Начало >> Статьи >> Архивы >> Анализ многокомпонентных лекарственных форм

Объемные методы при анализе препаратов в смесях - Анализ многокомпонентных лекарственных форм

Оглавление
Анализ многокомпонентных лекарственных форм
Методологический подход при выборе вариантов анализа
Методологический подход при выборе вариантов анализа
Обнаружение препаратов при совместном присутствии
Обнаружение нескольких препаратов в одной пробе
Объемные методы при анализе препаратов в смесях
Анализ алкалоидов, органических оснований и их солей
Кислотно-основное титрование препаратов косвенными методами
Особенности аргентометрического титрования препаратов
Применение меркуриметрии
Комплексонометрическое определение веществ в смесях
Возможность использования окислительно-восстановительных методов
Физико-химические методы, используемые в экспресс-анализе смесей
Использование ионного обмена при анализе смесей
Фотометрия в УФ-области
Абсорбционно-хроматографические методы
Разделение веществ в мягких лекарственных формах

ОБЪЕМНЫЕ МЕТОДЫ, НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ АНАЛИЗЕ ПРЕПАРАТОВ В СМЕСЯХ

Несмотря на большое разнообразие в строении лекарственных веществ, многие соединения, имеющие одинаковые функциональные группы или элементы химической структуры, можно определять одними и теми же объемно-аналитическими методами. Селективный анализ каждого вещества возможен лишь при умении исследовать препараты по всем элементам структуры. При количественном анализе нужно не только выбрать наиболее точный и удобный метод исходя из индивидуальных свойств анализируемого препарата, но и учесть вид лекарственной формы, установить, позволят ли сопутствующие препараты обеспечить необходимую точность (учесть pH среды, наличие электролитов, веществ, анализируемых аналогично, и т. д.). Поэтому знание возможных вариантов определения различными объемными методами, особенностей взаимодействия индикаторов, титрованных растворов при анализе смесей приобретает особое значение.

Расчеты при анализе объемными методами

При анализе многокомпонентных лекарственных форм приходится использовать разные варианты титрования (прямое, обратное, заместительное, определение по разности, реверсивное), ставить контрольный опыт на индикаторы, на титрованные растворы. Способы расчета концентраций определяемого компонента смеси в каждом конкретном случае зависят от многих факторов (вида лекарственной формы, величин эквивалентов, особенно при определении по разности, и т. д.). Следует также в целях обеспечения точности определения и экономного расходования реактивов производить предварительные расчеты массы (объема) лекарственной формы, необходимой для анализа, величин разведения, среднего титра, коэффициентов пересчета и т. д.

Расчеты концентраций при титровании

Прямое титрование. Концентрацию ингредиентов в про- центах (жидкие лекарственные формы, мази, порошки) рассчитывают по формуле:
(XIII)
где С — концентрация определяемого вещества (в %); У — объем — титрованного раствора (в мл), израсходованного на определение; К—коэффициент поправки на титрованный раствор; Т — титр соответствия, или титр по определяемому веществу; а — масса (в г) или объем (в мл) анализируемого вещества.
Титр соответствия, или титр по определяемому веществу,— масса анализируемого вещества (в г), взаимодействующая с 1 см3 (1 мл) титрованного раствора при эквивалентной или нормальной концентрации N. Титры соответствия анализируемых веществ можно рассчитать по формуле:
(XIV)
Относительная эквивалентная масса (эквивалент, Э) — это относительная масса структурного элемента, вещества, эквивалентная в химической реакции одному атому водорода или одному электрону. Для одних и тех же веществ в зависимости от реакции величина эквивалента может быть различной. Например, при титровании кислоты салициловой раствором натрия гидроксида по фенолфталеину Э=М.м., а при бромид- броматном определении Э = М.м./6.
Величины титров соответствия и эквивалентов для ряда фармацевтических препаратов, анализируемых различными методами, приведены в табл. 2 приложений.
При определении концентрации вещества в граммах используют следующие формулы (XV — для жидких лекарственных форм, XVI — для порошков, свечей, мазей):

(XV)
(XVI)
где V1 — объем (в мл) жидкой лекарственной формы (по прописи), Р — общая масса порошка, мази, свечи; остальные обозначения см. XIII.

