Начало >> Статьи >> Архивы >> Биохимические синдромы в психиатрии

Синдром нарушения окислительно-восстановительных процессов - Биохимические синдромы в психиатрии

Оглавление
Биохимические синдромы в психиатрии
Соматическое направление
Синдромы
Классификация
Синдром алиментарной недостаточности
Синдром алиментарной недостаточности при конкретных заболеваниях
Синдром эндотоксикоза при психозах
Химическая природа токсических веществ
Место и механизм образования токсических веществ при психозах
Защитные механизмы против интоксикации
Синдром нарушения окислительно-восстановительных процессов
Синдром нарушения энергетического обмена
Исследования энергетического обмена в мозгу
Синдром нарушения энергетического обмена при шизофрении
Нарушения энергетического обмена при различных расстройствах
Биохимия расстройств эндокринно-вегетативной регуляции
Биохимия желез внутренней секреции и структур вегетативной нервной системы
Биохимия психофармакологических средств
Биохимия в изучении роли наследственности
Биохимия наследственности - профилактика и лечение
Биохимия иммунобиологических нарушений
Заключение
Литература

СИНДРОМ НАРУШЕНИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ
Нарушения окислительно-восстановительных процессов — очень важное патогенетическое звено при многих заболеваниях. Органы с высокой физиологической активностью обильно васкуляризованы и потребляют большое количество кислорода. К ним относится головной мозг. ЦНС очень чувствительна к недостатку кислорода, и уже при незначительной гипоксии (например, восхождение на гору) наступает нарушение ее функций.
Нарушение окислительных процессов в организме возможно при недостаточном подвозе кислорода к функционирующему органу и при неспособности тканей использовать подвозимый кровью кислород (так называемая тканевая гипоксия). Если при сосудистой патологии головного мозга большое значение имеет ограничение поступления кислорода и обмена газов через гематопаренхиматозный барьер, то в большинстве других случаев имеет место тканевая гипоксия вследствие нарушения функций окислительно-восстановительных ферментных систем либо изменения субстратов, подвергающихся окислению или вовлекающихся в этот процесс.

Так или иначе кислородное голодание приводит к значительным нарушениям функций ЦНС. Многочисленные наблюдения в условиях высокогорья, в стратосфере, специальных барокамерах показывают, что такие нарушения сопровождаются апатией, сонливостью, ослаблением психической работоспособности или же теми или иными симптомами возбуждения (речевое возбуждение, раздражительность, эйфория). Наиболее характерными нарушениями в области психических функций при гипоксических и аноксических состояниях являются различные сновидные состояния (гипноидные), начиная от легких степеней сновидного помрачения сознания до глубокого состояния сна и наркоза. Известно, что применение закиси азота для обезболивания и наркоза основано на уменьшении потребления кислорода.
В психопатологических симптомах многих психозов, в том числе при шизофрении, психиатры уже давно усматривали значительное сходство со сновидными состояниями. Эта идея получила наибольшую разработку во французской психиатрической школе. Современная психопатология также придает большое значение сновидности в генезе многих психотических состояний, вплоть до выделения специфически сновидных психозов типа онейрофрении. Все это свидетельствует о том, что изучение биохимического синдрома аноксии как в мозгу, так и во всем организме душевнобольных имеет очень важное диагностическое и теоретическое значение.
Изучение патофизиологии мозга при психозах (особенно гистопатологии) показывает, что обнаруживаемые изменения могут во многих случаях трактоваться как результат нарушения окислительно-восстановительных процессов в этом органе. Работы по гистопатологии шизофрении, проведенные Л. О. Смирновым и Π. Е. Снесаревым, и патофизиологические работы В. П. Протопопова указывают, что при шизофрении гипоксия вначале приводит к гипноидному синдрому, обусловливающему психопатологическую картину психоза, а в дальнейшем ведет к органическим изменениям, обусловливающим тяжелое дефектное состояние. В монографии, посвященной патофизиологическим основам рациональной терапии шизофрении, В. П. Протопопов анализирует данные об особенностях окислительных процессов в мозгу. Важные данные о биохимических изменениях в мозгу при гипоксии приводит В. С. Шапот. Головной мозг в меньшей степени, чем другие органы, может компенсировать отсутствие кислорода гликолизом. По данным автора, при гипоксемии может полностью исчезнуть АТФ, вследствие чего резко страдают биосинтезы пептидных связей; обезвреживающий синтез аммиака в форме глютамина; синтез ряда ферментов — козимаза, кодегидраза II, флавиновые энзимы. Автор приводит схему нарушения обмена веществ в мозгу при различных его состояниях (рис. 2).

