Начало >> Статьи >> Архивы >> Болезни крови у детей

Серповидно-клеточные гемоглобинопатии - Болезни крови у детей

Оглавление
Болезни крови у детей
Развитие системы гемопоэза
Анемии
Анемия Даймонда-Блекфена
Приобретенная парциальная красноклеточная аплазия, транзиторная эритробластопения
Анемии при хронических инфекциях, воспалительных процессах
Физиологическая анемия у детей грудного возраста
Мегалобластные анемии
Микроцитарные анемии
Гемолитические анемии
Гемолитическая желтуха
Наследственный эллиптоцитоз
Гемолитические анемии - другие структурные дефекты
Дефицит пируваткиназы
Гемолитические анемии - другие дефициты
Серповидно-клеточные гемоглобинопатии
Другие виды гемоглобинопатий
Гемоглобинопатии - гемоглобины
Талассемии
Большая талассемия
Другие синдромы талассемии
Гемолитические анемии, обусловленные аномалиями эритроцитов
Эритроцитоз
Анемия Фанкони
Приобретенные апластические панцитопении
Панцитопении, обусловленные замещением костного мозга
Гемотрансфузии
Специальные вопросы гемотрансфузионной терапии
Постгемотрансфузионные реакции организма
Нарушения функции лейкоцитов
Нарушения функции лейкоцитов - изменение числа нейтрофилов
Нейтропения, обусловленная лекарственными средствами
Врожденные аномалии лейкоцитов
Качественные изменения нейтрофилов
Геморрагические состояния
Лабораторная оценка механизма гемостаза
Нарушение процессов коагуляции
Другие виды гемофилий
Пурпуры
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Другие виды тромбоцитопенических пурпур
Тромбоцитопения новорожденных
Коагулопатия потребления
Селезенка
Гепатолиенальный фиброз
Аномалии строения и травма селезенки
Спленэктомия селезенки
Лимфатическая система

ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ
Молекулярные и биохимические характеристики гемоглобинов достаточно изучены. Было выяснено, что гены, контролирующие их полипептидные цепи, локализуются на хромосомах 11 и 16. Были изолированы реальные генные участки и определена молекулярная последовательность структуры ДНК этих генов. Альфа- и бета-цепи состоят примерно из 150 аминокислот. Выяснена их точная последовательность в структуре полипептидных цепей. В настоящее время есть возможность выявить и точно локализовать в любом положении замену одной аминокислоты на другую, что лежит в основе образования аномальных гемоглобинов.
Клинически значимые синдромы, связанные с аномальными гемоглобинами, обусловлены заменой одной аминокислоты на другую в структуре альфа- или бета-цепей взрослого типа гемоглобина. Известны разные варианты гемоглобинов, лишь немногие из них относительно широко распространены у человека. Обычно они идентифицируются с помощью электрофореза.

Серповидно-клеточные гемоглобинопатии

Серповидно-клеточные гемоглобинопатии представляют собой превосходную модель молекулярных болезней, причем на уровне как структуры генов и механизмов их действия, так и конечного клинического синдрома. Основной дефект заключается в присутствии мутантного аутосомного гена, вызывающего замену валина на глутаминовую кислоту в положении 6 бета-полипептидной цепи. Эта небольшая замена сопровождается глубокими физико-химическими процессами: дезоксигенация приводит к изменениям, способствующим откладыванию дезоксигенированных молекул серповидного гемоглобина в виде мононитей; последние в результате агрегации превращаются в кристаллы продолговатой формы, изменяя тем самым мембрану эритроцитов, что в конечном итоге приводит к формированию серповидных клеток.
В настоящее время серповидно-клеточную анемию возможно диагностировать уже у плода в возрасте 16—20 нед. С этой целью кровь, аспирированную из плаценты или полученную из вены плода, инкубируют с 14С-лейцином и оценивают синтез полипептидных цепей ретикулоцитами. Если у плода имеются гены серповидно-клеточной анемии, синтезируются только альфа-, гамма- и бета-полипептидные цепи. С помощью методов с использованием рекомбинантной ДНК и ферментов, ограничивающих эндонуклеазу, было показано, что сегмент ДНК, несущий ген HbS, часто отличается от сегмента, несущего ген НbA; этот признак позволяет диагностировать серповидно-клеточную анемию при исследовании фибробластов амниотической жидкости. При биопсии трофобласта можно получить достаточное количество ткани, чтобы поставить диагноз у плода в возрасте 10—12 нед. Возможности пренатальной диагностики помогают в генетическом консультировании по поводу гемоглобинопатий.

Носительство гена серповидно-клеточной анемии

Ген серповидно-клеточной анемии у гетерозигот обычно не проявляется клинически. Около 8% лиц негроидной популяции в США являются носителями гена, в некоторых районах Африки они встречаются значительно чаще. Типичные случаи встречаются и в других этнических группах средиземноморского бассейна и в районах Среднего и Ближнего Востока. Считается, что ген серповидноклеточной анемии обеспечивает определенную резистентность к малярии. В отдельных эритроцитах носителей гена содержится смесь гемоглобинов НbA и HbS. На долю HbS приходится 35—45%. При таком низком его уровне в физиологических условиях процесс «серпления» не наступает. В редких случаях тяжелая гипоксия, обусловленная шоком или гипооксигенацией (полет на большой высоте в разгерметизированном воздушном транспортном средстве), может привести к развитию феноменов, связанных с окклюзией сосудов. Кроме того, могут присоединиться спонтанная гематурия, обычно из левой почки, и умеренная гипостенурия; однако анемия, гемолиз и другие клинические признаки, как правило, не сопровождают неосложненное носительство гена серповидно-клеточной анемии. Вероятность его выявления и других состояний у лиц негроидной расы составляет 8%. Носительство не влияет на продолжительность жизни. В этом случае следует избегать ситуаций, которые могут сопровождаться гипоксией, другие изменения образа жизни не требуются.

Заболевание относится к тяжелой форме хронической гемолитической анемии у лиц, гомозиготных по серповидному гену. Его течение характеризуется болевыми приступами, связанными с окклюзией мельчайших кровеносных сосудов в результате спонтанного «серпления» эритроцитов. Традиционно эти приступы называют кризами. Различают несколько их вариантов, и, кроме того, само понятие «криз» не отражает специфики заболевания.
Клинические проявления. Признаки болезни обычно появляются к концу первого года жизни. Большое количество HbF в эритроцитах новорожденного препятствует выявлению небольших количеств нефетальных гемоглобинов. Для точной диагностики в ранние периоды жизни необходимо прибегать к помощи специальных методов исследования, например электрофореза на агаровом геле в кислой среде или хроматографии с использованием микроколонок. По мере снижения в постнатальном периоде уровня HbF повышается уровень HbS. Внутрисосудистое «серпление» и признаки гемолитического процесса определяются уже в возрасте 6—8 нед, однако клинические проявления отсутствуют до возраста 5—6 мес.
Болезненные вазоокклюзионные кризы, наиболее частый вариант заболевания, сопровождающиеся ишемией и инфарктами, могут быть спровоцированы инфекциями или появляются спонтанно в любом участке тела. Первым проявлением серповидно-клеточной анемии у ребенка раннего возраста может стать симметричный болезненный отек в области кистей и стоп (синдром кисть — стопа, или серповидно-клеточный дактилит). На рентгенограммах можно видеть деструкцию костной ткани, сопровождающуюся периостальной реакцией (рис. 18-4). У больных старшего возраста становятся болезненными и отечными крупные суставы и окружающие их ткани. Инфаркты органов брюшной полости могут сопровождаться болями, симулирующими острый живот. Серьезную опасность, хотя и не всегда приводящую к немедленному летальному исходу, представляют собой инсульты, связанные с окклюзией мозговых сосудов. При этом в качестве остаточных явлений могут сохраняться гемиплегии. Обширные инфаркты легочной ткани трудно отдифференцировать от пневмонии. Вазоокклюзионные кризы не сопровождаются выраженными изменениями состава крови.
К другому типу кризов, наблюдаемых только у больных молодого возраста, относится так называемый секвестрационн ы й. По непонятным причинам большие количества крови внезапно скапливаются в сосудах печени и селезенки. Последняя значительно увеличивается в размерах, быстро развиваются признаки циркуляторного коллапса. Если быстро начато поддерживающее лечение, заключающееся в гидратационных мероприятиях и гемотрансфузиях, большая часть секвестрированной крови ремобилизуется.

Рентгенограмма костей руки ребенка с серповидно-клеточной анемией
Рис. 18-4. Рентгенограмма костей руки ребенка с серповидно-клеточной анемией.
Следует обратить внимание на отсутствие изменений в костях в начале заболевания (а) и ее деструкцию и изменения в тканях периоста через 2 нед. (б).
Подобные эпизоды часто становятся причиной смерти детей раннего возраста с серповидно-клеточной анемией и наступают у больных старших возрастных групп с вариабельным течением болезни, у которых спленомегалия сохраняется в более поздние периоды жизни.
К наиболее изученным типам относятся апластические кризы, о которых уже упоминалось.
Гипергемолитические кризы встречаются редко и в основном у лиц, гомозиготных по серповидно-клеточному гену с недостаточностью Г-6-ФД. Криз развивается после употребления лекарственных средств, обладающих окислительными свойствами. Он может быть спровоцирован инфекцией.
Гемолитическая анемия и хронические вазоокклюзионные нарушения, помимо острых кризов, проявляются разнообразной симптоматикой. Прогрессирующее снижение функции печени сопровождается развитием желтухи. Встречаются больные, у которых желчнокаменная болезнь была зарегистрирована уже в возрасте 3 лет. Инфаркты разных отделов центральной нервной системы, проявляющиеся инсультами, отмечаются у 5—10% детей, иногда с необратимыми последствиями, например с гемиплегией.

Диффузный фиброз клубочкового и канальцевого аппарата почек приводит к прогрессирующему снижению их функции; в отдельных случаях могут некротизироваться почечные сосочки и развиться нефротический синдром.
Вначале селезенка значительно увеличена в размерах. Клинически увеличенная селезенка характеризуется заметным снижением фагоцитарной и ретикулоэндотелиальной функций, что приводит к функциональному гипоспленизму. В более поздние стадии болезни из-за повторных инфарктов селезенка уменьшается в размерах за счет фиброза, в связи с чем редко у больного в возрасте после 5—6 лет при пальпации обнаруживают увеличенную селезенку. Случаи тяжело протекающих процессов в легких (за счет инфарктов) встречаются как в сочетании с инфекцией, так и без таковой.
Больные с серповидно-клеточной анемией, а также перенесшие операцию спленэктомии, особенно в первые годы жизни, подвержены заболеванию пневмококковым менингитом и развитию септицемии. Почти у 30% детей с серповидно-клеточной анемией сепсис и менингит развиваются в первые 5 лет жизни; уровень смертности при этом достигает 25%. Повышенный риск инфекции обусловлен функциональной гипоспленией и недостаточностью в сыворотке опсонинов, направленных против пневмококков. Кроме того, больные подвержены развитию остеомиелита, вызванного сальмонеллами.
В конце периода детства большинство больных, особенно мальчиков, отличаются отставанием физического и полового развития. У подростков и юношей на ногах часто развиваются незаживающие язвы.
Данные лабораторных исследований. Уровень гемоглобина составляет 50—90 г/л. В мазках, приготовленных из периферической крови, обычно видны серповидной формы эритроциты (см. рис. 18-3, г). Спонтанное «серпление». эритроцитов капиллярной крови почти всегда свидетельствует о классической, гомозиготной, серповидно-клеточной болезни; этот феномен не встречается у носителей признака и редко встречается при вариантах серповидно-клеточных состояний. В мазках крови можно видеть мишеневидные клетки и пойкилоциты. Число ретикулоцитов колеблется от 5 до 15%, кроме того, обычно обнаруживаются нормобласты и тельца Хауэлла — Жолли. Общее число лейкоцитов достигает 12—20- 109/л с преобладанием нейтрофилов. Отмечается тромбоцитоз, СОЭ снижается. Из других изменений следует отметить аномальные печеночные пробы, гипербилирубинемию и диффузную гипергаммаглобулинемию. В костном мозге выражена гиперплазия с преобладанием эритроидного ростка. На рентгенограммах выявляют расширенные костномозговые пространства и остеопороз.
Для диагностики решающее значение имеют результаты исследования эритроцитов и гемоглобина. К простым и быстро выполненным пробам на присутствие HbS относится препарация серповидной клетки, когда эритроциты подвергают дезоксигенации или же воздействию восстановителей, таких как метабисульфит натрия. При этом в процесс «серпления» вовлекается практически 100% эритроцитов как при серповидно-клеточном заболевании, так и у носителей признака, однако в первом случае оно происходит более интенсивно и выражено в большей степени. Почти в 100% случаев «серпление» происходит после гемотрансфузии или в раннем возрасте. Для выявления HbS в эритроцитах доступны экспресс-пробы на растворимость, основанные на том, что восстановленная форма этого гемоглобина представляет собой нерастворимое вещество, преципитаты которого вызывают помутнение растворов. Пробы на «серпление» и растворимость нельзя рассматривать как достоверные с точки зрения генетики, так как при их выполнении могут быть получены как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Окончательный вывод о принадлежности гемоглобина можно сделать с помощью электрофоретического исследования. У детей, вышедших из младенческого возраста, в эритроцитах при серповидно-клеточной анемии содержится приблизительно 90% HbS, 2—10% HbF и не изменено количество НbA2, но отсутствует НbA. Каждый родитель больного ребенка обязательно является носителем либо серповидного признака, либо одного из серповидных вариантов, либо признака талассемии.
Дифференциальный диагноз. Серповидно-клеточная анемия может сопровождаться широким спектром клинических признаков и симптомов. Болезненность суставов в сочетании с шумами в сердце, обусловленными анемией, может вызвать подозрение на ревматизм или ревматоидный артрит. Иногда появляются трудности при дифференцировании серповидно-клеточной анемии с пневмонией, остеомиелитом и лейкозом. В связи с большой вариабельностью признаков и симптомов серповидно-клеточной анемии становится очевидной необходимость в проведении электрофоретических исследований, когда речь идет о больных негроидной расы.
Лечение. Требуют лечения лишь больные, находящиеся в остром периоде. Целесообразность назначения дополнительных доз витаминов или гематиновых средств не доказана, хотя в некоторых лечебных центрах принято назначать препараты фолиевой кислоты. Отсутствуют показания к лечению препаратами железа, за исключением больных с установленным железодефицитным состоянием. До сих пор не получены данные, свидетельствующие о безопасности и достоверной эффективности фармакологических методов лечения при болевых кризах, в том числе внутривенными инфузиями препаратов мочевины и приемом цианата. Для снятия чувства дискомфорта и болевого синдрома обычно с успехом могут быть использованы анальгетики, такие как кодеин и препараты группы фенотиазинов. Следует избегать регулярного применения наркотиков в связи с возможностью развития привыкания к ним. С помощью внутривенной инфузионной терапии следует интенсивно корригировать состояние дегидратации и ацидоза. При присоединении бактериальных инфекций необходимо проводить лечение соответствующими противобактериальными средствами. При обычных болевых кризах отсутствуют показания для гемотрансфузий, однако при длительных и крайне выраженных болях они могут быть показаны так же, как при обширном вовлечении в процесс легких или центральной нервной системы, подготовке больного к общей анестезии или женщине в конце III триместра беременности. Для разведения эритроцитов больного эритроцитами здорового человека переливают эритроцитную массу. При уменьшении после этого числа эритроцитов, несущих HbS, до 40% симптомы, связанные с окклюзией сосудов, обычно ликвидируются. Частичное заменное переливание крови позволяет быстро снизить уровень клеток, подвергшихся «серплению». Гемотрансфузии играют решающую роль при лечении больных с секвестрационными и апластическими кризами. Спленэктомия обычно не показана, за исключением больных с повторными секвестрационными кризами или гиперспленизмом.



 
« Биоэлектрическая активность головного мозга у больных сахарным диабетом   Болезни лор-органов: профилактика »