* Нормы отклонений, допускаемых при изготовлении лекарств, приводятся в табл. 1 приложений.


Использование фактора пересчета упрощает формулу расчета концентрации: С=V.Ф./С (обозначения см. XIII).
В связи с тем что фактор пересчета — величина непостоянная и зависит от объема (массы) вещества, взятого для анализа, способ расчета по фактору применяют редко. Особенно он неудобен при расчетах концентрации (в г) в порошках, свечах, так как при этом нужно учитывать постоянно меняющуюся массу.
Обратное титрование. При определении по избытку (метод обратного титрования) используют как минимум два титрованных раствора. Существует несколько вариантов расчета.
При титровании без контрольного опыта (см. 26.5) расчет ведут по формуле:
(XIX)
где V1 и V2 — объемы титрованных растворов, соответственно взятого в избытке и затраченного на титрование этого избытка; К1 и К2 — коэффициенты поправок на титрованные растворы; остальные обозначения см. XIII.

В редокс-метрии часто рекомендуется ставить контрольный опыт на титрованные растворы. В таких случаях концентрацию определяемого вещества (в %) рассчитывают по формуле:
(XX)
где VK и Vo — объемы титрованных растворов, затраченные на титрование соответственно контрольного раствора и анализируемого; остальные обозначения см. XIII.
Если при анализе приходится отфильтровывать осадок (см. 46.3.1) и титровать избыток раствора в аликвотной части фильтрата, расчет ведут по формуле:
(XXI)
где Б — объем мерной колбы (в мл); А — объем фильтрата (в мл), взятого на титрование; остальные обозначения см. XIII и XX.
Перед фильтрованием проверяют, доведен ли объем в мерной колбе до метки. Затем раствор хорошо перемешивают и фильтруют через фильтр (в некоторых случаях через вату). Первые порции (примерно четвертую часть) фильтрата отбрасывают, так как титрованный раствор частично может вступить в реакцию с веществами фильтра. Среднюю порцию фильтрата собирают в сухую колбу, пипеткой Мора (но не цилиндром!) отмеривают аликвотную часть фильтрата и титруют его соответствующим методом. Контрольный раствор, несмотря на то что не содержит осадка, также необходимо выдержать в аналогичных условиях (профильтровать и оттитровать).

Заместительное титрование.

При титровании заместителя, т. е. вещества, образующегося в результате реакции в количестве, эквивалентном определяемому компоненту, расчет ведут, как и при прямом титровании, но титр соответствия берут не по титруемому заместителю, а по определяемому веществу.
Пример: при пропускании через катионитную колонку натрия цитрата (см. 25.5.2) образуется эквивалентное количество лимонной кислоты, которую титруют раствором натрия гидроксида. При расчете же титр соответствия берут по натрия цитрату, а не по лимонной кислоте.

Определение по разности.