сдвиги обмена веществ в головном мозгу
Рис. 2. Схема направленности сдвигов обмена веществ в головном мозгу при различных его состояниях.
АТФ — аденозинтрифосфорная кислота, ФК — фосфокреатин.

Специальные исследования показывают, что гипоксия при шизофрении нередко обусловливается нарушением васкуляризации мозга и скорости кровообращения (С. Д. Расин, А. 3. Колчинская), а также неспособностью мозга использовать доставляемый к нему кислород (R. G. Hoskins, Н. Freeman).
Окислительные, вернее, окислительно-восстановительные процессы являются всем тем, что входит в понятие превращения и использования веществ в организме. Это «биологическое горение», в результате которого освобождается энергия, заключенная в питательных веществах и необходимая для деятельности клеток. Эти вещества превращаются в конечные продукты — в основном в углекислоту и воду, а белковые вещества — в более сложные, но не превращающиеся азотсодержащие конечные продукты обмена.
Основные механизмы биологического *горения* или биологического окисления раскрыты современной биохимией. Они совершаются при помощи ферментов, отнимающих водород субстрата (окисляющих субстрат) и переносящих этот водород на другие соединения (восстанавливающих их). Если в окисляемом веществе нет водорода, он предварительно присоединяет к себе воду, водород которой затем отщепляется.

Ферменты, осуществляющие этот процесс, носят название дегидраз (отнимающих водород) и разделяются на 2 большие группы: дегидразы, переносящие водород непосредственно на молекулярный кислород воздуха (так называемые аэробные дегидразы или оксидазы) и анаэробные дегидразы и кодегидразы, переносящие водород субстрата не непосредственно на молекулярный кислород, а на ряд промежуточных переносчиков водорода, выполняя роль его донаторов. К первой группе ферментов, переносящих водород субстрата непосредственно на молекулярный кислород, относятся: альдегидраза, окисляющая альдегиды с образованием соответствующей кислоты и перекиси водорода; ксантиндегидраза, окисляющая субстрат в мочевую кислоту; дегидраза — d и L — аминокислот, осуществляющая окислительное дезаминирование; полифенолоксидаза, окисляющая ряд фенолов в темноокрашенные продукты; цитохромоксидаза (дыхательный фермент Варбурга), относящаяся к группе цитохромов, которые содержат железо (наиболее важный фермент, переносящий электроны на кислород при тканевом дыхании).
Ко второй группе ферментов относятся анаэробные дегидразы и кодегидразы, переносящие водород субстрата через ряд промежуточных переносчиков. Ферменты имеют сложное строение. Среди них особо важную роль играют кодегидраза I и кодегидраза II (состоящие из аденина, никотиновой кислоты, рибозы и фосфорной кислоты).
Характерной особенностью этой группы ферментов является то, что их восстановленные формы отдают свой водород (окисляются), взаимодействуя со вторым компонентом дыхательной системы — так называемыми флавиновыми или желтыми дыхательными ферментами, содержащими в своей простетической группе желтый рибофлавин или витамин В2. К последним относятся: цитохромредуктаза, дегидрирующая только восстановленную форму кодегидразы II; диафораза (с простатической группой флавинадениндинуклеотид), дегидрирующая восстановленную форму кодегидразы I (Н2 ΚΟ1) и кодегидразы II (Н2КО11).
Дальнейшая передача водорода из восстановленных желтых дыхательных ферментов происходит через четвертую группу ферментов, изученных D. Keilin и получивших название цитохромов. Цитохромы — последние специфические посредники между кислородом и восстановленными формами флавиновых ферментов. Они непосредственно переносят водород на молекулярный кислород с образованием воды путем изменения валентности входящего в их состав железа. К цитохромам относятся цитохромы а, b и с, а также упоминавшаяся уже цитохромоксидаза (или дыхательный фермент Варбур- I а), которая стоит последней в цепи цитохромов и, восстановившись, прямо реагирует с молекулярным кислородом, восстанавливая его в воду. При выключении последней цианидами тканевое дыхание подавляется на 90%.
Окислительно-восстановительные системы ферментов и их функции можно изобразить в виде следующей схемы.

К вспомогательным ферментам дыхания относятся каталаза, окисляющая ядовитую перекись водорода (которая образуется в ряде случаев при аэробном дегидрировании) и пероксидаза, катализирующая окисление перекисью водорода различных полифенолов и ароматических аминов.
Из схемы видно, как образуется один из конечных продуктов биохимического окисления (дыхания) — вода. Второй конечный продукт — углекислота — образуется анаэробно путем декарбоксилирования а-кетокислот карбоксилазой с простетической группой кокарбоксилазой, являющейся пирофосфорным эфиром витамина В1.
Клиницисту, пытающемуся понять нарушение окислительных процессов при тех или иных заболеваниях, следует учитывать:

  1. приведенную выше цепь окислительно-восстановительных ферментных систем;
  2. уровень использования кислорода и образования углекислоты;
  3. образование промежуточных окисляемых метаболитов;
  4. степень использования потенциальных энергетических ресурсов, заключенных в молекулах пищевых веществ, и превращение их в макроэргические соединения (АТФ).

Наиболее распространенным методом исследования степени потребления кислорода является метод определения артериовенозной разницы кислорода и угольной кислоты. Наиболее ценные результаты исследования этим методом получены в клинике М. Я. Сервисного. При исследовании вышеуказанных газов в плечевой артерии, яремной и локтевой венах у больных шизофренией было установлено, что максимальное поглощение кислорода мозгом (артерио-венозная разница) составляет не более 2,5—3,36% (то есть более чем в два раза меньше, чем у здоровых лиц). Отдача углекислоты при этом также была резко снижена. Эти данные подтверждаются исследованиями М. А. Чалисова и Η. М. Вольф- сон, установивших понижение артериально-венозной разницы по кислороду в крови, омывающей мозг, а также исследованиями Ashby, определявшего уменьшение карбоангидразы в лобных долях мозга у больных шизофренией. Доказательством ослабления окислительных процессов у ряда психически больных является неоднократно устанавливаемое исследователями снижение основного обмена и специфически динамического действия пищи, в особенности белка (Н. Fischer). Косвенными доказательствами снижения окислительных процессов в организме душевнобольных является повышенное образование и увеличение концентрации в крови молочной кислоты, снижение углеводно-фосфорного обмена, повышение ваката кислорода в крови и моче, описываемые в монографии R. G. Hoskins, в работах М. Я. Сервисного, И. П. Доценко и ряде других. Исследования Томасона показали, что у больных шизофренией крайне низка артериально-венозная разница глютатиона. Данные автора, так же как и результаты наших исследований показывают, что у больных шизофренией наблюдается снижение восстановленной формы глютатиона (SH — группа); это свидетельствует о снижении процессов окисления. Погодаев и Подопригора, проводившие полярографические исследования, обнаружили снижение второй белковой волны, что также показывает значительное нарушение в сульфгидрильных группах белков.

Исследования последних лет проникнуты стремлением узнать интимные механизмы нарушения окислительных процессов при психозах и вскрыть их причины. Наибольшее внимание привлекают исследования ферментных систем, обусловливающих ход и направление окислительных процессов и ингибиторов этих процессов.
Важные данные об ингибирующих окислительные процессы свойствах сыворотки больных шизофренией получены С. П. Зелинским. Им было установлено, что сыворотка больных в процессуальном периоде заболевания тормозит окислительные процессы в изолированной мозговой ткани животных и человека на 10—32%. Мы еще мало знаем о природе ингибиторов окислительных ферментов, однако, как показал Η. М. Эмануэль на VIII конгрессе биохимиков, такими ингибиторами могут быть свободно радикальные соединения, образующиеся как промежуточные метаболиты самих окислительно-восстановительных реакций. Автор называет пропиловый эфир галловой кислоты, рутин и некоторые другие соединения. Есть основания полагать, что и окисленные радикалы (ΟΗ1, НО2, Н2О2, Н2О3), образующиеся в процессе обмена, наиболее хорошо изученные при радиооблучении, могут играть такую же роль. А. Д. Шевко показал, что в организме больных шизофренией может образовываться большое количество ядовитых перекисей (перекись водорода и др.), которые в начале процесса вызывают защитное повышение каталазы и пероксидазы; повышение уровня геминовых ферментов подтверждено в процессуальном периоде исследованиями А. В. Олейника. Вполне возможно, что при дальнейшем течении процесса накопляющееся количество окисленных радикалов может оказывать ингибирующее влияние не только на каталазу и пероксида- зу, но и на другие суто окислительные ферменты. Такое торможение пероксидаз может сказаться отрицательно на обезвреживании (окислении) ароматических аминов.
Получены интересные данные об окислительных ферментах при психозах, в частности при шизофрении. Из двух классов ферментов, имеющих отношение к окислительным процессам (дегидрогеназы и оксидазы), наиболее интенсивно исследовались последние, в особенности та группа ферментов, которая содержит в своей структуре железо и медь.
Известны работы V. М. Buscaino по исследованию содержания цитохрома С в различных отделах мозга. Автор установил заметное уменьшение этого фермента в таламусе и стриарном теле больных шизофренией. Ashby — уменьшение карбоангидразы в орбитальной коре, Birkhauser — снижение активности моноаминоксидазы в паллидуме. В последние годы большое внимание уделялось фенол-оксидазам, содержащим медь. Из трех оксидаз такого типа — тирозиназа, оксидаза аскорбиновой кислоты и лакказа — последняя обратила на себя внимание исследователей, занимающихся изучением обмена при шизофрении. Лакказа-полифенолаза участвует в обмене катехоламинов, превращает адреналин в адренохром. Лакказа человека известна как церулоплазмин. 95% меди кровяной плазмы входит в состав церулоплазмина. Не выяснено функциональное состояние этой ферментной системы при психозах, в частности при шизофрении. С одной стороны, имеются данные о нарастании церулоплазмина (м$ди) в сыворотке больных шизофренией; группа исследователей во главе с R. G. Heath обнаружила у больных шизофренией 145—216 мг% тараксеина, в то время как у здоровых лиц — только 122—124 мг%. При улучшении состояния больных уровень меди в крови быстро падает, что связывают с одновременным нарастанием в крови адреналина. Фенотиазины, ипразид и препараты раувольфии, действуя на медь фермента, ингибируют окислительное действие церулоплазмина. Терапевтическое действие указанных психотропных средств, следовательно, может быть связанным с понижением уровня церулоплазмина в сыворотке больных или его инактивированием. В 1957 г. были опубликованы работы шведского психиатра S. Akerfeldt о повышенной способности сыворотки больных шизофренией, лиц, страдающих маниакально-депрессивными и сенильными психозами, окислять in vitro NN-диметнл-р-фенилендиамин. Holmber и Laurel 1 полагают, что эту способность можно связать с церулоплазмином, могущим окислять многие амины. Реакция Акерфельдта при психозах подтверждала ранее опубликованные данные R. S. Heath об ускоренной оксидации адреналина сывороткой больных шизофренией, что автор также объяснял повышением активности церулоплазмина. Последовавшие затем многочисленные исследования уровня меди в крови душевнобольных не показали каких-либо стойких закономерностей, однако способность сыворотки душевнобольных, в частности больных шизофренией, интенсивно окислять адреналин, ДРР, а также цистеин в цистин несомненна.
