Начало >> Статьи >> Архивы >> Болезни системы крови

Острые лейкозы - Болезни системы крови

Оглавление
Болезни системы крови
Общие данные о кроветворении
Общие сведения. Классификация анемий
Острая постгеморрагическая анемия
Анемии вследствие нарушенного кровообразования
Лечение железодефицитных анемий
Железонасыщенные анемии
Анемии при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты
В12-ахрестическая анемия
Гипопластические и апластические анемии
Гемолитические анемии
Наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия
Ферментопатии
Гемоглобинопатии
Серповидно-клеточная анемия
Анемии, связанные с воздействием антител, прямых гемолизинов
Гемобластозы
Острые лейкозы
Хронический миелолейкоз
Миелофиброз
Эритремии
Хронический лимфолейкоз
Парапротеинемические гемобластозы
Миеломная болезнь
Макроглобулинемия Вальденстрема
Лимфогранулематоз
Лимфосаркома
Лимфома Беркитта
Геморрагические диатезы
Тромбоцитопеническая пурпура
Геморрагические диатезы, обусловленные изменениями тромбоцитов
Геморрагические диатезы, связанные с недостаточностью факторов протромбинового комплекса
Геморрагические диатезы, обусловленные поражением сосудов

К группе острых лейкозов относят заболевания крови, характеризующиеся патологическим разрастанием незрелых — бластных — клеток. Эта группа объединяет несколько заболеваний, имеющих собственный цитоморфологический субстрат и отличающихся некоторыми особенностями клинического течения и различным ответом на медикаментозное и лучевое лечение.
Наиболее часто встречаются лимфобластный и миелобластный варианты, составляющие 75—92% всех случаев острых лейкозов. Реже регистрируются монобластный, миеломонобластный, промиедоцитарный лейкозы и эритролейкоз (эритромиелоз). В небольшом количестве случаев лейкоз является не дифференцируемым.
Клиническая картина. Болезнь обычно начинается незаметно. У больных появляется слабость, повышается температура, возникают без видимых причин синяки на теле. При осмотре обращают на себя внимание бледность кожи, подкожные геморрагии. Слизистые оболочки бледные, можно обнаружить гингивит, стоматит, геморрагии на слизистой оболочке щек, мягкого неба, миндалин. Лимфатические узлы чаще увеличены, болезненны. Последнее особенно характерно для острого лимфобластного лейкоза.
Со стороны внутренних органов существенных изменений не выявляется; увеличение селезенки обнаруживается не всегда.
Для установления диагноза наиболее важно исследование крови — выявление бластных клеток (рис. 9). Однако на ранней стадии болезни могут обнаружиться лишь цитопения и увеличение СОЭ: Цитопения, выявленная при случайном обследовании даже у лиц, не предъявляющих жалоб, требует наблюдения, повторного исследования крови и стернальной пункции. В случае лейкоза на миелограмме обнаруживают увеличение содержания бластных клеток, которое может быть небольшим (до 30%). Такие малопроцентные, так называемые дремлющие формы могут в дальнейшем переходить в развернутый лейкоз.
При развернутой форме острого лейкоза количество бластных клеток в костном мозге обычно превышает 40% иногда достигает 100 %.
Если одним из ранних признаков является увеличение лимфатических узлов, то необходимо проведение пункции, а еще лучше биопсии узла с приготовлением не только гистологического препарата, но и свежего мазка с поверхности разрезанного узла и его цитологическим исследованием. Иногда при гистологическом исследовании не выявляются бластные клетки (они меняют свою структуру), а обнаруживаются лишь ретикулярные клетки стромы, что в ряде
случаев приводит к постановке неправильного диагноза ретикулосаркомы.
Количество лейкоцитов в периферической крови в начале заболевания часто уменьшено, затем увеличивается, достигая к концу заболевания очень высокого уровня (до 50-104) — лейкемизация процесса. Содержание бластных форм в периферической крови большое — может доходить ДО 98%.
Классическим гематологическим симптомом острого лейкоза является разрыв в гемограмме между недифференцированными и зрелыми клетками (hiatus leucaemicus).
Морфологически бластные клетки одинаковы, но с помощью цитохимических методов их можно дифференцировать по разнице в содержании ферментов. Для лимфобластов характерно отсутствие миелопероксидазы и липидов, а также положительная реакция на гликоген, расположенный в цитоплазме в виде крупных глыбок.
Миелобласты дают положительную реакцию на миелопероксидазы и липиды; гликоген же в них расположен диффузно. Для монобластов характерно высокое содержание неспецифической эстеразы и кислой фосфатазы. При недифференцируемых лейкозах цитохимически невозможно установить вид клетки (отрицательная реакция и на миелопероксидазу, и на гликоген).
В большинстве случаев острого лейкоза имеется анемия, но начало заболевания с анемического синдрома более характерно для миелобластного лейкоза, что вполне естественно, так как элементы миелоидного ряда (миело-, эритро- и тромбоциты) развиваются из единой клетки- предшественницы. Основная причина анемии — резкое угнетение нормальных ростков кроветворения бластными клетками. Кроме того, имеют значение кровопотери вследствие геморрагий, вытеснение красного ростка в связи с бластной метаплазией, возникновение аутоиммунных гемолитических механизмов, неэффективный эритропоэз.