Вещества титруют суммарно общим для них методом, а затем один из компонентов анализируют методом, при котором второй не мешает определению. Титрование по разности включает несколько вариантов в зависимости от типа протекающих реакций.
Если при титровании разными методами эквиваленты анализируемых веществ не изменяются, объем титрованного раствора, пошедший на титрование вещества, определяемого по разности, рассчитывают по алгебраической разности между объемом, затраченным на титрование суммы, и объемом другого титрованного раствора израсходованным на титрование второго вещества: V1 =Vc— V2. Такой расчет справедлив, если при титровании использовали одинаковые массы (объемы) анализируемой смеси (см. 15.5; 15.6). При определении разными методами следует учитывать и массы (объемы) лекарственной формы, взятые для анализа, если они различаются (см. 45.4.1).
Если при титровании разными методами эквиваленты анализируемых веществ меняются, важно правильно рассчитать количество титрованных растворов.
Пример: при титровании раствором натрия гидроксида суммы мезатона и кислоты борной (см. 49) для обоих веществ Э=М.м. При титровании же мезатона раствором калия бромата Э=М.м./6, и на одинаковую массу препарата будет расходоваться калия бромата в 6 раз больше по сравнению с раствором натрия гидроксида. Поэтому при расчете количества раствора, пошедшего на титрование кислоты борной, из общего объема раствора натрия гидроксида, затраченного на титрование суммы препаратов, следует вычесть 1/6 объема раствора калия бромата, израсходованного на титрование мезатона. Последний условно переводят на объем натрия гидроксида, который пошел бы на титрование такой же навески мезатона (см. 46, 74).
Иногда допускаются ошибки в расчетах, если нужно учесть не только разные эквиваленты, но и разные массы, используемые при титровании суммы веществ и какого-либо индивидуального вещества (см. 64.5). Ошибки возможны и тогда, когда нужно учесть количества 2—3 титрованных растворов (см. 8). В подобных случаях-неточность при определении сопутствующих препаратов (даже в пределах нормы) резко сказывается на результате количественного определения вещества, рассчитываемого по разности, особенно, если оно содержится в меньшем по сравнению с другими компонентами количестве (см. 76.5; 69.6).

Определение по разности часто используют при титровании в одной пробе. В подобных случаях нужно стараться так подобрать методику, чтобы определять по разности вещество, содержащееся в прописи в большем количестве. Например, при совместном присутствии амидопирина и фенобарбитала (см. 79.3) следует вначале оттитровать раствором натрия гидроксида фенобарбитал, которого в порошке всего 0,02 г, а затем сумму натриевой соли фенобарбитала и амидопирина раствором соляной кислоты по метиловому оранжевому. Амидопирин рассчитывают по разности. Если же в одной пробе вначале оттитровать амидопирин, а потом сумму двух препаратов, то результат определения фенобарбитала (по разности) может получиться со значительным отклонением.
Сочетая метод титрования по разности с методами титрования заместителя, при расчете нужно четко представлять механизм всех последовательно протекающих реакций. Это наглядно можно показать на примере анализа смеси натрия гидрокарбоната с натрия тетраборатом. Вначале с соляной кислотой взаимодействуют натрия гидрокарбонат (Э = М.м.) и натрия тетраборат (Э = М.м./2). Из каждой молекулы натрия тетрабората образуется по четыре молекулы борной кислоты, которую далее титруют раствором натрия гидроксида в присутствии глицерина (см. 71.4). Для натрия тетрабората при косвенном определении Э = М.м./4. Поэтому при определении по разности натрия гидрокарбоната от объема титрованного раствора соляной кислоты, пошедшего на титрование суммы препаратов, отнимают половинный объем раствора натрия гидроксида, пошедший на титрование борной кислоты.

Реверсивное титрование.

Этот метод предусматривает титрование стандартного раствора анализируемым раствором. Расчет производится общепринятым способом (см. XIII): в знаменатель ставят количество микстуры, пошедшее на титрование, в числитель — объем титрованного раствора.
Пример: при экспресс-анализе нежелательно определять натрия нитрит фармакопейным методом (заместительное титрование). Прямое же титрование в кислой среде дает заниженные результаты, так как из натрия нитрита образуется азотистая кислота, легко разлагающаяся при комнатной температуре. В данном случае лучше взять точный объем титрованного раствора калия перманганата (V), прибавить к нему серную кислоту и по каплям титровать анализируемой микстурой (а).




Поскольку величина среднего ориентировочного титра зависит от концентраций ингредиентов, входящих в лекарственную форму, для одних и тех же сочетаний препаратов она может быть различной (см. 30—32, 35). Эту величину часто используют для предварительного расчета количества раствора, необходимого для титрования суммы ингредиентов в смеси, если они анализируются одним методом.