Мы не можем дать правильную оценку роли указанных выше нарушений окислительных ферментов в патогенезе психозов. Многое еще неясно и требует уточнения. Если отвлечься от частностей и принять во внимание уже сложившиеся представления об окислительных процессах при шизофрении, то можно полагать, что полученные в последние годы данные подтверждают предположения о важной роли нарушения окислительных процессов в генезе ряда психозов. Эти нарушения не могут быть сведены только к повышению или только к снижению активности тех или иных окислительных ферментов; по-видимому, на разных этапах развития патологического процесса можно наблюдать снижение или интенсификацию функции одних или других окислительных ферментов. Исследования активности каталазы и пероксидазы у больных шизофренией, проведенные А. В. Олейником, показывают, что в течении шизофрении отмечаются периоды повышения и понижения физиологической активности энзимов. В острых фазах заболевания шизофренией окислительная активность каталазы и пероксидазы повышается, но при затяжном и неблагоприятном течении эта активность падает до весьма низкого уровня. Мы считаем, что повышение активности окислительных ферментов в острых приступах психоза носит как бы защитный характер, но эта защитная реакция в случае неблагоприятного течения заболевания истощается и мы наблюдаем противоположное явление. Быть может, активность медьсодержащих ферментов, так же как и железосодержащих окислительных ферментов (геминовых), подчинена одинаковым закономерностям. В начале патологического процесса наблюдается повышение окислительной активности как отражение защитных механизмов, в последующем эта активность нормализуется в случаях выздоровления и резко снижается в случаях неблагоприятного, затяжного течения заболевания.
Поскольку окислительные процессы в организме во многих парциальных реакциях обмена обеспечивают последовательное превращение метаболитов в процессах распада и синтеза веществ, а также конечное превращение соединении с образованием продуктов, легко выделяющихся из организма, можно считать, что окислительные процессы — важнейшие для обезвреживания токсически действующих соединений. В организме душевнобольных, в том числе при шизофрении, создаются условия, при которых накапливаются различные недоокисленные, токсически действующие метаболиты, вызывающие компенсаторное усиление деятельности окислительных ферментов. Явления гипоксии, недостаточности окислительных систем вторичны, относительны. Функциональные потенциальные возможности окислительных систем у этих больных велики и тем не менее они или перестают удовлетворять потребностям организма в окислении, или, что более вероятно, ингибируются межуточными продуктами (метаболитами) обмена.
Мы полагаем, что результаты исследований окислительных процессов у больных шизофренией, проведенных в последние годы, ответили на вопрос о том, что является причиной и что следствием. Не гипоксия является причиной скопления в организме токсических недоокисленных продуктов, а последние являются причиной усиления окислительной активности ферментов, а затем, благодаря своим ингибирующим свойствам,— ее снижения.
Обнаруживаемые в крови и моче душевнобольных недоокисленные продукты, в частности показатели ваката кислорода, по-видимому, также являются не следствием недостаточности окислительных процессов, а следствием усиленного образования способных к окислению промежуточных метаболитов обмена, которые не могут быть устранены даже в условиях компенсаторного усиления оксидативных ферментов. Взаимодействие процессов общего метаболизма и окислительных процессов подтверждается результатами исследования геминных ферментов и повышения окислительных способностей сыворотки больных шизофренией (R. G. Heath, S. Akerfeldt), а также других исследований, при которых было установлено усиление активности аминооксидазы в тканях при биопсии печени (G. Takahaschi), повышение активности трансаминаз и других ферментов интермедиарного обмена.
