Лекарственное поражение печени - Болезни органов пищеварения у детей

Как главный орган, в котором метаболизируются лекарства, печень особо подвержена повреждающему действию медикаментов и токсинов. Вероятность поражения печени возрастает, когда одновременно применяют 2 лекарства. Дело в том, что одно лекарство может блокировать микросомальные ферментные системы, необходимые для метаболизма другого. Кроме того, изменения в печени могут быть вызваны лекарственными реакциями 2 типов: предсказуемыми, зависящими от дозы, и неожиданными, не зависящими от дозы (идиосинкратическими). Потенциально гепато- токсичные препараты перечислены в табл. 12-17.
Прямой, зависящий от дозы лекарства, тип повреждения обусловлен непосредственным действием химических соединений на клетки печени, микросомы, митохондрии и каналикулярный аппарат. Гепатотоксины оказывают повреждающее действие путем конкурентного угнетения, вовлечения посредством эссенциальных метаболитов в несвойственные им реакции, а также вследствие иных нарушений метаболических и секреторных функций печеночных клеток. Такие лекарства, как ацетаминофен или антиметаболиты, вызывают некроз гепатоцитов, вследствие чего наступает декомпенсация функции печени. Последствием прямой гепатотоксичности может стать хроническая болезнь печени, от фиброза и перипортального воспаления до обширного цирроза.
Непрямой, не зависящий от дозы лекарства, тип повреждения печени встречается редко. Он отражает индивидуальную реакцию, обусловленную гиперчувствительностью к лекарствам или образованием необычных метаболитов. Часто пусковым механизмом служат образование ковалентных связей с тканевыми макромолекулами и последующая выработка антител. Характерные признаки лекарственной гиперчувствительности включают период сенсибилизации продолжительностью 1—4 нед, рецидивы дисфункций печени при повторном приеме лекарства, высокую частоту сопутствующих аллергических проявлений (сыпь, лихорадка, эозинофилия и образование гранулем в печени). Морфологические изменения, вызванные идиосинкратическими реакциями, выражаются холестазом, инфильтрацией паренхимы мононуклеарами и эозинофилами, диффузной гепатоцеллюлярной дегенерацией и некрозом. При холестатической форме незначительно повышается содержание сывороточных аминотрансфераз, в то время как уровень щелочной фосфатазы резко возрастает.
Таблица 12-17, Гепатотоксичные вещества

1 Прямой — повреждение печени, зависящее от дозы препарата. Непрямой — повреждение печени, не зависящее от дозы препарата (идиосинкразия).
2 ОГ — острый гепатит; ХАГ — хронический активный гепатит; МГ — молниеносный гепатит (по Н. Zimmerman); X — холестаз; Ц — цирроз.

Наоборот, при гепатоцеллюлярной дегенерации и некрозе уровень аминотрансфераз возрастает в большей степени, чем щелочной фос~ фатазы, и наблюдается гипопротромбинемия.
Идиосинкратические реакции, обусловленные образованием гепатотоксичных метаболитов, отмечаются реже. Морфологические и биохимические проявления этого состояния сходны с таковыми при реакциях гиперчувствительности. Латентный период более вариабелен (от 2 до 52 нед), аллергические симптомы выражены минимально или вообще отсутствуют. Примером реакций такого типа может служить реакция на прием ипрониазида и изониазпда.
Диагноз лекарственной болезни ставят на основании анамнеза (указание на прием лекарства, временная связь клинического синдрома с употреблением лекарства). В пользу такого диагноза свидетельствуют сыпь, лихорадка, эозинофилия, проявляющиеся параллельно с дисфункцией печени. Доказательством токсичности
препарата также служит рецидив симптомов после пробного приема подозреваемого лекарства (такую пробу можно проводить только тем детям, которым необходимо и далее принимать данное лекарство.
Лечение заключается прежде всего в прекращении приема лекарства, вызвавшего побочные реакции. Высококалорийная [80— 100 ккал/(кг-сут)], богатая белками [2 г/(кг-сут)] и углеводами диета ускоряет процесс выздоровления, если только не развилась декомпенсация функции печени. Лечение печеночной недостаточности описано в разделе 12.101. Холестаз без гепатоцеллюлярной недостаточности можно лечить холестирамином (8—16 г/сут) или фенобарбиталом [3—5 мг/(кг-сут)] с целью снять зуд и желтуху. Специфическое лечение цистеанином при отравлениях ацетоаминофеном см. в соответствующем разделе.
Прогноз зависит от того, как быстро прекращен прием токсичного препарата, и от тяжести исходного поражения печени. В большинстве случаев симптомы исчезают через несколько дней, биохимические показатели нормализуются в течение нескольких недель и состояние печени возвращается к норме без каких-либо последствий. В более тяжелых случаях после первоначального улучшения может развиться портальная гипертензия. Молниеносный гепатит является относительно редким осложнением.