Начало >> Статьи >> Архивы >> Анализ многокомпонентных лекарственных форм

Кислотно-основное титрование препаратов косвенными методами - Анализ многокомпонентных лекарственных форм

Оглавление
Анализ многокомпонентных лекарственных форм
Методологический подход при выборе вариантов анализа
Методологический подход при выборе вариантов анализа
Обнаружение препаратов при совместном присутствии
Обнаружение нескольких препаратов в одной пробе
Объемные методы при анализе препаратов в смесях
Анализ алкалоидов, органических оснований и их солей
Кислотно-основное титрование препаратов косвенными методами
Особенности аргентометрического титрования препаратов
Применение меркуриметрии
Комплексонометрическое определение веществ в смесях
Возможность использования окислительно-восстановительных методов
Физико-химические методы, используемые в экспресс-анализе смесей
Использование ионного обмена при анализе смесей
Фотометрия в УФ-области
Абсорбционно-хроматографические методы
Разделение веществ в мягких лекарственных формах

Для анализа в смесях препаратов, содержащих легкоомыляющиеся сложноэфирные группы, можно использовать метод нейтрализации. Например, ацетилсалициловую кислоту обычно титруют раствором натрия гидроксида по карбоксильной группе (Э = М.м.). Но если к смеси добавить избыток титрованного раствора и нагревать ее в течение 10 мин на водяной бане, сложноэфирная группа омыляется и дополнительно образуется натриевая соль уксусной кислоты. Если оттитровать избыток щелочи по фенолфталеину, Э = М.м./2.
Соли четвертичных аммонийных соединений не анализируются прямым методом нейтрализации. В экспресс-анализе этония используют методику обратного титрования. При добавлении к раствору препарата избытка натрия гидроксида образуется основание этония, в присутствии которого избыток натрия гидроксида титруют соляной кислотой по фенолфталеину (см. 46.3.2).
Производные диметилксантина (теобромин, теофиллин, темисал, эуфиллин) определяют методом косвенной нейтрализации. После взаимодействия препарата с избытком раствора серебра нитрата выделяется эквивалентное количество азотной кислоты, которую титруют раствором натрия гидроксида по феноловому красному. При титровании эуфиллина этим методом необходимо вначале удалить этилендиамин, нагревая препарат (смесь) в сушильном шкафу при 125—130 °С до исчезновения запаха аминов. Если в состав лекарственной формы помимо диметилксантина входят вещества, реагирующие с нитратом серебра (например, соли галоидов), но дающие при этом нейтральные продукты, следует взять заведомо больший объем раствора серебра нитрата. Образующиеся в результате галогениды серебра не мешают косвенному определению диметилксантинов.


Особенности анализа некоторых неорганических веществ. Принцип формольного титрования по Сервису применяют и при анализе галоидводородных солей аммония в смесях, содержащих хлористо- или бромистоводородные соли других катионов (натрия, калия, кальция). Так, при титровании аммония хлорида в присутствии калия хлорида (см. 22.5) используют способность солей аммония при взаимодействии с формальдегидом образовывать гексаметилентетрамин и эквивалентное количество кислоты, которую затем можно оттитровать по фенолфталеину раствором натрия гидроксида:

При совместном определении кальция карбоната и натрия гидрокарбоната методом нейтрализации к смеси прибавляют избыток титрованного раствора соляной кислоты. В результате реакции образуются хлориды кальция и натрия и углекислота. Последнюю удаляют путем нагревания и тщательного взбалтывания раствора, затем раствором натрия гидроксида оттитровывают избыток соляной кислоты и в этом же растворе трилонометрически определяют содержание кальция хлорида.
Влияние сопутствующих компонентов, углекислоты и других факторов на точность анализа. При кислотно-основном титровании результаты анализа препарата в смеси в значительной степени могут искажаться, если в ней присутствуют некоторые сопутствующие компоненты (галеновые препараты; вещества, содержащие фенольные гидроксилы, сложноэфирные группы).
Настои, отвары, галеновые препараты, назначаемые в смесях, сами могут содержать вещества кислотно-основного характера. Кроме того, растительные вытяжки обычно имеют темную окраску, что затрудняет фиксирование конечной точки титрования. Все это сказывается на точности определения компонентов лекарственной формы, особенно если они содержатся в небольших количествах. Лучшим способом определения веществ в настоях и отварах является титрование их после экстракции из соответствующей среды (см. раздел «Применение экстракции при анализе смесей»). Так часто анализируют кодеин (см. 1.6.1), другие алкалоиды и азотистые основания (см. 5.5), производные барбитуровой кислоты (см. 4.5.1). В микстуре Кватера количественное определение амидопирина и кофеин-бензоата натрия также лучше провести после их извлечения органическими растворителями (см. 21.6).
При экспресс-анализе веществ в настоях и отварах можно использовать поправку на данную партию сырья (экстракта). Ее находят на основании результатов 3—5 параллельных определений по индикаторам, с которыми ведут титрование анализируемых веществ. Чтобы наблюдать более четко переход окраски индикаторов, настои при титровании разбавляют водой в соотношении 1:5—1:10 или 1:20 (для микстур, содержащих грудной эликсир). При этом не следует забывать, что диссоциация кислотно-основных индикаторов при разбавлении раствора увеличивается, в связи с чем обязательна постановка контрольного опыта на индикатор (для исключения индикаторной ошибки).
При экспресс-анализе солевых форм барбитуратов в присутствии галеновых препаратов, например, в микстуре Равнина (см. 4.5.2), индикатор метиловый оранжевый можно заменить на метиловый красный, дающий более резкий переход окраски.
В случае анализа веществ основной природы по метиловому оранжевому в настоях, отварах, в присутствии танина не рекомендуется прибавлять метиленовый синий, так как он может сорбироваться на экстрактивных веществах, и переход окраски будет менее четкий, чем при работе с индивидуальным индикатором.
Некоторые препараты, титруемые раствором натрия гидроксида, содержат фенольный гидроксил, который обладает слабыми кислотными свойствами и может реагировать с титрантом при использовании в качестве индикатора фенолфталеина (тимолфталеина). В таких случаях рекомендуется добавлять больше этилового спирта, чтобы подавить диссоциацию фенольного гидроксила. Например, фетанол и мезатон при экспресс-анализе методом нейтрализации следует титровать в присутствии спирто-хлороформной смеси (3 : 1).
Водород 3-оксигруппы у пиридоксина гидрохлорида также обладает значительной подвижностью и при титровании по фенолфталеину частично замещается на натрий. Поэтому при совместном присутствии препарата с кислотой аскорбиновой титрование суммы лучше проводить по бром- тимоловому синему.
Пилокарпина гидрохлорид в присутствии резорцина, имеющего два фенольных гидроксила, можно титровать раствором натрия гидроксида по фенолфталеину, используя нейтрализованную по фенолфталеину спирто-эфирную смесь (1 : 1). Резорцин очень хорошо растворяется в эфире и практически не мешает определению пилокарпина гидрохлорида. Применение хлороформа в данном случае менее желательно, так как в нем растворяется пилокарпина гидрохлорид.
При титровании натрия гидроксидом препаратов, содержащих сложноэфирную группу (атропина сульфат, анестезин, кокаина гидрохлорид, новокаин, ацетилсалициловая кислота и др.), необходимо помнить о ее легкой омыляемости. При определении кислоты ацетилсалициловой ГФ X изд. рекомендует даже охлаждать анализируемый раствор до 8—10 °С. В присутствии указанных препаратов не следует титровать натрия гидроксидом по избытку, если методикой не предусмотрено взаимодействие щелочи со сложноэфирной группой.

