Начало >> Статьи >> Архивы >> Атеросклероз и пути его профилактики

Морфологические особенности развития атеросклероза - Атеросклероз и пути его профилактики

Оглавление
Атеросклероз и пути его профилактики
Как и почему развивается атеросклероз
Транспорт липидов липопротеидами
Наследственные дефекты транспорта липидов
Морфологические особенности развития атеросклероза
Образование липидных пятен
Клинические проявления атеросклероза
Факторы, способствующие развитию атеросклероза
Пути профилактики атеросклероза

Как уже отмечалось, атеросклерозом поражаются артерии крупного и среднего калибра. Причем та или иная артерия поражается не тотально, а отдельными участками. Более того, имеются «излюбленные» места артерий, которые в первую очередь вовлекаются в процесс. Это наглядно показано на рис. 4.
Детальное изучение причин поражения именно этих участков артерий показало, что в них наиболее сильно действуют на артериальную стенку (в первую очередь на ее эндотелиальный покров) гемодинамические факторы крови. Сюда относятся повышенное кровяное давление, удар пульсовой волны и турбулентность тока крови. Эти факторы проявляют свое действие особенно в тех участках артерий, где имеется изогнутость, бифуркация (раздвоение сосуда на две ветви), ответвление, сужение и сдавливание артерии извне. Другими словами, поражения в первую очередь начинаются там, где можно ожидать повреждение сначала гликокаликса — надэндотелиального слоя, защищающего эндотелий, а затем и самого эндотелия. В этом отношения весьма показательны опыты, в которых животным, подверженным развитию экспериментального атеросклероза, вводили внутривенно синюю краску Эванса, являющуюся своеобразным маркером повышенной проницаемости артериальной стенки. Эта краска в крови связывается альбуминами и в виде белкового комплекса инфильтрирует и окрашивает в синий цвет участки артерий, где в первую очередь действуют гемодинамические факторы и образуются атеросклеротические поражения. В связи с этим стали говорить, что атеросклероз поражает «синие зоны» и щадит «белые», то есть неокрашиваемые краской зоны артерий.
У лиц с повышенным кровяным давлением атеросклероз развивается быстрее, а его наиболее частое клиническое проявление — ишемическая болезнь сердца— наблюдается в 3—4 раза чаще, чем у лиц с нормальным кровяным давлением: Показательно также и то, что легочная артерия (через нее проходит венозная кровь из правого желудочка сердца в легкие) в норме никогда не поражается атеросклерозом, но при заболевании, именуемом легочной гипертензией, когда давление в этом сосуде повышено, она поражается атеросклерозом и его проявления ничем не отличаются от таковых в других артериях. Примечателен и следующий факт. Вены никогда не поражаются атеросклерозом, а кровяное давление в венозной системе ниже, чем в артериальной. Когда операционным путем заменяли пораженные участки артерий венозными трансплантантами, последние со временем подвергались атеросклеротическому поражению.

Артерии поражаемые атеросклерозом
Рис. 4. Артерии, наиболее часто поражаемые атеросклерозом
Другим важным гемодинамическим фактором является так называемое напряжение сдвига. Известно, например, что в реках наносы и осадки образуются на внутренней стороне изгибов и разветвлений, тогда как «промоины» и эрозии — на внешней стороне. Аналогично этому высокое напряжение сдвига, стремящегося сместить (повредить) гликокаликс, эндотелий и интиму при движении крови, наиболее сильно проявляется на внешней стороне изгибов и разветвлений артерий. Именно там в первую очередь и начинается образование атеросклеротических поражений. Хорошо известно, что атеросклерозом особенно часто и тяжело поражаются коронарные артерии сердца, что приводит к развитию коронарной (ишемической) болезни сердца я нередко к инфаркту миокарда. Коронарные артерии отличаются от артерий других органов прежде всего тем, что в силу анатомических особенностей они имеют много изгибов (змеевидную форму) и ответвлений. Кроме того, сокращения сердца вызывают толчкообразные смещения артерий, вследствие него усиливается эффект напряжения сдвига на эндотелий и интиму, приводящий к образованию микроразрывов в этих слоях коронарных артерий.
Однако было бы неправильным считать, что повреждение различных слоев артериальной стенки является единственным и обязательным условием развития атеросклероза.   