Количество тромбоцитов при остром лейкозе также уменьшается. Бывают нарушены созревание тромбоцитов и их морфология. Это является одной из причин выраженного геморрагического диатеза. Кроме наружных геморрагий, бывают кровоизлияния во внутренние органы, сетчатку, яичники, мозг со своей клинической симптоматикой. Могут возникать носовое кровотечения, метроррагии, обильные кровотечения из десен. Кровоизлияния в суставы и мышцы сопровождаются болями в них.

Примерный анализ крови: эр. 2,2-106, Нb 76 г/л, цв. показатель 1,0, ретикулоц. 1,5%, тромбон;. 3,5-104; л. 1,7· 105, б. 0%, э. 0%, и. 1%, с. 24%, лимф. 5%, мои. 1%, бластные клетки 69%; СОЭ 54 мм/ч.
Миелограмма: бластные клетки 95 %, миелоциты 0,1%, метамиелоциты 0,2%, и. 0,2%, с. 2%, л. 1%, эритроцитарный росток 1,3%, плазматические клетки 0,2%, мегакариоциты единичные. Цитохимический анализ: бластные клетки имеют высокую миелопероксидазную активность, умеренную активность кислой фосфатазы и неспецифической эстеразы; реакция на гликоген диффузная.

По мере развития заболевания в коже, легких, плевре могут появляться лейкемические инфильтраты. Для острого лимфобластного лейкоза характерны инфильтраты в области яичек, возникающие во время рецидивов болезни.
При язвенно-некротических изменениях слизистой оболочки ротовой полости и желудочно-кишечного тракта возникают боли, диспепсические явления вплоть до рвоты, кишечные кровотечения. При более длительном течении острого лейкоза увеличивается печень, что связано с появлением в ней лейкемических инфильтратов и дистрофических изменений.
Особенно грозным осложнением является нейролейкемия — поражение лейкозными инфильтратами оболочек головного мозга и отдельных черепных нервов. При остром лимфобластном лейкозе она наблюдается у 32—80% больных, при миелобластном лейкозе — реже (в 8% случаев) и еще реже — при других вариантах острого лейкоза. Ранняя диагностика нейролейкемии основана на обнаружении бластных клеток в спинномозговой жидкости при люмбальной пункции.
Основными осложнениями острого лейкоза и непосредственной причиной гибели являются инфекции. Бактериемия и сепсис связаны не только со снижением защитных свойств крови в результате самого лейкемического процесса, но и с современными методами лечения цитостатическими средствами и кортикостероидными гормонами, угнетающими все звенья иммунологической защиты.
Течение острых лейкозов теперь не всегда бывает стремительным. В большинстве случаев, особенно рано распознанных, удается добиться клинико-гематологических ремиссий. Частота ремиссий и их продолжительность с каждым годом увеличиваются.

