трудности проведения тщательного контроля условий, влияющих на результаты определения.

Некоторые из применяемых в редоксметрии титрованных растворов участвуют не только в окислительно-восстановительных реакциях, но и в реакциях осаждения. Например, растворы калия бихромата осаждают ряд производных четвертичных аммониевых соединений (этоний, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый); растворы йода — многие соли алкалоидов и азотистых оснований и т. д. В этих случаях используют комбинированные методы, т. е. осаждают определяемое вещество избытком титранта, а затем определяют непрореагировавший титрант в аликвотной части фильтрата окислительно-восстановительным методом (см. 46.3).
Несмотря на ряд указанных недостатков, окислительновосстановительные методы могут применяться для анализа некоторых лекарственных препаратов в двух-трех, а иногда и больших по числу компонентов смесей.
Йодометрия. Основным титрантом, используемым в йодометрии, является раствор йода (реже — калия йодат, калия перйодат). В качестве вспомогательного раствора при обратном или заместительном титровании применяют натрия тиосульфат. В основе большинства йодометрических определений лежит реакция:

Нормальный окислительно-восстановительный потенциал системы невелик (Е0=+0,54 В), тем не менее реакции с участием йода протекают довольно быстро (возможно даже прямое титрование), так как в них со стороны атома йода участвует один электрон. По точности йодометрия превосходит другие окислительно-восстановительные методы, поэтому она чаще используется в фармнализе.
Метод прямого титрования йодом применяют лишь для определения сильных восстановителей (кислоты аскорбиновой, анальгина, натрия тиосульфата). Кислота аскорбиновая окисляется йодом в нейтральной, слабощелочной и слабокислой среде по ендиольной группировке (см. 15.4) до дегидроаскорбиновой кислоты (Э = М.м./2). В сильнощелочной среде окисление протекает более глубоко (Э = = М.м./4), что обязательно следует учитывать при йодометрическом определении глюкозы в присутствии кислоты аскорбиновой (см. 86.6).
Йодометрическое определение анальгина (в кислой среде в присутствии этанола) во многих лекарственных смесях протекает стехиометрично, что позволяет определять препарат без предварительного отделения. Однако в присутствии некоторых соединений (анестезин, новокаин, гексаметилентетрамин) титрование замедляется, устойчивая желтая окраска появляется раньше эквивалентной точки и результат на анальгин получается заниженным. В таких случаях сопутствующие компоненты лучше отделить (см. 80, 81). При совместном присутствии анальгина и кислоты аскорбиновой оба препарата титруются йодом в сумме, и если позволяет лекарственная форма, кислоту аскорбиновую титруют раствором натрия гидроксида, а анальгин рассчитывают по разности. В присутствии антипирина и кислота аскорбиновая, и анальгин могут быть оттитрованы без разделения компонентов, так как в кислой среде йодан- типирин не образуется. Но для определения кислоты аскорбиновой лучше использовать фармакопейный метод титрования йодатом калия в кислой среде. Титрованию кислоты аскорбиновой йодом не мешают органические соединения, образующие полийодид в кислой среде (димедрол, кофеин и др.).
При анализе ряда препаратов—альдегидов, гидразонов, семикарбазонов (глюкоза, метазид, изониазид, формальдегид, гексаметилентетрамин, хлоралгидрат, фурацилин и т. д.) — используют метод обратного титрования, окисляя их йодом (или йодатом калия) в щелочной среде. Окислительный потенциал йода в щелочной среде возрастает, что создает возможность возникновения побочных реакций вследствие окисления некоторых сопутствующих препаратов. Например, несмотря на то что окисление фурацилина йодом в щелочной среде протекает очень быстро (за 2 мин), сопутствующие ему препараты (эфедрина гидрохлорид, димедрол, новокаин, дикаин и др.) тоже частично вступают во взаимодействие, и количественное определение фурацилина по методике ГФ X изд. невозможно. Отделить перечисленные препараты от фурацилина можно на катионитной колонке.
При йодометрическом определении антипирина (также по избытку) выделяется йодистоводородная кислота, способствующая обратимости реакции. Для ее нейтрализации в анализируемый раствор прибавляют натрия ацетат (см. 2.7). Наличие в смесях сопутствующих веществ кислого характера затрудняет создание оптимального значения pH среды. Поэтому анализ антипирина в лекарственных смесях лучше проводить после его извлечения хлороформом и отгонки последнего. Антипирин может извлекаться хлороформом из кислой, щелочной и нейтральной среды. В каждом конкретном случае нужно учесть pH, чтобы в хлороформ не перешли вещества, мешающие определению антипирина. Из веществ, определяющихся йодометрически, титрованию антипирина не мешают кофеин, димедрол, глюкоза, но мешают кислота аскорбиновая, анальгин, викасол.
Заместительное йодометрическое титрование применяют для анализа окислителей, взаимодействующих с калия йодидом. В результате реакции выделяется эквивалентное количество йода, который оттитровывают тиосульфатом натрия. Так можно селективно определять меди сульфат в смеси с цинка сульфатом:
Осадок Cu2J2 адсорбирует некоторое количество йода, поэтому в конце титрования натрия тиосульфатом рекомендуется прибавлять роданид-ион, который адсорбируется осадком сильнее, что создает более благоприятные условия для титрования.
Образование полийодидов (перйодидов) используют при анализе в смесях азотистых оснований, алкалоидов и их солей, а также солей четвертичных аммониевых оснований. По мнению большинства авторов, реакция образования полийодида протекает не всегда стехиометрично даже при определении индивидуальных веществ. На состав полийодида влияют различные факторы (pH среды, количество реактива, особенно концентрация калия йодида, другие электролиты, температура и т. д.). В связи с этим данный метод используют лишь для анализа веществ, имеющих постоянный состав полийодида. Например, в сильнокислой среде определяют кофеин, димедрол, прозерин, атропина сульфат и некоторые другие препараты. Для стехиометричного протекания реакции требуется создавать строго определенные условия. Так, для прозерина при его взаимодействии с йодом в нейтральной среде Э = М. м./6, а в сернокислой Э = М.м./4. В связи с тем, что определение указанным методом ведется по избытку, образовавшийся в результате реакции полийодид необходимо обязательно отфильтровать, поскольку он также взаимодействует с натрия тиосульфатом при титровании избытка йода. Перед фильтрованием раствор тщательно перемешивают (полийодид сорбирует йод), фильтруют, обязательно отбрасывая первые порции фильтрата, так как йод реагирует с бумагой и частично сорбируется на ней. Аналогичным образом фильтруют и контрольный раствор. При фильтровании некоторых препаратов (прозерин, этоний), образующих полийодиды в виде микрокристаллических осадков, следует пользоваться плотными фильтрами («синяя лента»). Однако это увеличивает время фильтрования и создает опасность потерь йода (при фильтровании воронку накрывать часовым стеклом).

