Начало >> Статьи >> Архивы >> Болезни системы крови

Ферментопатии - Болезни системы крови

Оглавление
Болезни системы крови
Общие данные о кроветворении
Общие сведения. Классификация анемий
Острая постгеморрагическая анемия
Анемии вследствие нарушенного кровообразования
Лечение железодефицитных анемий
Железонасыщенные анемии
Анемии при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты
В12-ахрестическая анемия
Гипопластические и апластические анемии
Гемолитические анемии
Наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия
Ферментопатии
Гемоглобинопатии
Серповидно-клеточная анемия
Анемии, связанные с воздействием антител, прямых гемолизинов
Гемобластозы
Острые лейкозы
Хронический миелолейкоз
Миелофиброз
Эритремии
Хронический лимфолейкоз
Парапротеинемические гемобластозы
Миеломная болезнь
Макроглобулинемия Вальденстрема
Лимфогранулематоз
Лимфосаркома
Лимфома Беркитта
Геморрагические диатезы
Тромбоцитопеническая пурпура
Геморрагические диатезы, обусловленные изменениями тромбоцитов
Геморрагические диатезы, связанные с недостаточностью факторов протромбинового комплекса
Геморрагические диатезы, обусловленные поражением сосудов

Ферментопатиями называют группу патологических состояний, при которых имеется дефицит тех или иных ферментов в эритроцитах. В настоящее время известно более 20 различных реакций в эритроцитах, при нарушении которых возникает гемолиз. К ним относятся реакции гликолиза и пентозо-фосфатного цикла, реакции синтеза и расщепления гликогена, синтеза, восстановления и пероксидации глутатиона, расщепление АТФ, пирофосфорилирование фосфорибозы и др.

Рис 4. Схема пентозо-фосфатного цикла и системы глутатиона (упрощенная).
2GSH — восстановленный глутатион; GSSG — окисленный глутатион.
Блокада одного из звеньев этих реакций в связи с недостатком или отсутствием фермента, участвующего в реакции, приводит к нарушению метаболизма и жизнедеятельности клетки, так как при этом падает выработка энергии, нарушаются ионное равновесие и течение окислительно-восстановительных процессов, эритроцит оказывается неспособным увеличить интенсивность своего обмена, становится беззащитным при воздействии вредных агентов (лекарственных, пищевых, токсических).
Клиническая картина. Клинически ферментопатии проявляются по-разному. Могут возникать острые гемолитические кризы в ответ на воздействие неблагоприятных факторов. Заболевание может протекать в виде хронической гемолитической анемии (прежнее ее название — несфероцитарная гемолитическая анемия), тяжесть которой бывает различной. В некоторых случаях снижение активности фермента совсем или почти совсем не сказывается на состоянии здоровья.
Из группы ферментопатий наиболее часто встречается гемолитическая анемия, связанная с дефицитом активности фермента Г-6-ФДГ. Считается, что приблизительно 1/20 человечества имеет этот дефект. Однако он распространен по Земному шару неравномерно. Наиболее часто дефицит Г-6-ФДГ встречается на побережье Средиземного моря, в Африке, Латинской Америке, Азии. В СССР дефицит Г-6-ФДГ встречается в Азербайджане, где носительство его достигает в отдельных районах 38% (особенно среди татов), в Молдавии, республиках Средней Азии. В средней полосе России частота носительства дефицита Г-6-ФДГ не превышает 1%.
Патогенез. При дефиците активности фермента Г-6-ФДГ в эритроците нарушается пентозофосфатный цикл, т. е. аэробный окислительный путь превращения глюкозы.
Он начинается (рис. 4) реакцией окисления глюкозо- 6-фосфата (Г-6-Ф), которая катализируется ферментом Г-6-ФДГ. В этой реакции происходит восстановление кофермента НАДФ (никотинамиддинуклеотидфосфата) и образуется активный водород, идущий на восстановление глутатиона. Последнее необходимо, так как глутатион постоянно теряет водород при взаимодействии с окислителями. Именно с помощью системы глутатиона осуществляется защита гемоглобина и мембраны эритроцитов от окислителей (в том числе многих лекарств). Если глутатиона мало или нет фермента, который его восстанавливает (глутатионредуктаза), или мало НАДФ, а чаще всего если отмечается дефицит Г-6-ФДГ, то восстановления НАДФ не происходит и не образуется активный водород, необходимый для восстановления глутатиона.
При даче больших доз окисляющих веществ система глутатиона может быть истощена и у здоровых людей. У лиц же с дефицитом Г-6-ФДГ такое действие окислителей проявляется очень быстро, что приводит к гемолизу незащищенных глутатионом эритроцитов.
Дефицит активности фермента Г-6-ФДГ возникает в результате, замены в структуре фермента одной из аминокислот на другую. Описано около 90 различных мутантных форм Г-6-ФДГ, основными же являются две: африканская форма дефицита — А и средиземноморская — В (ее называют также европейской, или кавказской). При средиземноморской форме (В) не только снижается активность фермента Г-6-ФДГ, но и уменьшается количество его в эритроцитах; при африканской форме (А) снижена только активность фермента. Гемолиз при форме А возникает под воздействием меньшего числа факторов, протекает легче; этой форме больше свойственно так называемое самоограничение гемолиза. Оно заключается в том, что при появлении высокого ретикулоцитоза в ответ на гемолиз последний прекращается, так как активность фермента в ретикулоцитах не снижена.
Структурный ген Г-6-ФДГ и ген — регулятор синтеза фермента находятся в Х-хромосоме 23-й пары; наследование дефицита сцеплено с полом, поэтому среди лиц с клиническими симптомами дефицита Г-6-ФДГ преобладают мужчины. У женщин дефицит проявляется главным образом при гомозиготном наследовании.
Клиническая картина. При хронической форме гемолитической анемии, связанной с дефицитом фермента Г-6-ФДГ, имеется много общего с клинической картиной при микросфероцитарной гемолитической анемии. Больные жалуются на постоянную иктеричность склер, периодическое усиление желтушности кожных покровов при переутомлении, инфекционных заболеваниях. Эти явления отмечаются с детских лет. Селезенка обычно увеличена.
В крови выявляется анемия, но размеры эритроцитов нормальные (анемия поэтому раньше называлась несфероцитарной). Активность фермента Г-6-ФДГ снижена. Течение заболевания длительное. Спленэктомия не дает эффекта.
Острая гемолитическая анемия, связанная с дефицитом фермента Г-6-ФДГ, возникает на фоне приема лекарств, особенно противомалярийных препаратов (существует даже термин «примахинзависимые анемии»), противотуберкулезных средств, сульфаниламидов, препаратов нитрофуранового ряда, производных салициловой кислоты. При инфекционных заболеваниях кризы могут наступать и без приема лекарств.
При обычных терапевтических дозах лекарств гемолиз проявляется на 4—5-й день. Возникает желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек, моча приобретает бурый или черный цвет (гемоглобинурия). Гемолиз происходит и в сосудах, и внутриклеточно. Печень и селезенка увеличиваются. Развивается тяжелая анемия, сопровождающаяся ретикулоцитозом и появлением в эритроцитах телец Гейнца. Если прием лекарств не прекратить, содержание гемоглобина может уменьшиться до критического уровня (20—30 г/л). Массивный гемолиз приводит к острой почечной недостаточности.

У некоторых лиц с дефицитом—активности фермента Г-6-ФДГ тяжелая гемолитическая анемия может развиться при употреблении в пищу конских бобов (vicia fava) или даже при вдыхании аромата цветов этого растения. Заболевание носит название фавизма. Оно наблюдается только при средиземноморском (кавказском) типе дефицита и не у всех носителей, а, вероятно, у тех, которые имеют дефицит еще какого-то другого фермента. Вследствие дефицита второго фермента либо не обезвреживается токсическое вещество, содержащееся в бобах, либо образуется какой-то токсический метаболит. Предположение, что таким веществом является продукт обмена L-ДОФА, пока не получило подтверждения.

Через несколько часов (реже через 1—2 дня) после употребления в пищу бобов появляются диспепсические расстройства, резкая слабость, анемия, желтуха, боли в пояснице, черная моча. Болеют чаще дети. Летальность при фавизме может быть очень высокой.
Дефициты других ферментов встречаются крайне редко; описаны лишь единичные случаи дефицита ферментных систем гликолиза, обмена глутатиона. Несколько чаще отмечается дефицит фермента пируваткиназы, при котором гемолиз возникает спонтанно или во время инфекционных заболеваний.
Диагноз гемолитических анемий, связанных с дефицитом фермента Г-6-ФДГ, ставят на основании появления признаков гемолиза в связи с приемом лекарств или употреблением в пищу конских бобов (фавизм). Диагноз подтверждается путем определения активности фермента в эритроцитах. Наиболее простым методом является добавление к крови ацетилфенилгидразина: в случае дефицита Г-6-ФДГ в эритроцитах появляются тельца Гейнца. Для определения дефицита других ферментов необходимы специальные методы исследования.
Лечение гемолитических кризов должно состоять прежде всего в отмене препарата, вызывающего гемолиз, или в прекращении контакта с конскими бобами или их цветами (при фавизме). С целью уменьшения окисляющего влияния лекарств назначают аевит по 2 мл 2 раза внутримышечно. При резкой степени анемии производят гемотрансфузии. Наиболее опасным осложнением гемолиза является острая почечная недостаточность, когда требуется специальное лечение вплоть до гемодиализа.
Профилактика. В районах, где много носителей дефицита Г-6-ФДГ, население должно быть обследовано поголовно; лица с дефицитом активности Г-6-ФДГ должны знать об этом.
При проведении профилактики малярии примахином лицам, имеющим дефицит Г-6-ФДГ, назначают ксилит (по 30 г в день) и рибофлавин (0,03 г в день). Рибофлавин повышает активность редуктазы глутатиона (т. е. способствует его восстановлению), ксилит же является донатором водорода (при дефиците Г-6-ФДГ ксилитдегидрогеназная активность обычно не нарушена).



 
« Болезни органов пищеварения у детей   Болезни слезных органов »