Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Хроническое введение нейролептиков - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

Хроническое введение нейролептиков и взаимодействие с дофаминовыми рецепторами

Представление о влиянии нейролептиков на дофаминовые системы мозга будет неполным, если не учитывать результаты их хронического введения в организм. Показано, что важным во многих отношениях итогом длительного введения нейролептиков является повышение чувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов к дофамину. Впервые этот эффект описал Ungeistedt в 1971г. Он обнаружил, что нейротоксическая деструкция нигростриатного тракта ведет к развитию гиперчувствительности стриатных дофаминовых рецепторов. Позже было выявлено, что не только деструкция пресинаптических окончаний, но и блокада рецепторов антагонистами, нейролептиками также вызывает гиперчувствительность постсинаптических рецепторов [Алликметс и др., 1981; Gianutsos et al., 1975; Dawbarn, Pycock, 1981; Stock, Kummer, 1981].
Развитие повышенной чувствительности дофаминовых рецепторов к агонистам имеет несколько важных последствий. С этим связывают развитие такого тяжелого осложнения нейролептической терапии, как поздняя дискинезия, а также гиперкинезы, возникающие в процессе лечения больных паркинсонизмом препаратами Л-ДОФА. В экспериментах на крысах были получены модели гиперчувствительности дофаминовых рецепторов после длительного введения животным нейролептиков [Clow et al., 1979; Ebstem et al., 1979]. Dawbarn, Pycock [1981] показали, что хроническое введение трифлуперазина крысам в течение 8 месяцев изменяет активность нейролептиков в опытах с меченым 3Н-спипероном. В этих случаях требуется в 3 раза превысить дозу трифлуперазина для смещения с мест связывания меченого спиперона. И напротив, в этих опытах уменьшалась активная доза галоперидола и особенно сульпирида, который в контрольных опытах вообще не смещал 3Н-спиперон. На основе полученных результатов авторы приходят к выводу не только о природе последствий хронического введения нейролептиков, но и  о наличии по крайней мере трех популяций дофаминовых рецепторов для нейролептиков: а) для фенотиазинов; б) бутирофенонов; в) сульпирида и других бензамидов.
А — выраженность каталепсии при хроническом применении трифлуперазина (пунктирные линии) и в контроле (непрерывные линии) после введения галоперидола (1, 2) и трифлуперазина (3, 4), все животные за 30 мин до острого введения нейролептиков получали ингибитор микросомального окисления SKP 525А (и=8 для каждой точки).
Рис. 4. Изменение аффектов нейролептиков при их хроническом применении

В — блокада апоморфиновой (2 мг/кг) стереотипии, а — трифлуперазином (0,25—100 мг/кг),
6 — галоперидолом (0,1—5 мг/кг),
в — сульпиридом (10—200 мг/кг), группам крыс, хронически получавшим нейролептик (1) и контрольным (г) животным острое введение нейролептиков производили за 30 мин до апоморфина; оценивали стереотипию в баллах (от 0 До 4) через 15 мин после введения апоморфина
В — вытеснение 3Н-спиперона из связи
с мембранами стриатума мозга а — трифлуперазином, б — галоперидолом,
в — сульпиридом у контрольных животных (г) и крыс, леченных трифлуперазином в хроническом эксперименте (1). Общее связывание 3Н-спиперона с мембранами в контроле 1,6 пмоль/мг белка, в опытных группах 2,2 пмоль/мг белка (эти показатели приняты за 100%); статистически достоверное различие между двумя кривыми только в случае трифлуперазина [Dawbarn, Pycock, 1981]
Указанные данные важны и для понимания процесса привыкания к нейролептикам, развития толерантности к ним. Многочисленными исследованиями показано, что хроническое введение нейролептиков приводит к значительному ослаблению их фармакологических эффектов. Изучены основные эффекты нейролептиков (способность индуцировать каталепсию и блокировать апоморфиновую стереотипию у крыс, мышей) в группах контрольных и подопытных животных Последние в течение 8 месяцев получали трифлуперазин. При этом доза трифлуперазина, вызывающая каталепсию, возрастала в 50 раз, а галопериодола — в 6,8 раза (рис. 4). Таким же образом изменялись дозы трифлуперазина (с 0,6 до 72 мг/кг), галоперидола (с 0,3 до 1,5 мг/кг), сульпирида (с 70 до 130 мг/кг) при блокаде апоморфиновой стереотипии у крыс, предварительно получивших трифлуперазин [Dawbarn, Pycock, 1981].
Такое ослабление эффектов нейролептиков зависит от двух основных процессов: 1) индукции ими микросомальных ферментов и ускорения метаболизма нейролептических препаратов; 2) снижения чувствительности постсинаптических рецепторов к ним. Это подтверждается исследованием концентрации галоперидола при предварительном хроническом введении нейролептика в присутствии и в отсутствие ингибитора микросомального окисления SKF 525А. В последнем случае концентрация галоперидола была существенно выше.
При изучении способности трех нейролептиков замещать меченый 3Н-спиперон в мембранах мозга крыс, длительно получавших трифлуперазин, обнаружено существенное повышение эффективных концентраций только для трифлуперазина: 2,9±0,12-10-8 в контроле и 2,7±1,0 10“7 М в опытных группах (Р<0,01). Изменение концентрации галоперидола и сульпирида было статистически недостоверным. Видимо, хроническое применение трифлуперазина меняет специфическое связывание с мембранами мозга фенотиазинов, но не галоперидола и сульпирида. Ослабление эффектов последних двух препаратов зависит в данном случае от индукции их метаболизма.
Суть происходящих при хроническом введении нейролептиков явлений пока не до конца понятна. Имеется предположение об увеличении на постсинаптической мембране числа рецепторов с высоким сродством к агонистам, в данном случае к дофамину, апоморфину, и в то же время о снижении числа рецепторов с высоким сродством к антагонистам (нейролептикам). Таким образом, длительное введение нейролептиков в организм сопровождается развитием нескольких эффектов, главные из которых:

  1. снижение чувствительности постсинаптических рецепторов (или уменьшение количества рецепторов с высоким сродством к антагонистам) к данному препарату и близким аналогам, что может быть основой развития толерантности;
  2. повышение чувствительности постсинаптических рецепторов к нейролептикам иной химической природы;
  3. усиление чувствительности постсинаптических рецепторов или увеличение числа рецепторов с высоким сродством к агонистам;
  4. индукция метаболизма данного препарата и близких по химической структуре аналогов.


 
« Учебник акушерства и гинекологии   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »