Начало >> Статьи >> Архивы >> Биохимические синдромы в психиатрии

Биохимия в изучении роли наследственности - Биохимические синдромы в психиатрии

Оглавление
Биохимические синдромы в психиатрии
Соматическое направление
Синдромы
Классификация
Синдром алиментарной недостаточности
Синдром алиментарной недостаточности при конкретных заболеваниях
Синдром эндотоксикоза при психозах
Химическая природа токсических веществ
Место и механизм образования токсических веществ при психозах
Защитные механизмы против интоксикации
Синдром нарушения окислительно-восстановительных процессов
Синдром нарушения энергетического обмена
Исследования энергетического обмена в мозгу
Синдром нарушения энергетического обмена при шизофрении
Нарушения энергетического обмена при различных расстройствах
Биохимия расстройств эндокринно-вегетативной регуляции
Биохимия желез внутренней секреции и структур вегетативной нервной системы
Биохимия психофармакологических средств
Биохимия в изучении роли наследственности
Биохимия наследственности - профилактика и лечение
Биохимия иммунобиологических нарушений
Заключение
Литература

БИОХИМИЯ В ИЗУЧЕНИИ РОЛИ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ПРИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Успехи мичуринской биологии и экспериментальной генетики открывают новые пути изучения роли наследственности при различных заболеваниях, в том числе нервно-психических.
Установлено, что генетическим субстратом является молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) или в некоторых случаях — рибонуклеиновая кислота (РНК). Генетическая информация закодирована в специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований. Согласно модели Уотсона и Крика, ДНК представляет собой спираль из пары комплементарных полинуклеотидных цепей противоположной полярности, удерживаемых водородными связями, локализованными между парными основаниями — аденинтимин, гуанинцитозин. В молекуле ДНК насчитывается приблизительно около 200 000 пар таких нуклеотидов. Сложная молекула ДНК в виде нити составляет сердцевину хромосомы, окруженную белковой оболочкой. Ввиду крайней инертности в обменных процессах ДНК отличается удивительным постоянством в хромосомах одного и того же вида, в связи с чем наилучше приспособлена к детерминации синтеза специфических молекул белка, лишенных генетических свойств. Генетическая информация зависит не только от качественной структуры ДНК, но и от ее строго регламентированного количества (для данного вида) в хромосомах зародышевой клетки. Как показывают результаты цитологических генетических исследований, каждая хромосома, по-видимому, имеет свою ДНК, что обусловливает величину хромосомы и некоторые физико-химические ее свойства. У человека, как известно, имеется 46 хромосом — 22 пары различной величины аутосом и одна пара половых хромосом — две большие Х-хромосомы у женщин и одна Х-плюс одна у-хромосома у мужчин. По-видимому, они, особенно Х-хромосома, отличаются специфическими структурами ДНК, так как цитохимически Х-хромосома может быть обнаружена по большому количеству находящегося в ней хроматина (так называемый половой хроматин). Сложные фазнопротекающие процессы в клетках при образовании гамет обеспечивают воспроизведение и распределение в дочерних клетках хромосом и генов, имеющихся в родительской клетке. При целом ряде мало изученных еще патологических условий возможно неправильное распределение хромосом и генов в дочерних клетках. Чаще всего речь идет о нерасхождении хромосом. В результате такого патологического процесса образуются аномальные зародышевые клетки, при оплодотворении которых возникают зародыши, отличающиеся увеличенным или уменьшенным числом хромосом. Данные особи в зависимости от того, какие хромосомы лишние и каких недостает отличаются той или иной, в большинстве случаев тяжелой, психической или соматической патологией. Примером такой патологии являются некоторые формы олигофрении. Так, вследствие нерасхождения только половых хромосом могут возникнуть;

1) тип ХО — синдром Тарнера; 2) тип XXX — «сверхженщины», дебилы; 3) тип ХХУ — синдром Клинефельтера и ряд других. Нерасхождение аутосом также имеет тяжелые генетические последствия. Так, нерасхождение 21 аутосомы приводит к трисомии 21, или болезни Дауна. При трисомии 18 наблюдается расщепление верхнего нёба. Если учесть, что кроме нерасхождения хромосом могут иметь место их инверсии (участки хромосом располагаются в обратном порядке), транслокализация (хромосомы располагаются не на своем месте) и недостаток, то генетические последствия хромосомных аберраций могут быть весьма многочисленными и разнообразными.

Генетически обусловленная патология, связанная с неправильным набором хромосом, неправильным расположением целых хромосом или их частей — важная область психиатрического исследования. Исследования, к сожалению, задерживаются вследствие методических трудностей микроскопического определения количества хромосом и хромосомной формулы в клетках взрослого человека. Эти трудности постепенно устраняются, и в настоящее время уже имеется возможность изучить в размножающихся клетках эпителия слизистой рта или клетках костного мозга «хромосомные формулы» (кариотип) как у здоровых, так и у больных людей.
Значительно более доступной и уже нашедшей применение в психиатрической клинике является методика определения полового хроматина. В клетках эпителия слизистой рта или в лейкоцитах крови при обычной окраске удается обнаружить скопление хроматина или непосредственно прилегающего к оболочке клетки (в эпителии), или в виде привесок к ядру (так называемые барабанные палочки) — в лейкоцитах. Речь идет, таким образом, о гистохимических исследованиях. Этот метод незаменим при изучении психопатологии «интерсексов», то есть лиц, отличающихся той или иной степенью двуполости; он помогает установить приблизительную хромосомную формулу (генетический пол) и свести сущность заболевания к аберрациям в области половых хромосом.
Вызывает большой интерес изучение полового хроматина у больных шизофренией. Tedeschi, Freeman, Maas среди 248 больных шизофренией мужчин обнаружили 3 хроматинпозитивных больных, что в процентном отношении значительно больше, чем среди общей популяции. Возможно, что такие исследования в дальнейшем, особенно когда их можно будет сочетать с изучением хромосомной формулы, позволят выделить из группы больных шизофренией и среди других групп больных особый вид хромосомной патологии и разместить их в адекватной существу болезни нозологической группе.
Более разнообразной и, по-видимому, более частой наследственно обусловленной патологией следует считать патологические состояния, обусловленные не хромосомной патологией, а аномальной структурой непосредственного носителя генетической информации — молекулы ДНК. Поскольку ДНК является как бы матрицей для синтеза основного носителя жизни — белка, то всякие, даже самые незначительные уклонения в ее структуре будут обусловливать синтез необычных для данного вида молекул белка. Таких болезней с каждым годом идентифицируется все больше; они получили общее название молекулярных, то есть болезней, истинной причиной которых является генетически обусловленный синтез аномальных молекул. Примером молекулярной патологии является серповидная анемия. При этом заболевании в связи с изменением структуры ДНК синтезируется несколько измененная молекула гемоглобина. В его полипептидной цепи глютаминовая кислота заменена валином; эта «незначительная ошибка» приводит к тому, что гемоглобин кристаллизуется, сдвигается к оболочке эритроцита, в связи с чем возникают серповидные эритроциты.
Открываются чрезвычайно широкие и неожиданные перспективы нового понимания патологических процессов. Не исключена возможность наследственно обусловленного или прижизненно приобретенного изменения структуры ДНК отдельными группами клеток, что на определенном этапе жизни проявляется синтезом необычных белков, обусловливающих злокачественный местный рост.
Опубликован ряд работ, авторы которых пытаются именно в таком плане трактовать патогенез шизофрении и эффективность при этом заболевании инсулиношоковой терапии. Geiser считает, что при шизофрении в связи с изменением нормальной структуры ДНК синтезируются аномальные белки. Шок, в частности инсулиновый шок, потрясая витальные основы организма, приводит к изменениям ДНК, вследствие чего после шока синтезируются новые белки и наступает выздоровление.
Белки в организме выполняют весьма разнообразные функции. Если они нарушаются, следует думать о генетически обусловленном нарушении молекулярной структуры белка. Наиболее важной его функцией являются, по-видимому, ферментные свойства. Большинство функциональных белков в организме осуществляет функцию ферментов; поэтому, в тех случаях, когда стойко нарушаются ферментные функции, можно думать о дефекте в синтезе специфического для данного фермента белка и, следовательно, об изменении матрицы этого синтеза ДНК. В современной клинике большое внимание уделяется энзимопатологии при самых разнообразных заболеваниях.

В настоящее время изучено более 20 наследственно обусловленных энзимопатий, то есть таких заболеваний, при которых вследствие нарушенной генетической информации (изменение ДНК) организм не в состоянии синтезировать тот или иной энзим или синтезирует его в недостаточном количестве (Riechterich). Возникают врожденные гипо- или анэнзимии. Такие заболевания получили название врожденных расстройств метаболизма (Imborn error of metabolism). В невропатологии и психиатрии целый ряд весьма тяжелых заболеваний рассматривается как тяжелые врожденные энзимопатии.
При прогрессивной миоклонус-эпилепсии миоклонус-тельца гистохимически оказались скоплением мукополисахаридов, обладающих свойствами крахмала. Речь идет об общем нарушении углеводного обмена с накоплением патологического мукополисахарида не только в мозгу, но и в печени, сердечной мышце и других органах, интенсивно потребляющих гликоген. В мозгу наибольшее количество миоклонус-телец скопляется в местах, также наиболее интенсивно потребляющих гликоген. При лейкодистрофиях обнаружено скопление метахроматического гликолипоида, оказавшегося цереброзидом эфиросерной кислоты. Вторично этот продукт откладывается, как и при болезни Гаше (М. Gaucher), в стенках сосудов. Нарушения при этом гередодегенеративном заболевании сводятся также к отсутствию фермента, принимающего участие в обмене цереброзидов.
При генерализованных нарушениях обмена — гликогенозах — в мозгу, печени, почках обнаружено скопление промежуточных продуктов обмена гликогена наподобие тех изменений, которые наблюдаются при амавротической идиотии. При самой же амавротической идиотии установлено нарушение интрацеллюлярного обмена сфинголипоидов. Практически все клетки заполнены зернышками липоидной массы, имеющей все свойства ганглиозида. Полагают, что при амавротической идиотии речь идет о ферментном блоке на пути превращения ганглиозида в сфингомиелин. Блок способствует накоплению в клетках мозга не превращающегося далее промежуточного вещества ганглиозида.
При спленогепатомегалии Нимана — Пика во внутренних органах и мозгу скопляется большое количество сфингомиелина, что также свидетельствует об отсутствии или недостаточности ферментов, превращающих это соединение.

Фенилпировиноградная олигофрения связана с врожденной недостаточностью фермента, превращающего фенилаланин в тирозин. Тяжелый дефект обмена ведет к отравлению мозга продуктами неполноценного распада фенилаланина (фенилпировиноградная кислота) и тяжелому слабоумию, однако, если в раннем детстве исключить из пищи фенилаланин и, наоборот, вводить тирозин, ребенок развивается нормально.
Полагают, что многие другие врожденные недостатки метаболизма нарушают деятельность мозга и нередко приводят к нервно-психическим расстройствам. Особого внимания заслуживает описанный недавно V. Кирке и A. Knapp гередитарный авитаминоз В6. При этом заболевании наступают биохимические нарушения, подобные обнаруженным J. Price и Д. В. Лозовским, у больных шизофренией в условиях нагрузки триптофаном. При этом наблюдается блокада кинурениназной реакции. Нервная система весьма чувствительна к нарушениям обмена веществ, особенно нарушениям генетически обусловленным, когда они появляются сразу после рождения (в зависимости от условий среды, главным образом питания,— в компенсированном или декомпенсированном виде). Невропатологу и психиатру, анализирующему мозговую патологию, надо считаться с возможной ролью в этиологии нервно-психических заболеваний следующих врожденных расстройств метаболизма:

  1. в области белкового обмена: алкаптонурия, альбинизм, фенилкетонурия, тирозиноз, цистонурия, аминокислотный диабет, болезнь Вильсона;
  2. в области липидного обмена: липоидный гранулематоз, болезнь Тай — Сакса, синдром Гаше — Ниман— пиковский синдром, ксантоматоз гиперлипемия, гиперхолестеринемия, ксантоматозный цирроз печени;
  3. в области углеводного обмена: арибонозурия, ксилокетозурия, фруктозурия, сахарозурия, гликогенная болезнь, сахарный диабет, галактозурия, гипофосфатазия (пониженная активность щелочной фосфатазы), каталазная анэнзимия, оксалое, врожденный дефект кинурениназы (A. Knapp, V. Kupke) и ряд других энзимопатий.