Некоторые лекарственные вещества представляют собой эквимолекулярные комплексные соединения, состоящие из двух веществ (кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, темисал и др.). Такие препараты в лекарственных смесях можно определять по входящим в них компонентам, содержание которых, согласно требованиям ГФ X изд. и другой НТД, должно быть в строго определенных пределах.
Пример: кофеин-бензоат натрия при экспресс-анализе чаще анализируют по бензоату натрия, которого в препарате должно быть 58— 62%. Если пользоваться титром 0,01441 (при работе с 0,1 и. раствором соляной кислоты), получим содержание натрия бензоата в лекарственной форме. Для пересчета на кофеин-бензоат натрия результат нужно дополнительно поделить на фактическое содержание натрия бензоата (в %) в кофеин-бензоате натрия и умножить на 100.

Чтобы не делать громоздкие расчеты, можно пользоваться так называемым условным титром, пересчитанным на препарат. Для кофеин-бензоата натрия его определяют по формуле:
T условн.=0,01441 · 100|а,

где а — содержание натрия бензоата в данной партии кофеин-бензоата натрия, в %.
Величина условного титра может значительно колебаться. При содержании в препарате, например, 58 % натрия бензоата условный титр будет 0,02484; 62 % — 0,02324. Поэтому для определения условного титра необходимо точно знать содержание натрия бензоата в кофеин-бензоате натрия. Если таких данных нет,.расчеты следует вести по среднему пределу содержания данного компонента в препарате. Так, при анализе 0,1 н. раствором соляной кислоты эуфиллина по этилендиамину (содержание в препарате в пределах 14—18 %) условный титр будет:

0,003005х100/16 = 0,01878,

где 0,003005 — количество этилендиамина (в г), соответствующее 1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты.
Расчет коэффициентов пересчета
При анализе эквимолекулярных комплексных соединений чаще пользуются коэффициентами пересчета на определяемое вещество. Коэффициент представляет собой частное от деления 100 % на а %, т. е. на фактическое содержание данного компонента в препарате.
Пример: если в эуфиллине титрование вести по теофиллину (содержание в препарате 80—85 %), коэффициент пересчета на эуфиллин (при содержании теофиллина 82,5%) составит 1,212 (100:82,5). При расчете количественного содержания эуфиллина в лекарственной форме полученный результат нужно умножить на данный коэффициент, а при определении препарата по этилендиамину коэффициент пересчета на эуфиллин (при содержании этилендиамина 16 %) составит 6,25 (100: 16).
При анализе некоторых препаратов в лекарственных формах необходимо также учитывать содержание в них кристаллизационной воды, количество которой может изменяться при выветривании. Обычно при объемном определении вещества титр соответствия рассчитывают с учетом кристаллизационной воды. Можно пользоваться и коэффициентами пересчета (отношение титра соответствия на водный препарат к титру на безводный препарат).

Предварительный расчет расхода титрованного раствора

Объем титрованного раствора (V), который должен быть затрачен на титрование массы (объема) а лекарственной формы при концентрации вещества С (по прописи), можно рассчитать по формуле:
(XXV)
При расчете титрованного раствора, необходимого для анализа определенной массы порошка (мази, свечи), в формулу вместо 100 нужно подставить массу порошка (свечи, мази) по прописи.
Если необходимо рассчитать объем титрованного раствора, который должен пойти на титрование суммы ингредиентов (см. 30—32), в знаменатель ставят величину среднего ориентировочного титра, а в числитель — суммарную концентрацию определяемых веществ.

Предварительный объем титрованного раствора особенно важно рассчитывать при использовании нитритометрии, при аргентометрическом определении йодидов по внешнему индикатору, при обратном титровании (см. 16.6, 24.5.1 и др.). Если титранта расходуется меньше 0,5 мл, а массу (объем) анализируемой пробы увеличить нельзя, следует в откалиброванной мерной колбе сделать разведение титрованного раствора. При отсутствии соответствующей мерной колбы для получения разведения, например 1 : 10, в сухую колбу вносят пипеткой 1 мл титрованного раствора, 9 мл воды и тщательно перемешивают (пользоваться мерными цилиндрами для этих целей нельзя). Сроки хранения подобных титрованных растворов невелики (табл. 3 приложений). Коэффициент поправки на титрованный раствор после тщательного разведения остается прежним.

Предварительный расчет массы (объема) лекарственной фурмы, необходимой для анализа

В порошках (мазях, свечах) вместо 100 подставляют величину общей массы порошка (мази, свечи).
В целях экономии титрованного раствора и для точности определений перед титрованием следует рассчитывать предварительно массу (объем) лекарственной формы (о), чтобы при концентрации вещества (С, в %; по прописи) был израсходован определенный объем титрованного раствора (V).
Определение компонентов смесей методами кислотно-основного титрования (методами нейтрализации)
Из веществ кислой природы в лекарственных формах могут быть минеральные кислоты (соляная), органические (аскорбиновая, никотиновая, салициловая, бензойная и т. д.), аминокислоты. Вещества, содержащие амидные и имидные группы (барбитураты, некоторые сульфаниламиды, диметилксантины), соли алкалоидов и азотистых оснований, тоже обладают кислыми свойствами.
Из веществ основной природы в смесях могут присутствовать оксиды металлов (магния, кальция, цинка), соли слабых кислот и сильных оснований (натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, натрия салицилат, натрия бензоат, калия ацетат и др.), основания алкалоидов и т. д.
В лекарственных формах могут одновременно присутствовать вещества и кислой, и основной природы. Такое разнообразие веществ создает определенные трудности при подборе условий их кислотно-основного титрования, особенно в многокомпонентных смесях.
Анализ карбоновых кислот и их солей. Карбоновые кислоты в большинстве своем относятся к числу слабых кислот, константы диссоциации которых находятся в пределах 10-5—10-4 (исключение составляет сильная муравьиная кислота), поэтому с раствором натрия гидроксида они дают соли, легко подвергающиеся гидролизу (pH в эквивалентной точке выше 7). В связи с этим титрование обычно проводят по индикаторам, изменяющим свою окраску в сильно щелочной среде (фенолфталеин, тимолфталеин и др.). Так как многие кислоты плохо растворимы в воде, при их количественном определении анализируемую навеску растворяют в органическом растворителе, обязательно нейтрализованном по индикатору, применяемому для титрования препарата. В качестве растворителей используют сильно полярные органические растворители: этанол и ацетон (реже метанол). Применять малополярные растворители нежелательно, так как они подавляют диссоциацию водорода карбоксильной группы.
Натриевые соли органических кислот (натрия салицилат, натрия бензоат, натрия мефенаминат) имеют щелочную реакцию среды. Вследствие этого они могут титроваться, как и основания, растворами сильных кислот. В результате высвобождаются карбоновые кислоты. Для подавления диссоциации последних титрование ведут в среде органического растворителя, не смешивающегося с водой, но хорошо извлекающего карбоновую кислоту. Чаще всего используют диэтиловый эфир. Титрование проводят по метиловому оранжевому или по смешанному индикатору (метиловый оранжевый — метиленовый синий, 2: 1). Применение смешанного индикатора позволяет наблюдать более резкий переход окраски (см. 6.3). Поскольку краснофиолетовое окрашивание в конечной точке появляется при добавлении избыточного количества титрованного раствора соляной кислоты, необходимо ставить контрольный опыт на индикатор.
Титрование кислых солей многоосновных карбоновых кислот (натрия гидроцитрат) можно проводить раствором щелочи по фенолфталеину (тимолфталеину). Вода, используемая для растворения вещества, должна быть свежепрокипяченной, свободной от углекислоты.



 
« Акушерство   Анализ показателей центральной и периферической гемодинамики в семьях с артериальной гипертензией »