Полной клинико-гематологической ремиссией называется состояние, при котором нет клинических проявлений болезни, в периферической крови отсутствуют бластные формы, а в костном мозге их не более 5% или же сумма всех лимфоцитов и лимфоидных (бластных) элементов не превышает 40%. Последний критерий введен потому, что бластные клетки у больных, леченных современными методами, выглядят как лимфоцитоподобные и различить их трудно.
Ремиссия считается частичной, если в костном мозге, несмотря на лечение, содержится более 5% бластных клеток . При полной гематологической ремиссии может быть локальный клинический рецидив (нейролейкемия, орхиты, инфильтрат в коже и др.).
Диагноз острого лейкоза должен ставиться только при наличии бластных клеток в периферической крови или костном мозге. Клиническая картина требует дифференциации от апластической анемии, болезни Верльгофа, инфекционного мононуклеоза, острого гемолиза. При отсутствии в периферической крови «лейкемического разрыва» трудно бывает отличить острый лейкоз от бластного криза хронического миелолейкоза.
Дифференциальную диагностику отдельных форм острого лейкоза проводят цитохимически. Для диагностики острого лимфобластного лейкоза используют также антилимфоцитарную сыворотку (иммунофлюоресценция).
Следует также помнить некоторые наиболее характерные признаки отдельных лейкозов.
Острый лимфобластный лейкоз преимущественно встречается у детей, протекает с увеличением лимфатических узлов; для него характерны нейролейкемия и специфические орхиты.
Острый миелобластный лейкоз чаще встречается у взрослых, протекает с выраженным анемическим и геморрагическим синдромом.
Монобластный и миеломонобластный лейкозы клинически сходны с миелобластным лейкозом. Характерны некротические поражения слизистых оболочек и гингивиты.
Довольно часто наблюдаются кожные лейкемиды. В крови и костном мозге увеличено число моноцитов, бластные клетки имеют характерное бобовидное ядро, но могут морфологически и не отличаться от других бластов. Идентификация их производится цитохимически. В сыворотке и моче больных повышен уровень мурамидазы (лизоцима) — фермента, содержащегося в моноцитах.

Для острого промиелоцитарного лейкоза характерны выраженный геморрагический синдром и гипофибриногенемия. Патологические клетки различны по размерам и форме: цитоплазма содержат крупную зернистость, имеет выросты. В гранулах бластов обнаружены кислые сульфатированные мукополисахариды, близкие к гепарину, и тромбопластиноподобные субстанции, которые вызывают множественные тромбозы мелких сосудов, еще более усиливающие геморрагический синдром.
В настоящее время считается, что бластные клетки этого лейкоза являются предшественниками базофилов (гепаринопитов), а не промиелоцитами, однако заболевание сохраняет традиционное название промиелоцитарного лейкоза. Течение болезни быстро прогрессирующее; больные обычно погибают от кровоизлияния в мозг.
При эритромиелозе или эритролейкозе (болезнь Ди Гульельмо) характерна картина крови и костного мозга: резкая анемия (до 20—60 г/л) с уменьшением количества эритроцитов до 1-106 в 1 мкл, гиперхромия, появление в периферической крови ядросодержащих клеток красного ряда, а иногда и бластов. Ретикулоцитов обычно не более 2%. Количество лейкоцитов и тромбоцитов уменьшено иногда с самого начала болезни. Уровень билирубина немного повышен за счет гемолиза ядросодержащих клеток. В костном мозге отмечается гиперплазия красного ростка с анаплазией клеток, появлением гигантских уродливых эритробластов (мегалобластоидов) и бластных элементов (миелобластов или недифференцируемых бластов). Соотношение белых и красных форм в костном мозге вместо нормального 4 :1 становится 1:1.
Лечение острых лейкозов. Основные принципы современного лечения острых лейкозов следующие: интенсивная терапия на всех этапах болезни, определение типа бластной клетки для выбора специфической схемы лечения, комбинирование противолейкозных препаратов и циклическое их применение, симптоматическое лечение.
Цитокинетические исследования с использованием авторадиографии позволили установить, что большинство противолейкозных препаратов (6-меркаптопурин, метотрексат, цитозина арабинозид) нарушают фазу синтеза ДНК (фаза S). Преднизолон и метотрексат действуют в начале фазы S и в постмитотической фазе (G1). Дауномицин (рубомицин С, рубидомицин) блокирует переход клетки в митоз. В фазу митоза на клетки действует винкристин и циклофосфан.