Большое значение имеют энзимопатические находки при шизофрении, а также еще почти не исследованные функции ферментов при циркулярном психозе. Широко известны нарушения белкового и энергетического обменов при шизофрении, однако их генез выяснен недостаточно. Проведенные нами исследования обмена фенилаланина и триптофана в организме больных шизофренией показали, что у них наблюдаются весьма серьезные расстройства метаболизма этих аминокислот, ярко проявляющиеся в опыте со специальной нагрузкой этими соединениями. В крови при таком эксперименте увеличивается количество промежуточных метаболитов этих аминокислот, которое не наблюдается у здоровых лиц ни спонтанно, ни после нагрузок. Так, например, при введении подкожно 1,0 г фенилаланина в моче начинает выделяться большое количество фенилпировиноградной кислоты (как при фенилпировиноградной олигофрении) и гомогентизиновой кислоты (как при алкаптонурии). Расстройства обмена фенилаланина при шизофрении установил A. Poisner.
При нагрузке per os триптофаном (5,0 г Д1-триптофа- на) мы наблюдали на хроматограммах чрезвычайно интенсивные пятна, идентифицированные как антраниловая кислота, 3-оксиантраниловая, кинуренин, а также увеличение в моче индикана и 5-гидрооксииндолуксусной кислоты.

Опыты с нагрузкой фенилаланином и триптофаном показали, что, во-первых, у больных шизофренией имеются не анэнзимные нарушения, а только гипоэнзимные, то есть ферментная слабость, проявляющиеся главным образом при соответствующих «нагрузках» на те или иные ферментные системы, во-вторых, при этом заболевании можно говорить не о блоке какого-либо изолированного фермента, участвующего в метаболизме ароматических аминокислот, а гипоэнзимии многих ферментов, ведущих к общей разложенности обмена. Так можно говорить о явлениях, напоминающих тирозиноз, алкаптонурию и фенилпировиноградную олигофрению. Имеется также достаточно данных, свидетельствующих о нарушении синтеза тиреоидина и адреналина. Также обстоит дело и с обменом триптофана. Можно говорить о нарушении кинуренинового и серотонинового путей превращения, о нарушении синтеза никотинамида и никотиновой кислоты. Попытки свести патологию обмена этих аминокислот только к парциальным блокам, например, к нарушениям серотонинового обмена или никотинамидного не соответствуют действительности. Общая разлаженность, результирующая ароматемией и ароматурией, подтверждается результатами наших исследований, а также исследований, проведенных многими зарубежными авторами.
Описанные нарушения метаболизма ароматических аминокислот, если принять во внимание их эндогенную природу, сходство с некоторыми наследственно обусловленными нарушениями, можно также рассматривать как генетически обусловленную патологию. Необходимо учитывать то обстоятельство, что у больных до проявления психоза, в периоде ремиссии, а также у ближайших родственников аналогичные расстройства могут находиться в компенсированном состоянии и выявить их путем прямых исследований не удается. Однако в специальных условиях, особенно при соответствующих нагрузках, их можно обнаружить.
В настоящее время почти никто не сомневается в большой роли наследственности в генезе шизофрении. Доказательством этого явились результаты исследований Т. J. Kallman, Р. Slater и других авторов, проведенные на однояйцевых близнецах. Сейчас, как нам кажется, задача заключается не в доказательстве значения генетических факторов в генезе шизофрении, а во вскрытии генетических механизмов и влияний. Биохимические методы исследования могут привести к существенным успехам в этом отношении.
С нашей точки зрения, основные направления исследований в этой области должны сводиться к следующему.