Атеросклероз — сложный процесс, состоящий из нескольких стадий.
Последовательность развития атеросклероза.

Развитие липопротеидной и липидной инфильтрации интимы — ранней, но обязательной стадии атеросклеротического процесса — может происходить и без предварительного очагового повреждения эндотелия. В дальнейшем мы подробно расскажем, как это происходит.
В зависимости от проявлений, наблюдаемых невооруженным глазом атеросклеротические поражения делят на три типа: 1) липидные пятна; 2) атеросклеротические бляшки и 3) осложненные поражения. Среди большинства морфологов господствует точка зрения, что развитие атеросклероза протекает по схеме: липидные пятна — атеросклеротические бляшки — осложненные поражения (изъязвления, кальциноз, тромбоз).
В настоящее время представляется возможным выделить «долипидную» стадию атеросклероза, проявляющуюся разрыхлением и исчезновением защитного полисахаридного слоя эндотелиального покрова — гликокаликса, расширением межэндотелиальных клеточных пространств, активацией эндоцитоза (увеличение количества кавеол и везикул) в эндотелиальных клетках. Все эти изменения в структуре эндотелиального покрова, свидетельствующие о нарушении его проницаемости, сопровождаются набуханием и отеком интимы. Создается впечатление, что внутренняя оболочка артерий «готовится» к поступлению в нее больших количеств плазменных липопротеидов.
Содержатся ли липопротеиды в нормальных (непораженных атеросклерозом) артериях человека? Проведенные исследования показывают, что в интиме нормальной аорты человека имеется в расчете на объем такая же концентрация липопротеидов низкой плотности, как и в плазме крови. В то же время концентрация других высокомолекулярных белковых соединений (альбумина, фибриногена, липопротеидов высокой плотности и др.) в интиме значительно ниже, чем в плазме. Это свидетельствует о высоком сродстве липопротеидов низкой плотности к интиме и о способности последней «задерживать» (связывать) эти липопротеиды. Отметим, что более 95% всех липопротеидов артериальной стенки содержится именно в интиме.
Способностью непосредственно связывать в интиме липопротеиды низкой плотности обладают специальные соединения гликозаминогликаны.