Таким образом, синдром нарушения окислительно восстановительных процессов в организме душевнобольных, особенно в мозгу, является весьма характерным явлением. Он помогает непосредственно объяснить психопатологические проявления, так как мозг, по-видимому, первый реагирует на затруднения в окислительных процессах, ведущие, естественно, к недостаточному снабжению его необходимой энергией. Снижение окислительных процессов резко отражается на анаэробной и аэробной фазе углеводно-фосфорного обмена, в частности на процессах фосфорилирования, в которых фиксируется освобождаемая из пищевых веществ энергия. Все это является существенным звеном в патологических процессах при психозах.
В психиатрической практике разработаны методы, стимулирующие окислительные процессы, в результате чего наступает улучшение психического и общего состояния больных. К таким методам относятся прежде всего различные виды оксигенотерапии.
Широкое применение сульфозинотерапии рассчитано не только на ее дезинтоксикационное действие, но и на повышение окислительных процессов. Особенно ценными в этом отношении считаются соединения, содержащие дисульфидные (S — s) и сульфгидрильные (SH) группы — цистеин, глютатион и подобные им соединения. Некоторые авторы (Darbeli) считают, что дисульфидные группы, легко переходящие в сульфгидрильные, имеют такое же значение для внутриклеточного дыхания, как система гемоглобин — оксигемоглобин для обмена газа в легких.
Значительным средством воздействия на окислительные ферменты (в смысле их активации) являются витамины группы В. Витамины являются коферментами окислительных систем: Β1 в форме фосфорилированного тиамина — кокарбоксилаза; В2 (рибофлавин)—простетическая группа желтых дыхательных ферментов; никотиновая кислота — кофермент дегидраз I и II. Применяя комплекс указанных витаминов, мы выводили больных из ступорозного состояния. По-видимому, это рекомендуется во всех тех случаях, когда клиника и биохимические исследования дают основание предполагать снижение функции окислительных ферментов. Основной смысл назначения многих витаминов — повышение синтеза и активности зависимых от них ферментов, фермент — это прежде всего белок. Многие ферменты содержат ряд других соединений и простетическую группу из соответственным образом видоизменённого витамина. При витаминотерапии важен синтез соответствующих ферментов. Если имеется нарушение белкового метаболизма. в особенности при дистрофических состояниях, при затруднениях в синтезе белка терапия не будет достаточно эффективной. Витамины не усваиваются также при затруднениях в процессе фосфорилирования, в частности при снижении функции коры надпочечников. Поэтому мы в своей лечебной практике часто сочетаем витаминотерапию с мероприятиями, улучшающими белковый обмен или с введением аминокислот и гидролизатов белка, а также с дополнительным введением АТФ. Большое значение при недостаточных окислительных процессах имеет назначение аскорбиновой кислоты, являющейся прекрасным акцептором и донатором водорода.
Применяя психотропные средства — нейролептики и тимолептики, в особенности ингибиторы монооксидазы, мы фактически непосредственно воздействуем на многие окислительные ферменты. Нужно стремиться не к интенсификации какого-либо окислительного фермента, а к борьбе с его ингибиторами.
Мы очень мало знаем об ингибировании ферментов, однако борьба с явлениями азотистой интоксикации, с отравлением свободно радикальными комплексами может привести к существенному улучшению ферментных окислительных систем.
В настоящее время начинает развиваться промышленный синтез ферментов для непосредственного терапевтического использования.
Новые возможности улучшения окислительных процессов открываются на пути применения некоторых метаболитов, возникающих в окислительных процессах и являющихся дефицитными при нарушении этих процессов в организме.
Мы, например, имеем некоторый опыт терапевтического применения дикарбоновых кислот, участвующих в превращениях цикла Кребса (лимоннокислый цикл).

Применение лимонной кислоты или ее солей, кетоглютаровой и янтарной, нередко способствует активации аэробного окисления.
Не следует забывать, что в борьбе с гипоксемией при психозах нередко оказываются весьма полезными средства и методы, вызывающие усиление кровотока, расширение сосудов, улучшение функции сердечно-сосудистой системы вообще, поэтому применение сосудорасширяющих средств, в частности вдыхание углекислоты с кислородом,— весьма ценный для психиатрической практики метод лечения.



 
« Биохимические исследования при инфекционных болезнях   Биоэлектрическая активность головного мозга у больных сахарным диабетом »