Извлечение органическими растворителями оснований перечисленных соединений нужно проводить из аммиачной среды. Если же требуется провести извлечение из сильно щелочной среды (например, отделить основание атропина от морфина), то экстрагируют быстро, прибавляя раствор натрия гидроксида после того, как в делительную воронку внесен органический растворитель.
На результаты кислотно-основного титрования оказывает влияние и угольная кислота (К «истинная» =1,32·10-4), особенно если титрование ведется по фенолфталеину. Данный индикатор чувствителен к углекислоте. Кроме того, последняя может вытеснять некоторые кислоты из их солей. Так, титрование лимонной кислоты (К3=4-10-7) по фенолфталеину до трехзамещенной соли затруднено в присутствии углекислоты. Поэтому, согласно НТД, в подобных случаях рекомендуется использовать свежепрокипяченную охлажденную воду.
Отдельные вещества могут притягивать углекислоту при хранении (окись магния, темисал, солевые формы барбитуратов и др.), вследствие чего масса порошков экстемпорального изготовления, не закрытых герметически, со временем даже увеличивается. При этом химические свойства их компонентов изменяются, что сказывается на результатах количественного определения. Например, в смеси темисал-фенобарбитал темисал с углекислотой может образовывать карбонат натрия, а последний частично нейтрализует фенобарбитал. Образующаяся солевая форма фенобарбитала (при разделении без подкисления) в эфир не переходит, и результат на фенобарбитал получается заниженным. В данной смеси (см. 83.7) лучше из кислой среды извлечь сумму салициловой кислоты и фенобарбитала и оттитровать их по разным индикаторам.
Неучтенные химические и технологические несовместимости также могут быть причиной ошибок при титровании методами нейтрализации. Так, в микстурах, содержащих одновременно хлоралгидрат и амидопирин, со временем протекает реакция разложения хлоралгидрата до хлороформа, поскольку амидопирин создает щелочную среду. В результате количественное содержание хлоралгидрата значительно изменяется уже на второй-третий день.
В некоторых случаях химическое взаимодействие между компонентами смеси предусматривается. Например, раствор кислоты никотиновой для инъекций готовится в присутствии натрия гидрокарбоната (см. 40). Из-за солеобразования в растворе количественное определение указанных препаратов общепринятыми методами кислотно-основного титрования невозможно.
Приемы титрования смесей кислот или оснований. В лекарственных формах часто присутствуют вещества, близкие по химическим свойствам (кислотным, основным). Это осложняет анализ, так как даже при титровании суммы препаратов порою трудно выбрать индикатор, особенно если для кислотно-основного титрования индивидуальных веществ по НТД рекомендуется использовать разные индикаторы. Так, согласно требованиям ГФ X изд., аскорбиновую и никотиновую кислоты титруют раствором натрия гидроксида по фенолфталеину, а кислоту глютаминовую — по бромтимоловому синему (титруется одна карбоксильная группа). Если при титровании суммы указанных кислот использовать фенолфталеин, не прибавляя формалина, то во взаимодействие частично вступает вторая карбоксильная группа глютаминовой кислоты и расход титранта на сумму будет завышенным. Титрование же суммы кислот по бромтимоловому синему дает вполне удовлетворительные результаты. Далее в той же пробе (после титрования суммы по бромтимоловому синему) селективно определяют кислоту глютаминовую, титруя ее формольным методом по второй карбоксильной группе. По разности находят кислоту никотиновую, определив также предварительно кислоту аскорбиновую йодометрически.
При экспресс-анализе суммы препаратов, близких по кислотно-основным свойствам, можно в одной пробе титровать два вещества по разным индикаторам, если константы диссоциации веществ различаются на 3—4 порядка. В ряде случаев допускается замена индикаторов, рекомендуемых НТД, на другие при условии, что индикаторная ошибка будет находиться в допустимых пределах. Например, натрия гидрокарбонат в присутствии натрия бензоата или натрия салицилата (см. 10.6) можно титровать по метиловому красному без добавления эфира. Затем анализируемую смесь следует нагреть до кипения (для удаления углекислоты), охладить и, добавив эфир, дотитровать натриевую соль органической кислоты по метиловому оранжевому. По метиловому красному можно также определить барбитал-натрий в присутствии натрия салицилата.
Определение по разным индикаторам используют и при анализе смесей неорганических кислот, имеющих разную степень диссоциации или разную основность. Например, после ионного обмена смеси Бурже (см. 26.7.1) на катионитной колонке в элюате образуется трехосновная фосфорная кислота и практически полностью диссоциирующая на ионы серная кислота. По метиловому оранжевому серная кислота титруется до средней соли — натрия сульфата, а фосфорная кислота — до однозамещенной соли. К оттитрованной смеси прибавляют фенолфталеин и дотитровывают соль фосфорной кислоты до двухзамещенной. Такой подход позволяет определить оба препарата.
При определении смеси кислоты ацетилсалициловой и фенобарбитала, если титровать по фенолфталеину кислоту ацетилсалициловую, одновременно титруется и фенобарбитал. Поэтому при экспресс-анализе допускается титрование кислоты ацетилсалициловой по метиловому красному, а фенобарбитал в той же пробе дотитровывают по тимолфталеину (или по фенолфталеину). Аналогичным образом можно определять в присутствии фенобарбитала кислоту бензойную (см. 84.9) или салициловую (см. 83.7) после извлечения их из кислой среды. Для повышения точности титрования указанных сочетаний обязательна тщательная постановка контрольного опыта на индикаторы.
При кислотно-основном титровании смесей веществ, близких по свойствам, эквивалентную точку лучше устанавливать потенциометрически (индикаторный электрод — стеклянный; электрод сравнения — каломельный или хлор- серебряный). Установление точки эквивалентности с помощью потенциометра дает возможность с большей точностью и воспроизводимостью, чем индикаторное титрование, анализировать лекарственные препараты в сильно- окрашенных жидкостях (например, определять соли алкалоидов и азотистых оснований в присутствии метиленового синего), исключать индикаторную ошибку, особенно при титровании разбавленных растворов. Кривая потенциометрического титрования, позволяющая судить о ходе изменения pH в процессе титрования, может быть использована и при подборе индикаторов для определения компонентов смеси, особенно если в одной пробе проводят титрование по разным индикаторам. Зная величины pH, соответствующие эквивалентным точкам для каждого ингредиента, легко подобрать кислотно-основной индикатор.