Что происходит в интиме в начальных стадиях развития атеросклероза

Трансформация интимацитов в пенистые клетки. В норме внутренняя оболочка артерий —интима — представляет собой очень тонкий слой: у кролика, например, она тоньше папиросной бумаги, у человека ее толщина около 1 мм.
Уже в долипидной стадии развития атеросклероза наблюдается набухание интимы, выраженность которого возрастает по мере проникновения в субэндотелиальное пространство все большего количества плазменных липопротеидов. Набухшая интима состоит из продолговатых гладкомышечных клеток, получивших название интимацитов.
Интимациты обладают поразительной многогранной способностью: они очень подвижны и могут мигрировать из одного слоя интимы в другой, способны захватывать и катаболизировать липопротеиды низкой плотности, накапливать в чрезвычайно высоких концентрациях липиды (главным образом эфиры холестерина), синтезировать коллаген, эластин и основное вещество сосудистой стенки — гликозаминогликаны. Одно время считали, что интимациты — это мигрировавшие из медии в интиму гладкомышечные клетки. Однако есть основания полагать, что родоначальниками по крайней мере части интимацитов могут быть моноциты крови, проникшие из кровяного русла в субэндотелиальное пространство. Как бы то ни было, и те и другие клетки, проникая в интиму, морфологически становятся похожими друг на друга (как только в них начинают накапливаться липиды).
Накопление липидов в интимацитах тесно связано со способностью этих клеток захватывать частицы лилопротеидов низкой плотности путем неспецифического (нерегулируемого) эндоцитоза. «Плененные» таким путем частицы перемещаются внутри клетки в своеобразные клеточные образования — лизосомы, где происходит расщепление основных компонентов липопротеидных частиц — белка, триглицеридов и эфиров холестерина. Заметим, что активность различных гидролитических ферментов в лизосомах чрезвычайно велика. Она направлена на то, чтобы расщепить любое сложное вещество, попавшее в клетку извне. Это в полной мере относится и к липопротеидам. Однако, если в клетку поступают очень большие количества липопротеидов (как это имеет место при развитии атеросклероза), то может возникнуть относительная недостаточность лизосомного фермента (гидролазы эфиров холестерина, расщепляющего эфиры холестерина). В таком случае в клетке станут накапливаться эфиры холестерина, причем в значительных количествах. Липидные вакуоли, содержащие эфиры холестерина, начинают занимать все большую и большую часть цитоплазмы, отодвигая ядро к периферии клетки. Под микроскопом цитоплазма таких клеток выглядит как пена. По этой причине эти изменившиеся клетки стали называть пенистыми. За ними сохранилось и другое название — «липидные макрофаги». Этим в свое время хотели подчеркнуть, что накопление липидов происходит путем их захвата извне (сейчас мы знаем, что путем захвата липопротеидов).
Трансформация интимацитов в пенистые клетки — характерный признак развивающегося атеросклеротического процесса.
Что произойдет, если лизосомы интимацитов частично или полностью «справятся» с ращеплением эфиров холестерина? В этом случае часть образовавшегося свободного холестерина будет использована на восстановление мембран клеток (он является их обязательным компонентом), а основная масса холестерина переместится в другие клеточные образования, именуемые обобщенным термином «эндоплазматический ретикулум». Отметим, что транспорт холестерина и его эфиров внутри клетки осуществляется с помощью специальных белков — стериновых переносчиков.
В эндоплазматическом ретикулуме, в отличие от лизосом, происходит противоположный процесс — синтез эфиров холестерина. Таким образом, гидролиз и синтез эфиров холестерина протекают в разных местах клетки, другими словами, эти процессы в клетке пространственно разграничены.
Может возникнуть законный вопрос — почему клетка одновременно и расщепляет и синтезирует эфиры холестерина?
Вопрос этот носит общий, а не частный характер. Любая клетка, чтобы защитить себя от поступивших в нее чужеродных «пришельцев» (в том числе высокомолекулярных), выработала в процессе эволюции способность расщеплять такого рода вещества на более простые. Вместе с тем клетка выработала также способность синтезировать из продуктов расщепления таких веществ необходимые для нее сложные соединения (включая широкий набор белков).
Применительно к нашему случаю — гидролизу и синтезу эфиров холестерина — необходимо добавить следующее. Интимацит, использовав часть свободного холестерина на восстановление своей мембраны, старается, избавиться от его избытка путем повторного превращения в эфир. Биологический смысл такого превращения, заключается в том, что свободный холестерин, если он накапливается в клетке, является для нее токсическим веществом. Одна из причин токсичности объясняется следующим. В норме свободный холестерин, входя в мембрану клетки, играет важную роль в поддержании физического состояния мембраны. Если в клетке оказался избыток свободного холестерина, то вхождение дополнительных количеств последнего в мембрану клетки понизит ее жидкостность, что резко отразится на проницаемости мембраны и всей метаболической активности клетки. Для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот и с их помощью эстерифицирует избыток холестерина. Эфиры холестерина, в отличие от свободного стерина, не включаются в фосфолипидный двуслой мембраны и, таким образом, могут рассматриваться как «спасательная» для клетки форма избыточного холестерина. В эндоплазматическом ретикулуме клетки имеется специальный фермент синтеза эфиров холестерина.