  1. Гистохимические, цитологические исследования, направленные на изучение хромосомных аберраций и полового хроматина в клетках из слизистой оболочки рта и в лейкоцитах.
  2. Изучение уже известных биохимических нарушений при шизофрении, в частности нарушений в обмене ароматических аминокислот и других азотсодержащих веществ, которые могут приводить к токсикозу, а также энергетического обмена веществ как во время приступа болезни, так и в состоянии ремиссии и в препсихотическом состоянии. Установление сходства нарушений в процессуальном периоде с расстройствами в препсихотическом состоянии и состоянии ремиссии указывает на конституционально-генетическую их обусловленность.
  3. Одновременное изучение метаболических процессов у больных шизофренией и их ближайших родственников. Сходство не только количественное, но и качественное свидетельствует о наследственной их обусловленности.
  4. Изучение ферментных систем, так как изучение тех или иных субстратов (метаболитов) не всегда дает возможность обнаружить нарушения.
  5. Исследования со специальными нагрузками теми или иными пищевыми веществами или их компонентами. Предъявляя повышенные требования к тем или другим ферментным системам (при нагрузке), мы, следя за превращениями таких веществ, сможем обнаружить энзимную недостаточность одного или ряда сопряженных ферментов.

С точки зрения генетотрофной концепции, развиваемой R. J. Williams, важны не только указанные пути исследования. При шизофрении, а также других эндогенных психозах можно предполагать наличие недостаточности или слабости ряда ферментных систем. В связи с этим установление индивидуальных своеобразий в обмене любого метаболита в период болезни и ремиссии у больных, а также у их ближайших родственников могло бы пролить свет на еще не дискутировавшийся в психиатрии вопрос о сторонах обмена.
Быть может, в результатах этих исследований и не удастся установить таких нарушений, которые позволят рассматривать психозы как наследственные болезни, в частности наследственно обусловленные энзимопатии, однако индивидуальные особенности обменных процессов, несомненно, помогут выделить особые типологические биохимические особенности, свойственные определенным конституциям, предрасположенным к таким болезням. Все это будет иметь не меньшее значение, чем выявление наследственно обусловленной болезни. По-видимому, наследственная причина болезни и наследственная предрасположенность к болезни — фактически одно и то же явление, только с разной количественной характеристикой. О наследственной этиологии мы говорим в том случае, когда глубокое нарушение биологических функций не может быть компенсировано никакими условиями внешней среды. Наследственная предрасположенность — это нарушение биологических функций, которое до известной степени спонтанно или при определенных условиях может быть компенсировано. Для возникновения заболевания в таких случаях необходимо действие еще сильного внешнего фактора, который выводит предрасположенный к определенным нарушениям организм из состояния равновесия и обусловливает болезнь. Многие душевные заболевания, очевидно, относятся к этому последнему типу, когда наследственность играет не непосредственную этиологическую роль, а только предрасполагающую. В свете таких исследований, нам кажется, можно будет решить проблему о роли конституции в генезе психических заболеваний, а также определить сущность самой конституции. Мы не сомневаемся в том, что основу конституциональных типов, так же как и индивидуальных особенностей составляют особенности обмена веществ. Как уже указывалось, основу слабого и сильного типов, по-видимому, составляют особенности энергетического обмена. С этой точки зрения, гипер- и гипоэнергетический обмены являются важным или даже определяющим фактором в формировании конституции. Можно не сомневаться в том, что и другие виды метаболизма (метаболизм воды, солей, микроэлементов и витаминов) имеют свои типологические характеристики. Описание этих характеристик поможет подойти с новой точки зрения к вопросу о роли конституции в патологии. С этих позиций можно будет говорить не только о том, что вносит конституция в патологический процесс, но п о том, как это происходит, то есть мы получим конкретные знания, на основе которых можно будет управлять эндогенными процессами.



 
« Биохимические исследования при инфекционных болезнях   Биоэлектрическая активность головного мозга у больных сахарным диабетом »