Поскольку стадия митоза самая короткая (длится приблизительно час), а на остальные циклы уходит несколько дней (минимум 3), ежедневное введение этих препаратов нецелесообразно.
Под влиянием комбинации цитостатических препаратов количество делящихся лейкозных клеток обычно резко уменьшается, но погибает только часть их. На клетки, которые находятся в неделящемся состоянии, антимитотические средства не действуют. Для повторного вхождения «покоящихся» клеток в митотический цикл нужно приблизительно 11 сут. Это и определяет интервал между курсами полихимиотерапии.
При ударном циклическом назначении больших доз достигается больший эффект, чем при длительном применении средних доз. Необходимо помнить, что о наступлении ремиссии можно судить только по картине костного мозга, в котором должно быть не более 5% бластов. Прекращение цитостатической терапии на основании нормального анализа периферической крови является грубой ошибкой, приводит к возникновению клеток, резистентных к прежним препаратам, и ухудшает результаты лечения.
Лечебная тактика и комбинации терапевтических средств при разных вариантах острого лейкоза имеют особенности.
Лечение острого лимфобластного и недифференцированного лейкозов у детей состоит из трех основных этапов: индукция ремиссии, профилактика и лечение нейролейкемии, непрерывная поддерживающая терапия в период ремиссии, продолжающаяся от 3 до 5 лет. Такая тактика позволила достигнуть 94 % ремиссий с продолжительностью их в ряде случаев в течение 7 лет и более.
После точного установления диагноза лимфобластного лейкоза производят люмбальную пункцию со взятием спинномозговой жидкости для диагностики нейролейкемии и введением метотрексата из расчета 12,5 мг на 1 м2 поверхности тела (существуют таблицы пересчета) с профил аттической и в то же время с лечебной целью.
Для индукции ремиссии предложен ряд схем, например: 1. Схема ВАМП (УАМР).
Проводится 8-дневными курсами с перерывами в 9 дней; для достижения ремиссии требуются 3—4 курса. Схема ВАМП дает ремиссии у 94% больных детей. В схему входят следующие лекарства:
винкристин — 2 мг/м2 внутривенно на 2-й день курса аметоптерин (метотрексат) — 20 мг/м2 внутривенно в 1-й и 4-й день курса
6-меркаптопурин — 60 мг/м2 внутрь ежедневно в течение 8 дней         
преднизолон — 40 мг/м2 внутрь ежедневно (через 8 дней отменяют сразу).
2. Преднизолон — 40 мг/м2 внутрь ежедневно в течение 1 нед.
Винкристин — 2 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю Рубомицин — 25 мг/м2 »1 ».
Перерывы между курсами 8—9 дней; преднизолон при перерыве отменяют сразу. Ремиссия достигается через 3—4 курса. Существуют и другие апробированные схемы.
У детей моложе 10 лет применяют комбинации преднизолона с винкристином или 6-меркаптопурином (в дозировке схемы ВАМП). Препараты дают внутрь в течение 4—6 нед; преднизолон отменяют постепенно. При лечении по любой из схем через каждые 2 нед вновь производят люмбальную пункцию с введением 12,5 мг/м2 метотрексата (в схеме ВАМП в эту неделю метотрексат внутривенно не вводят).
По достижении ремиссии начинают профилактику нейролейкемии. Ее проводят при нормальном составе спинномозговой жидкости. В течение 3 нед больной получает краниальное облучение в дозе 2400 рад60Со и метотрексат эндолюмбально 5 раз за 3 нед. Общая цитостатическая терапия в период профилактики нейролейкемии продолжается без метотрексата, дозы лекарств уменьшают в 2 раза. Благодаря схеме профилактики нейролейкемии частота этого осложнения снизилась с 80 до 10%.
Если при одной из пункций обнаруживаются бластные клетки и цитоз более 10 в 1 мкл спинномозговой жидкости, проводят лечение нейролейкемии, которое состоит из введения в спинномозговой канал каждые 2—3 дня метотрексата (в обычной дозе) и цитозара в возрастающих дозах от 4 до 30 мг.
Лечение детей острым лимфобластным и недифференцируемым лейкозами представляет большую сложность, так как необходимо строго соблюдать схемы, своевременно контролировать состав крови, костного мозга и спинномозговой жидкости, менять тактику в случае резистентности к проводимому лечению. С учетом всего этого лечение должно проводиться в специализированных гематологических отделениях.

По окончании периода профилактики нейролейкемии начинают непрерывную поддерживающую терапию периода ремиссии. Ее продолжают 3 года, если не было нейролейкемии, и 5 лет, если она была; лечение проводят амбулаторно. Больные получают 6-меркаптопурин по 50 мг/м2  внутрь ежедневно, метотрексат по 20 мг/м2 внутрь 1 раз в неделю (на 6-й день) и циклофосфан по 200 мг/м2 внутрь или внутримышечно на 7-й день недели. Через каждые 70 дней непрерывной терапии на 15 дней назначают еще преднизолон по 40 мг/м2 внутрь и винкристин по 1,5 мг/м2 в вену 1 раз в 5 дней. В случае возникновения рецидива применяют схему ВАМП, ударные дозы преднизолона и комбинации химиопрепаратов, используемых для лечения острого миелобластного лейкоза.
При проведении цитостатической терапии необходим контроль за общим количеством лейкоцитов.
Приуменьшении их количества до 2· 103—1-103 в 1 мкл необходимо уменьшение дозы цитостатических препаратов в 2 раза. При лейкопении ниже 1 · 103 в 1 мкл, стоматите, диарее цитостатические средства должны быть временно отменены. Назначают симптоматическую терапию (антибиотики, переливания лейкоцитарной и эритроцитарной массы).
Тактика эрадикационной терапии дает непрерывные ремиссии в течение 5 лет у 50 % детей, особенно в возрасте до 10 лет, что свидетельствует о возможности излечения острого лимфобластного лейкоза. У взрослых и даже у лиц от 20 до 25 лет (верхняя возрастная граница детского варианта острого лимфобластного лейкоза) подобного результата подучить не удается. Причины этого пока неясны.                              
Лечение острого миелобластного лейкоза и других нелимфобластных лейкозов и у детей, и у взрослых менее эффективно.
При использовании комбинации сильнейших цитостатических средств пока удается только задержать лейкемический процесс, достигнуть ремиссий, вслед за которыми, однако, вновь следуют рецидивы лейкоза.
Используют схему ВАМП (см. лечение острого лимфобластного лейкоза) и схему ЦВАМП. В последнюю, кроме средств схемы ВАМП, входит циклофосфан, который вводят внутримышечно по 50 мг/м2 3 раза в день 6 1-го по 4-й день 8-дневного курса.
Применяют также схему ПОМП (POMP), по которой лечение проводят 6-дневными курсами. В схему входят следующие препараты:

пуринетол (6-меркаптопурин) в дозе 500 мг/м2 внутрь ежедневно        1
онковин (винкристин) в дозе 2 мг/м2 внутривенно в 1-й день курса
метотрексат в дозе 7,5 мг/м2 внутривенно ежедневно
преднизолон »       »    60 мг/м2 внутрь ежедневно.
Лечение по схемам ВАМП, ЦВАМП и ПОМП дает от 30 до 44% ремиссий. Более хорошие результаты (до 60% ремиссий) получают при применении схем, в которые включаются цитозина арабинозид, цитозар, рубомицин, например схемы ЦОАП (СОАР), схема «7+3» и др.
По схеме ЦОАП лечение проводят 4-дневными курсами с перерывами по 2 нед. В схему входят:
циклофосфан по 50 мг/м2 внутривенно через каждые 8 ч ежедневно
онковин (винкристин) по 2 мг/м2 внутривенно 1 раз в 4 дня
арабинозида цитозин по 50 мг/м2 внутривенно капельно через каждые 8 ч ежедневно
преднизолон 60 мг/м2 внутрь ежедневно (иногда до 200 мг/м2).
В схему «7+3» входят цитозар в дозе 100 мг/м2, который вводят внутривенно в течение 7 дней, и рубомицин в дозе 45 мг/м2, также вводимый внутривенно в течение 3 дней. В первые 3 дня вводят оба препарата, в 4 последующих дня — один цитозар. Делают перерыв на 10—15 дней, затем вновь применяют схему «7 + 3».
Комбинациями цитостатических препаратов с включением цитозара удается добиться ремиссии продолжительностью до 60 нед и более. Единой схемы терапии в период ремиссии пока нет. Применяют с интервалами в 9— 18 дней те же сочетания препаратов, которые дали ремиссию, или проводят 1 раз в месяц 5-дневные курсы цитозара (по 150 мг/м2); используют также 6-меркаптопурин, циклофосфан, гидроксимочевину (по 40 мг/м2) и другие цитостатические средства.
При лечении больных промиелоцитарным лейкозом, кроме обычных схем цитостатических средств, применяют гепарин (в дозе 1 мг/кг), ε-аминокапроновую кислоту для подавления повышенного фибринолиза, переливания тромбоцитной массы. В качестве антигеморрагического средства используют ингибиторы трипсина (трасилол, контрикал и др.) по 50000—100000 ЕД в сутки, поскольку опухолевые клетки этого лейкоза содержат много протеолитических ферментов.
В процессе лечения комбинациями цитостатических средств миелобластного, монобластного и промиелоцитарного лейкозов нередко возникает панцитопения. В этих случаях назначают большие дозы преднизолона, переливания крови, антибиотики, γ-глобулин.
Лицам пожилого возраста цитостатическая терапия должна проводиться меньшими дозами лекарств. В случаях «малопроцентных» форм с содержанием бластных клеток в костном мозге не более 10—15% активную цитостатическую терапию не проводят, а применяют небольшие дозы преднизолона.
Рецидивы болезни при остром миелобластном, монобластном и промиелоцитарном лейкозах возникают неизбежно.
В некоторых случаях удается вновь добиться ремиссии, но продолжительность жизни остается небольшой (редко достигает 1 года).



 
« Болезни органов пищеварения у детей   Болезни слезных органов »