Большие возможности в определении близких по химическим свойствам веществ дает метод кислотно-основного титрования в среде неводных растворителей. С помощью дифференцирующих растворителей (уксусный ангидрид, ацетон, диметилформамид и их смеси с хлороформом, диоксаном, бензолом) можно добиться значительного различия в кислотно-основных свойствах веществ, титруемых вместе в водной среде (кислоты бензойная и салициловая, ацетилсалициловая кислота и фенобарбитал и т. д.). Изменение величин констант диссоциации анализируемых веществ с помощью неводных растворителей позволяет потенциометрически фиксировать конец титрования каждого из веществ без разделения смеси на составные компоненты (К. И. Евстратова и др., 1980).
Сочетание кислотно-основного титрования с другими объемно-аналитическими методами. Прием позволяет селективно титровать вещества как кислого, так и основного характера. При этом важно учесть наличие всех функциональных групп анализируемых веществ. Например, соли алкалоидов и азотистых оснований в большинстве своем —гидрохлориды (реже — гидробромиды или гидройодиды). Совместное титрование их в смесях и по хлор-иону, и методом нейтрализации позволяет определять лишь сумму препаратов. Если же одновременно с галоидводородными солями назначают атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, физостигмина салицилат, то методом нейтрализации можно определить сумму солей и затем оттитровать аргенто- или меркуриметрически галоидводородную соль. Второй компонент находят по разности (см. 76.4; 76.5).
Аналогичный прием используют при определении лекарственных форм, содержащих галоидводородные соли алкалоидов или азотистых оснований с борной кислотой (см. 49, 50), с кислыми формами барбитуратов (см. 78.4.1, 79), либо с иными органическими кислотами.
Для селективного титрования препаратов в смесях можно использовать свойства других функциональных групп. Новокаин, дикаин в присутствии иных хлористоводородных солей определяют нитритометрически (см. 16, 54), димедрол— йодометрически (см. 74, 75). Для анализа ароматических соединений, содержащих фенольный гидроксил, можно использовать бромид-броматный метод. Так определяют натрия салицилат в присутствии натрия бензоата, кофеин-бензоата натрия, гексаметилентетрамина и др. (см. 8.6). Способность к легкому окислению пиразолонового цикла амидопирина позволяет определять препарат цериметрически в присутствии некоторый веществ (см. 6.5), имеющих основной характер (гексаметилентетрамин, натрия бензоат, кофеин-бензоат натрия).
Для раздельного кислотно-основного титрования препаратов в смесях широко используют также экстракцию органическими растворителями (см. 77.4.1; 1.6.1; 7.5 и др.).



 
« Акушерство   Анализ показателей центральной и периферической гемодинамики в семьях с артериальной гипертензией »