Броматометрия.

Количественное определение препаратов проводят в кислой среде, используя в качестве титранта калия бромат. Нормальный окислительно-восстановительный потенциал системы ВгО/Вг- достаточно велик (Ео + 1,44 В), поэтому калия бромат можно использовать в качестве окислителя при титровании ряда сильных восстановителей (кислота аскорбиновая, калия йодид). Сопутствующие им в смесях препараты (хлориды, карбонаты, сульфаты и фосфаты щелочных и щелочноземельных металлов, цинка, кальция глюконат, производные пурина, никотиновая и глютаминовая кислоты, тиамина бромид, рибофлавин, фенобарбитал, атропина сульфат, эфедрина гидрохлорид) практически не мешают титрованию. Однако многие восстановители (натрия тиосульфат, амидопирин, антипирин, анальгин, производные фенолов, ароматических аминов, кодеин, а также растительные экстракты) вступают в конкурентную реакцию с титрантом и могут исказить результат анализа.
При анализе лекарственных смесей, содержащих производные ароматического ряда с заместителями I рода (фенольный гидроксил, ароматическая аминогруппа) используют методы галоидирования этих соединений по свободным орто- и пара-положениям. Так определяют салициловую кислоту и ее производные, фенол, резорцин, мезатон, фетанол, стрептоцид, натрия ηαρα-аминосалицилат. В указанных соединениях в результате перераспределения электронной плотности в бензольном ядре за счет сопряжения с электронной парой кислорода (или аминогруппы) атомы водорода в орто- и ηαρα-положениях приобретают большую подвижность и могут замещаться галогенами, вследствие чего образуются соответствующие бромпроизводные в виде белых или желтых осадков.
Одноатомные фенолы, имеющие незамещенные орто- и пара-положения, образуют при бромировании трехзамещенные производные:

Если орто- или пара-положение занято заместителем, бромируются свободные положения. Исключение составляют карбоксильные и сульфогруппы, которые могут вытесняться избытком брома. Например, при бромировании салициловой кислоты двух-трехкратным избытком реагента образуется трибромфенол и углекислый газ. Для количественного протекания данной реакции требуется не менее чем 1,5—2-кратный избыток титранта.
Реакция бромировании двухатомных фенолов проходит только в том случае, если фенольные оксигруппы располагаются по отношению друг к другу в жегя-положении. Так определяют резорцин:

Двухатомные пара- (гидрохинон) и орго-фенолы (кверцетин, рутин, адреналин и др.) не определяются этим методом, так как они окисляются с образованием соответственно пара- и орго-хинонов.
Бромирование фенолов проводят в сильнокислой среде, используя бромид-броматную смесь (титрованный раствор калия бромата и избыток калия бромида):

Реакции бромирования протекают во времени, поэтому при анализе чаще всего используют метод обратного титрования, применяя 2-, а иногда и 4-кратный избыток титрованного раствора. Свободный бром, не вступивший в реакцию, определяют йодометрически, добавляя избыток калия йодида. Выделившийся йод оттитровывают раствором натрия тиосульфата:
Когда бромирование препаратов (тимол, стрептоцид) протекает довольно быстро, применяют метод прямого титрования раствором калия бромата в присутствии калия бромида в кислой среде. В качестве индикатора используют метиловый оранжевый или метиловый красный.
В связи с тем, что калия бромат является довольно сильным окислителем, при определении препаратов в смесях, особенно методом обратного титрования, могут протекать побочные реакции. В таких случаях титрованный раствор расходуется не только на замещение водорода в ароматическом ядре, но и на окисление сопутствующих компонентов (мешают амидопирин, анальгин, антипирин, кислота аскорбиновая, пилокарпина гидрохлорид, ментол, этанол и др.). Для выявления взаимодействия сопутствующих компонентов с титрантом рекомендуется ставить контрольный опыт.

Йодхлорметрия.

Со многими лекарственными препаратами йодмонохлорид вступает в реакции присоединения, замещения, комплексообразования. Будучи сильным окислителем (Ео=+1,06 В для JC1 0,1 н. раствора в 0,4 н. НС1), титрант может реагировать и с сопутствующими компонентами смесей. Однако некоторые из перечисленных реакций можно применять при анализе веществ в многокомпонентных лекарственных формах.
Количественное определение соединений, содержащих кратные связи (хинин, цитраль), основано на способности йодмонохлорида вступать в реакцию присоединения по месту двойных связей (см. 55.3.2).
Йодирование ароматических аминов, фенолов проводят в кислой среде методом обратного титрования, используя 2—4-кратный избыток титранта. Иногда для ускорения процесса рекомендуется повышать температуру реакционной смеси до 60—90 °С. Йодирование раствором йодмонохлорида осуществляется по тем же правилам, что и бромирование, но карбоксильная и сульфогруппы при этом не вытесняются.
Реакции окисления йодмонохлоридом можно применять для определения сильных восстановителей: кислоты аскорбиновой (индикатор — крахмал; Э = М.м./2); анальгина (титруют в присутствии калия йодида и метиленового синего до появления мути и зеленоватого окрашивания; Э=М. м./2).
Часто при анализе лекарственных смесей применяется методика определения димедрола (см. 74.5.1), основанная на реакции комплексообразования (Э=М. м./2).
Ошибки йодхлорметрического определения связаны с высокой окислительной способностью титранта. Они возрастают при использовании метода обратного титрования (особенно при повышенной температуре). Поскольку многие сопутствующие восстановители могут мешать определению, отрабатывая методику анализа смеси, необходимо ставить контрольные опыты. Например, при определении малых количеств цитраля (см. 55.3.2) даже индикатор крахмал следует строго дозировать пипеткой и в контрольный, и в исследуемый растворы, добавляя его в конце титрования (продукты разложения крахмала также взаимодействуют с йодмонохлоридом).
Перманганатометрия. Титрование перманганатом калия обычно проводят в среде серной кислоты. В этих условиях потенциал системы очень высок, в связи с чем использовать калия перманганат в качестве титранта можно лишь для ограниченного числа соединений (в основном неорганических). Окисление большинства веществ (особенно органических) протекает ступенчато, во времени и не стехиометрично. Поэтому в смесях перманганатометрически определяют лишь некоторые соединения.
Окисление йодидов основано на реакции образования йодмонохлорида желтого цвета:

Данным методом можно титровать йодиды (см. 9.3.8) в присутствии многих веществ (см. броматометрическое определение йодидов).
При сочетании в лекарственной форме бромидов и хлоридов калия (натрия) можно использовать способность бромид-иона окисляться перманганатом калия в кислой среде. Выделяющийся при этом бром взаимодействует с ацетоном, образуя пентабромацетон:

Хлорид-ион практически не вступает в реакцию, если калия перманганат прибавлять по каплям во избежание образования двуокиси марганца (последний реагирует с хлоридами в кислой среде). Получающийся в результате реакции пентабромацетон не мешает титрованию хлоридов по методу Фольгарда (см. 23.5).

Калия перманганат легко окисляет гидразиновую группировку, что позволяет применять метод прямого титрования для количественного определения изониазида (см. 39.3.2).
Цериметрия. Метод имеет преимущества перед перманганатометрией, так как нормальный окислительно-восстановительный потенциал системы Се4+/Се3+ несколько ниже и при окислении органических соединений не затрагивается молекула в целом. Реакция протекает количественно по определенным функциональным группам, способным окисляться (по альдегидной, ендиольной, спиртовой, фенольному гидроксилу, по остатку гидразина, семикарбазона и т. д.). Преимущество сульфата церия (IV) как окислителя еще и в том, что реакция с его стороны протекает в одну стадию, поскольку он принимает лишь один электрон.
Многие соединения (кислота аскорбиновая, амидопирин, резорцин, железа закисного сульфат) в сернокислой среде могут окисляться сульфатом церия (IV) достаточно быстро, что позволяет использовать для их определения метод прямого титрования.
В экспресс-анализе смесей заслуживает внимания методика прямого цериметрического титрования амидопирина (см. 6.5), так как часто сопутствующие ему кофеин-бензоат натрия, гексаметилентетрамин, барбамил, барбитал-натрий практически не мешают определению.
Фенолы, ароматические амины (фенол, -натрия салицилат, адреналина гидрохлорид, морфина гидрохлорид, апоморфина гидрохлорид, сульфацил-натрий, норсульфазол- натрий и др.) также окисляются сульфатом церия (IV), но для стехиометрического протекания реакции требуется определенное время, поэтому при анализе применяют метод обратного титрования, иногда при повышенной температуре (70°С и более). Так можно определять анестезин, пара-аминосалицилат натрия, этакридина лактат, сульфаниламиды, левомицетин. Однако обратное титрование при повышенной температуре создает возможности для окисления сопутствующих веществ в многокомпонентной лекарственной форме.
Нитритометрия. Метод в основном используют при анализе производных ароматических аминов (или нитропроизводных). Он позволяет определять препараты по физиологически активной части молекулы. Для некоторых смесей, содержащих близкие по химическим свойствам вещества (например, новокаин с другими хлористоводородными солями алкалоидов или азотистых оснований), метод является незаменимым, так как дает возможность проводить селективный анализ по аминогруппе:


Эту реакцию используют для нитритометрического определения дикаина, в том числе и в лекарственных смесях.
Недостатком нитритометрии является то, что натрия нитрит, являясь в кислой среде относительно сильным окислителем (Ео=+0,99 В), при титровании препаратов в лекарственных смесях может вступать в побочные реакции с сопутствующими веществами, имеющими более низкий окислительный, потенциал. К таким веществам относятся производные пиразолонового ряда (анальгин, амидопирин, антипирин), калия йодид, восстановители, содержащие фенольный гидроксил (резорцин, кислота салициловая, мезатон, фетанол и т. д.). Перед нитритометрическим титрованием лекарственных смесей, содержащих указанные восстановители, необходимо исключить влияние последних. В некоторых случаях с этой целью применяют органические растворители. Например, анестезин отделяют от мешающего определению анальгина путем обработки порошка на фильтре эфиром (см. 80, 81). Влияние амидопирина можно исключить экстракцией анализируемого раствора хлороформом (см. 17). При этом не следует забывать, что извлечь амидопирин хлороформом или эфиром можно лишь из щелочной либо из нейтральной среды. В кислой среде он дает соль и не извлекается. Отделение эфиром резорцина, мешающего определению новокаина (см. 54), и хлороформом — антипирина (см. 16) следует проводить из нейтральной или кислой среды. Когда новокаину и анестезину сопутствует анальгин, из щелочной среды можно извлечь хлороформом основание новокаина или анестезин. Разделять компоненты необходимо и для определения анальгина, титрование которого затруднено в присутствии анестезина и новокаина.
Если с помощью органических растворителей не удается отделить мешающие ингредиенты, иногда используют реакции окисления или осаждения. При подборе окислителя необходимо иметь в виду, что он должен взаимодействовать с сопутствующим веществом быстро и стехиометрично и что образующиеся продукты реакции не должны мешать нитритометрическому титрованию.
Титрование левомицетина, новокаина в присутствии аскорбиновой кислоты в лекарственных формах затруднено, так как кислота аскорбиновая является сильным восстановителем. При титровании ароматических аминов в присутствии кислоты аскорбиновой натрия нитрит вступает в побочную реакцию с кислотой аскорбиновой. Если этого не учитывать, результат получается завышенным. Кислота аскорбиновая способна также вступать в окислительно-восстановительную реакцию с солью диазония, и постановка контрольного опыта на эквивалентное количество кислоты аскорбиновой и индикаторы дает не совсем удовлетворительные результаты. Кислота аскорбиновая может восстанавливать и метиленовый синий, который применяется в нитритометрии в качестве фонового соединения в смешанном индикаторе (тропеолин 00+ метиленовый синий). Перед нитритометрическим титрованием ароматического амина (см. 15.5) кислоту аскорбиновую можно перевести в окисленную форму, используя эквивалентное количество калия бромата:

Продуктом восстановления бромат-иона в конечном итоге, является бромид-ион, который не только не мешает реакции диазотирования, но и служит ее катализатором.

Калия бромид и кислоту соляную прибавляют в количествах, рекомендуемых ГФ X изд. или другой НТД. Для установления необходимого количества калия бромата используют результаты йодометрического титрования кислоты аскорбиновой в анализируемой лекарственной форме (см. 15.5).
При анализе нитропроизводных типа левомицетина вначале восстанавливают нитрогруппу до аминогруппы, а затем окисляют кислоту аскорбиновую калия броматом.
Если титрование проводят в присутствии калия йодида, мешающего нитритометрическому определению, его можно осадить раствором серебра нитрата. Отфильтровав осадок, в фильтрате определяют нитритометрически анализируемый амин. (Легкая опалесценция раствора, появляющаяся после прибавления разведенной соляной кислоты, не мешает титрованию.)
Новокаин в присутствии калия йодида можно извлечь в виде основания хлороформом из щелочной среды и, отогнав растворитель, оттитровать нитритометрически.
Для отделения производных фенолов (кислота салициловая, резорцин), мешающих нитритометрическому титрованию новокаина и анестезина, можно использовать анионитную колонку.
Нитритометрическому титрованию мешает также этиловый спирт. Его отгоняют на водяной бане.
Некоторые сопутствующие вещества, имеющие окраску (рибофлавин, фурацилин), практически не мешают титрованию, но при постановке контрольного опыта на индикаторы их также прибавляют в эквивалентном количестве.
При анализе смесей, содержащих одновременно препараты с ароматической нитро- и аминогруппой (левомицетин и новокаин), нитропроизводное определяют по разности, титруя смесь натрия нитритом до восстановления препарата, содержащего нитрогруппу. Затем в другой пробе после восстановления нитрогруппы титруют сумму препаратов.



 
« Акушерство   Анализ показателей центральной и периферической гемодинамики в семьях с артериальной гипертензией »