Начало >> Статьи >> Архивы >> Анализ многокомпонентных лекарственных форм

Методологический подход при выборе вариантов анализа - Анализ многокомпонентных лекарственных форм

Оглавление
Анализ многокомпонентных лекарственных форм
Методологический подход при выборе вариантов анализа
Методологический подход при выборе вариантов анализа
Обнаружение препаратов при совместном присутствии
Обнаружение нескольких препаратов в одной пробе
Объемные методы при анализе препаратов в смесях
Анализ алкалоидов, органических оснований и их солей
Кислотно-основное титрование препаратов косвенными методами
Особенности аргентометрического титрования препаратов
Применение меркуриметрии
Комплексонометрическое определение веществ в смесях
Возможность использования окислительно-восстановительных методов
Физико-химические методы, используемые в экспресс-анализе смесей
Использование ионного обмена при анализе смесей
Фотометрия в УФ-области
Абсорбционно-хроматографические методы
Разделение веществ в мягких лекарственных формах

Многие лекарственные вещества неорганического происхождения являются электролитами, поэтому анализ их водных растворов сводится не к идентификации растворенного вещества в целом, а к определению ионов (катионов и анионов), на которые они разлагаются. Так как в состав лекарственных препаратов входит ограниченное число неорганических катионов и анионов, то обычно их идентификация не представляет особого труда, в том числе и в многокомпонентных смесях известного состава. Однако необходимо помнить, что в случае одновременного присутствия в смеси некоторых катионов или анионов, близких по химическим свойствам, реакции подбирают таким образом, чтобы они позволяли выявить каждый из анализируемых ионов.
При совместном обнаружении галогенидов (хлоридов, бромидов, йодидов) используют их способность окисляться до свободных галогенов. Чтобы определить каждый из перечисленных галогенидов, реакцию необходимо проводить поэтапно, поскольку у них разные величины окислительно-восстановительных потенциалов. В качестве окислителя используют раствор калия перманганата, который в сернокислой среде в первую очередь вступает в реакцию с иодид-ионами и окисляет их до свободного иода, окрашивающего хлороформный слой в фиолетовый цвет. При дальнейшем прибавлении калия перманганата идет более глубокое окисление иода до образования бесцветного соединения с положительной валентностью и в реакцию вступает бромид-ион. Вследствие образования брома хлороформный слой окрашивается в желто-бурый цвет. Хлорид-ион как более слабый восстановитель не взаимодействует в этих условиях с калия перманганатом и может быть обнаружен в водном слое по реакции с нитратом серебра (см. 24.3).
При обнаружении ионов калия в присутствии ионов кальция (магния) нельзя использовать реакцию образования осадка с виннокаменной кислотой, так как последняя образует осадок и с ионами кальция (магния). В таких случаях на ион калия следует провести реакцию образования двойной соли кобальтинитрита калия-натрия с раствором кобальтинитрита натрия.
Идентификация ионов калия в присутствии солей аммония основана на способности последних разлагаться при прокаливании. Перед определением иона калия часть лекарственной формы помещают в фарфоровую чашку и прокаливают. Затем определяют ион калия (см. 22.2).

Обнаружение бромид-ионов по реакции окисления их до свободного брома, окрашивающего хлороформный слой в желто-бурый цвет, невозможно в присутствии ароматических соединений, имеющих заместители I рода (фенолы, ароматические амины) с незамещенными орто- или пара- положениями. В подобных случаях идет бромирование ароматического ядра и бром в хлороформном слое практически не обнаруживается. Бромид-ион в таких смесях следует открывать по реакции образования бурого осадка бромида меди (II) в присутствии концентрированной серной кислоты (см. 4.2.1; 8.4).

Обнаружение органических препаратов

Большинство органических соединений не электролиты, поэтому для их анализа не применимы реакции ионного типа. Химические свойства органических соединений почти не зависят от строения их углеродного скелета и определяются наличием тех или иных функциональных групп.
Идентификацию индивидуальных органических веществ (после разделения смеси на компоненты) проводят путем установления их физико-химических свойств (растворимость, внешний вид, взаимодействие с кислотами, щелочами, вычисление удельных показателей поглощения, преломления и т. д.) а также путем проведения химических реакций на отдельные элементы (элементный анализ), функциональные группы (функциональный анализ) и отдельные вещества, т. е. на молекулы в целом, обладающие особыми свойствами (молекулярный анализ). Многие реакции можно использовать и для обнаружения препаратов в смесях без их разделения.

Элементный анализ.

Этот метод практически мало используется для идентификации органических соединений в многокомпонентных смесях. Заслуживают внимания реакций лишь на некоторые элементы.
Неионогенные галоиды органических соединений можно обнаружить пробой Бейльштейна. При сжигании на медной проволоке препаратов с органически связанным галоидом образуются галогениды меди, окрашивающие пламя горелки в зеленый цвет.
Неионогенные галоиды восстанавливают цинковой пылью в среде натрия гидроксида при кипячении:
Zn + 2NaOH Na3ZnO-2 + 2Н↑ ,
RCI + 2Η + NaOH→NaCl + RH + Н2О.                      (I)
Высвобождающиеся ионы Cl, Br, I обнаруживают характерными для них реакциями.
Алифатические галогензамещенные соединения (бромизовал) легко отщепляют галогены при нагревании с раствором щелочи, что также используют для их идентификации.

Органически связанный йод можно открыть при нагревании препарата с концентрированной серной кислотой. Из пробирки выделяются фиолетовые пары йода. Если смесь охладить и прибавить к ней хлороформ, последний окрасится в фиолетовый цвет.
Для серы (любой валентности) органических соединений характерна проба Лассеня. Препарат нагревают с металлическим натрием, охлаждают и осторожно приливают воду. Образовавшийся сульфид-ион идентифицируют по реакции с ионами свинца (черно-бурый осадок). Если в препарате необходимо выявить двухвалентную серу, проводят реакцию пирролиза (выделяется сероводород) или препарат нагревают со щелочами, а затем подкисляют кислотой и открывают сульфид-ион. Выделяющийся при этом сероводород обнаруживают по потемнению бумаги, смоченной ацетатом свинца. Серу лекарственных препаратов можно открывать также в виде сульфата. Для этого препарат окисляют азотной кислотой, калия перманганатом или перекисью водорода и по реакции с бария хлоридом идентифицируют сульфат-ион.
Для обнаружения фосфора в органических соединениях препарат окисляют концентрированной азотной кислотой. При нагревании смеси образуется фосфорная кислота, ее наличие подтверждают реакцией с молибдатом и нитратом аммония (выпадает желтый осадок).
Функциональный анализ. Реакции на функциональные группы в большинстве случаев характеризуют группу веществ (амины, фенолы, спирты и т. д.). Существует много различных реакций для обнаружения тех или иных функциональных групп (Г. А. Мелентьева и др., 1981). Но при анализе препаратов в смесях чаще используют реакции на следующие группы.
— непредельная двойная связь — легко может быть обнаружена по реакциям окисления или присоединения. Если к препаратам, содержащим двойную связь (сферофизина бензоат, цитраль, соли хинина, гексобарбитал и др.), прибавить раствор калия перманганата, бромную воду, или йод, то последние обесцвечиваются:
Особенно быстро окисляется ендиольная группа (кислота аскорбиновая) даже таким относительно слабым окислителем, как йод:
Если нужно обнаружитьпрепарат, содержащийся в смеси в небольшом количестве, лучше использовать йодкрахмальный реактив (см. 57.3.1), интенсивно синяя окраска которого исчезает при взаимодействии с непредельными соединениями.
Следует помнить, что сильные окислители (калия перманганат) обесцвечиваются и при взаимодействии с сопутствующими веществами, обладающими восстанавливающими свойствами.
- альдегиды — весьма реакционноспособные органические вещества. Они легко вступают в реакции присоединения и замещения, имеют выраженные восстановительные свойства, для них характерны реакции полимеризации и конденсации.
Благодаря достаточно сильным восстанавливающим свойствам альдегиды в щелочной среде способны восстанавливать многие металлы из их солей. Особенно характерна реакция серебряного зеркала, при которой выделяется металлическое серебро в виде зеркала или серого осадка:

При нагревании альдегидов с реактивом Фелинга (см. 31.5) образуется кирпично-красный осадок закиси меди, а при взаимодействии с реактивом Несслера выделяется серо-черный осадок металлической ртути.
Альдегиды, вступая в реакцию замещения с гидроксиламином, гидразином, фенилгидразином, семикарбазидом, образуют кристаллические вещества (оксимы, гидразоны и т. д.), по температуре плавления которых идентифицируют анализируемое вещество. Это, однако, требует обязательного отделения его от сопутствующих соединений с помощью органических растворителей.
Альдегиды могут вступать в реакцию конденсации с фенолами при наличии у последних свободного орто- или пара- положения. Образующиеся продукты часто имеют яркое окрашивание. Взаимодействие протекает в присутствии концентрированной серной кислоты, которая выполняет роль водоотнимающего средства и окислителя.
Отличительной реакцией на формальдегид (см. 72.2) и его производные может служить реакция образования ауринового красителя в присутствии салициловой кислоты и концентрированной серной кислоты:

- кетогруппа, как и альдегиды, содержит карбонильную группу, поэтому она обладает теми же свойствами, но менее реакционноспособна. Препараты, относящиеся к кетонам (камфора, преднизон, преднизолон и т. д.), окисляются только сильными окислителями. При этом происходит разрыв связи между углеродными атомами.
Реакции замещения с солянокислым гидроксиламином также протекают труднее, чем с альдегидами (требуется длительное время, иногда — нагревание), поэтому они практически не используются для идентификации препаратов в смесях при экспресс-анализе, но применяются в НТД.
Кетоны дают характерные реакции конденсации с альдегидами в присутствии концентрированной серной кислоты, в результате образуются окрашенные соединения. Например, продукт взаимодействия камфоры с фурфуролом синего цвета, с ванилином — темно-красного. Данные реакции можно использовать для идентификации кетопроизводных в лекарственных смесях без предварительного разделения их на составляющие ингредиенты.
R—ОН —спиртовый гидроксил; может участвовать в реакциях окисления,» замещения, образования сложного эфира, но они редко используются при обнаружении препаратов в смесях. Аналитическое значение имеет реакция на этиловый спирт, который при взаимодействии с йодом в щелочной среде образует желтый осадок йодоформа, обладающий специфическим запахом:
Эта реакция характерна и для соединений, содержащих этоксигруппу —ОС2Н5 (анестезин, этилморфина гидрохлорид и др.). Реакция йодоформной пробы применима также для идентификации молочной кислоты (и ее солей), которая после окисления раствором калия перманганата в кислой среде дает ацетальдегид, превращающийся под действием йода в щелочной среде в йодоформ.
Для обнаружения ментола и других соединений, содержащих спиртовый гидроксил, используют реакции конденсации с альдегидами в присутствии концентрированной серной кислоты. При этом образуются соединения, окрашенные в разный цвет: с фурфуролом — в сине-фиолетовый; с бензальдегидом и ванилином — в красный. С помощью этой реакции обнаруживается и терпингидрат, так как он способен к дегидратации в присутствии концентрированной серной кислоты. В результате образуется спирт терпинеол, дающий цветную реакцию конденсации.
Двух- и трехатомные спирты обладают более кислыми свойствами и в отличие от одноатомных способны растворять гидроксиды тяжелых металлов. Глицерин (трехатомный спирт) легко обнаруживается в смесях по интенсивной синей окраске при взаимодействии с солями меди в щелочной среде:
(V)
- фенольный гидроксил; содержат многие лекарственные вещества. Он способен образовывать окрашенные комплексы с солями железа (III). Характер окраски зависит от количества и порядка расположения фенольных гидроксилов, а также от наличия других функциональных групп.
Препараты с одним фенольным гидроксилом при взаимодействии с раствором хлорида железа (III) дают синее, сине-фиолетовое или красно-фиолетовое окрашивание (мезатон, морфина гидрохлорид, кислота салициловая и ее производные, нипагин, фетанол и др.). С тимолом из-за экранирующего действия изопропильного радикала комплекс с хлоридом железа (III) не образуется, поэтому препарат не дает характерной окраски.
У двухатомных фенолов окраска комплекса зависит от порядка расположения оксигрупп. Так, резорцин, у которого оксигруппы располагаются по отношению друг к другу в мета-положении, образует комплекс сине-фиолетового цвета. Если оксигруппы в препарате находятся в орто-положении (адреналина гидрохлорид, госсипол, изадрин, кверцетин, рутин и другие), в результате взаимодействия их с железом (III) появляется зеленое окрашивание.
Интенсивность и оттенок окраски комплексов железа (III) с фенолами в значительной мере зависит также от pH среды и количества прибавляемого реактива, что важно помнить при анализе препаратов в смесях, pH которых может значительно колебаться.
При анализе фенолов в смесях можно использовать их способность образовывать индофенол (синего цвета). Окисление проводят бромной водой или хлорной известью:

Аналогичный индофенол можно получить и с помощью реакции Либермана (взаимодействие фенола с натрия нитритом в присутствии концентрированной серной кислоты). Образующиеся при этом по типу индофенола соединения в зависимости от наличия других функциональных групп могут иметь различную окраску.

Препараты, содержащие фенольные гидроксилы со свободными орто- или пара-положениями, склонны к реакции конденсации с альдегидами с образованием окрашенных продуктов. Ауриновый краситель фенолы могут образовывать не только с формальдегидом (III), но и при нагревании с хлороформом в щелочной среде. Продукты реакции различаются по окраске: резорцин образует ярко-красный продукт, тимол — оранжевый, фенол—-желтый, кислота салициловая — зеленовато-синий. Поэтому данной реакцией можно обнаруживать резорцин в присутствии фенола или кислоты салициловой (см. 52.1; 64.2).
С солями диазония многие фенолы, имеющие незанятые орто- или пара-положения, дают после подщелачивания азокрасители с характерным окрашиванием, например, резорцин — кроваво-красное:

Соединения, содержащие фенольные гидроксилы, способны к реакциям электрофильного замещения. В результате перераспределения электронной плотности в бензольном ядре за счет сопряжения с электронной парой кислорода атомы водорода в орто- и пара-положениях приобретают большую подвижность и могут замещаться галогенами, давая соответствующие бром- или йодпроизводные в виде белых или желтых осадков.

может образовываться при кето-енольной или имидо-имидольной перегруппировке. Примером может служить таутомерия барбитуровой кислоты:

У барбитуровой кислоты одновременно наблюдается два вида таутомерии: кето-енольная (а) и имидо-имидольная (б). Когда водороды метиленовой группы (у C5) замещены на радикалы, возможна лишь имидо-имидольная таутомерия.
Кето-енольная таутомерия характерна для бутадиона, кумарина, неодикумарина, псоралена и других соединений.
Имидо-имидольная таутомерия наблюдается у препаратов, содержащих имидные группы
у барбитуратов, производных диметилксантина, у сульфаниламидных препаратов.
Енольный гидроксил обусловливает кислый характер препаратов, но это свойство проявляется очень слабо. Диссоциация усиливается в присутствии ионов гидроксила, и водород енольной группы приобретает способность замещаться на тяжелый металл. По образованию окрашенных комплексов с солями железа (III), меди, кобальта идентифицируют многие препараты этого ряда.
Для получения характерных окрасок требуется создание определенного pH среды. Во избежание образования побочного окрашенного продукта (осадка гидроксида металла) необходимо брать эквивалентное количество щелочи (избытка не должно быть).
— карбоксильная группа; обладает кислыми
свойствами. Препараты, содержащие ее (кислота бензойная, кислота уксусная и т. д.), способны в нейтральной или слабощелочной среде образовывать соли с тяжелыми металлами в виде осадков характерного цвета. В качестве реактивов можно использовать соли железа (III), меди (II) и кобальта (см. 64.1.).
Аналогичные осадки с солями тяжелых металлов дают и соли карбоновых кислот (см. 6.1.2).
— сложноэфирная группа; способна к легкому омылению, что используют для идентификации веществ (кислота ацетилсалициловая) по продуктам гидролиза.
В щелочной среде препараты, содержащие эту группу, взаимодействуют с гидроксиламином, образуя гидроксамовую кислоту. Последняя дает гидроксаматы с солями меди или железа (III), окрашенные в зеленые, красноватые или другие цвета:

При анализе смесей необходимо помнить, что гидроксамовая реакция характерна также для лактонных (а) и лактамных (б) групп:
- первичные (а), вторичные (б), третичные(в) и четвертичные (г) аминогруппы.
Для определения подлинности препаратов, содержащих аминогруппы, применяют различные реакции.
Первичные алифатические амины (дийодтирозин) и некоторые вторичные (эфедрин) при нагревании с раствором нингидрина образуют фиолетовое окрашивание (см. 11.2).
При взаимодействии аминов с 2,4-динитрохлорбензолом образуется продукт конденсации желтого цвета:
(X)
Третичные амины при нагревании с лимонной кислотой в присутствии уксусного ангидрида образуют продукты, имеющие красную или фиолетовую окраску.
При взаимодействии с общеалкалоидными реактивами некоторые вторичные, третичные и четвертичные амины образуют характерные осадки (полийодиды, пикраты, таннаты и т. д.).

Первичные ароматические амины наиболее часто обнаруживают по реакции образования азокрасителя после диазотирования с натрия нитритом в присутствии соляной кислоты и последующего взаимодействия со щелочным раствором β-нафтола (или другого фенола):
(XI)
При конденсации с парадиметиламинобензальдегидом (или с другими ароматическими альдегидами) первичные ароматические амины образуют продукты с характерной желтой либо оранжевой окраской (основания Шиффа):
(XII)
В экспресс-анализе используют модификацию этой реакции. На газетную бумагу наносят каплю анализируемого раствора и каплю разведенной соляной кислоты. Вследствие конденсации ароматического амина с альдегидами, содержащимися в бумаге, происходит образование окрашенного соединения (см. 15.2).
— нитрогруппа (ароматическая); после восстановления в аминогруппу водородом (в момент выделения) дает реакции, характерные для ароматической аминогруппы·
При нагревании со щелочами препаратов, содержащих нитрогруппу (левомицетин), образуется желто-оранжевое окрашивание (см. 47.1.1).
Гидразиды, гидразоны, семикарбазоны (метазид, изониазид, фурацилин, фтивазид) способны легко окисляться. Для них, как и для альдегидов, характерны реакции серебряного зеркала, с реактивами Несслера, Фелинга.
Молекулярный анализ. Идентифицировать какой-либо препарат, а тем более в смеси, с помощью только одной реакции обычно невозможно; требуется совокупность реакций на основные функциональные группы, исследование его физико-химических свойств. Однако в экспресс-анализе иногда используют реакции, характеризующие определенные структуры в целом. Например, при нагревании с раствором нингидрина почти все вещества, имеющие аминокислотный остаток, дают сине-фиолетовое окрашивание. Реакция мурексидной пробы позволяет обнаруживать производные пурина (кофеин, теобромин, темисал, эуфиллин и т. д.). Для соединений тропанового ряда (атропин, скополамин, тропацин) характерна реакция Витали — Морена. Общей реакцией на флавоноидную структуру (препараты рутин, кверцетин) может служить реакция восстановления препарата атомарным водородом в кислой среде. В результате образуются антоцианы (продукты восстановления), имеющие характерное вишнево-красное окрашивание. Для обнаружения димедрола используют его способность образовывать в присутствии концентрированной серной кислоты оксониевую соль ярко-желтого цвета (при добавлении воды окраска исчезает).



 
« Акушерство   Анализ показателей центральной и периферической гемодинамики в семьях с артериальной гипертензией »