При развитии атеросклероза скорость ресинтеза эфиров холестерина в стенке артерий возрастает в несколько раз. При этом заново синтезированные эфиры холестерина по составу входящих в них жирных кислот отличаются от эфиров холестерина, поступивших в артериальную стенку из плазмы крови.
Таким образом, накопление эфиров холестерина в интимаците может происходить как в результате относительной недостаточности гидролазы эфиров холестерина о лизосомном аппарате клетки, так и в результате возросшей активности синтетазы эфиров холестерина в эндоплазматическом ретикулуме. Скорее всего при непрекрашающемся поступлении в интиму богатых холестерином липопротеидных частиц накопление эфиров холестерина обусловлено и той в другой причиной. Крупный специалист в области физиологии и биохимии лизосом лауреат Нобелевской прении де Дюв приписывает первой причине патогенетическую роль и рассматривает атеросклероз как болезнь накопления эфиров холестерина в лизосомном аппарате и в клетке в целом.
Иногда в пенистых клетках интимы можно обнаружить кристаллы свободного холестерина, что свидетельствует об одновременном накоплении в клетке эфиров холестерина (вакуоли) и свободного стерина. Отметим, что интимациты, как, впрочем, и все другие клетки артериальной стенки, не содержат ферментов, способных катализировать расщепление или окисление свободного холестерина.
Пролиферация интимацитов. Как только эфирообразующая способность интимацита исчерпывает себя полностью, на арену выступает другой вариант устранения избытка свободного холестерина — деление (пролиферация) клетки. В процессе пролиферации интимацитов свободный холестерин используется на построение мембран вновь образующихся клеток. Пролиферация интимацитов, следовательно, может рассматриваться как еще одна приспособительная реакция интимы, направленная на устранение избытка свободного холестерина.
Пролиферация интимацитов в поверхностных и глубоких слоях интимы является вторым характерным морфологическим признаком развития атеросклероза.
Некоторые специалисты в области атеросклероза склонны рассматривать пролиферацию интимацитов как первичный и ведущий фактор в патогенезе атеросклероза, не связанный с накоплением липидов. Так, американский исследователь Бэндит выдвинул нашумевшую одно время моноклональную гипотезу патогенеза атеросклероза. Согласно этой гипотезе клетки атеросклеротической бляшки образуются из одной мутировавшей гладкомышечной клетки подобно клеткам доброкачественной опухоли. Автор делает допущение, что под влиянием мутагенов (углеводороды табачного дыма, вирусы и др.) часть гладкомышечных клеток подвергается мутационному изменению, которое характеризуется как «подпороговое неопластическое состояние». В таком состоянии клетки могут существовать годами. Затем под влиянием промоторных факторов, к которым автор относит гипертензию и гиперхолестеринемию, одна наиболее чувствительная клетка начинает делиться с большей скоростью, чем соседние клетки, и это деление ведет в конечном счете к образованию атеросклеротической бляшки с моноклональным набором клеток. Данные Бэндита, касающиеся моноклонального характера атеросклеротических бляшек человека, были подтверждены другими исследователями. Однако при экспериментальном атеросклерозе у свиней клеточный набор бляшек оказался поликлональным. Отдавая должное моноклональной гипотезе пролиферации интимацитов (но не патогенеза атеросклероза в целом, как делает автор гипотезы), следует отметить, что пролиферация этих клеток, по крайней мере в опытах in vitro (в пробирке), может быть стимулирована добавлением гиперлипидемической сыворотки, липопротеидов низкой плотности, инсулина и наконец фактора, содержащегося в кровяных пластинках (тромбоцитах). Для этого не требуется, чтобы клетки находились в неопластическом состоянии. Далее, надо заметить, вряд ли есть основания сопоставлять атеросклеротическую бляшку с доброкачественной опухолью. Понятие «доброкачественная опухоль» сборное. Оно включает биологически разные категории новообразований: ангиому кожи, аденому молочной железы, нейриному и др. Возникновение ни одной из них не связывают с вирусами или канцерогенами. Нам кажется, что моноклональная гипотеза подтверждает только то, что пролиферации подвергаются наиболее чувствительные к высоким концентрациям свободного холестерина клетки, является следствием накопления холестерина в клетке, но не наоборот.



 
« Асцит - дифференциальный диагноз   Бактерийные и вирусные препараты »