Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Механизмы действия антидепрессантов - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

Механизмы действия антидепрессантов выяснены в меньшей степени, чем нейролептиков, и проблема эта характеризуется большей степенью сложности. Однако и в случае антидепрессантов несомненна преобладающая роль медиаторных и рецепторных воздействий в обеспечении основных эффектов препаратов данной группы.
С самого начала все антидепрессивные средства были разделены на две группы, исходя из превалирующего механизма действия:

  1. трициклические антидепрессанты (или группа имипрамина), основной эффект которых связывали с блокадой обратного захвата норадреналина или серотонина; 2) ингибиторы МАО, усиливающие

воздействие медиатора на постсинаптические рецепторы за счет j уменьшения его разрушения моноаминоксидазой и накопления в синаптической щели [Лапин, 1964, 1966; Долженко, Комиссаров, 1981; Iversen, 1974; Brogden et al., 1979; van Rietzen, 1981]. Тем немение, с первых лет накопления опыта практического применения антидепрессантов было понятно, что это в значительной степени упрощенное понимание механизмов действия препаратов; оно не отражает всей сложности, многоплановости их клинических эффектов. Детальное изучение в клинике имипрамина и амитриптилина и близких к ним препаратов выявило существенные различия между ними и дало основания подразделять первую группу препаратов на подгруппы имипрамина и амитриптилина. Появление в 70-х годах атипичных антидепрессантов, слабо влияющих или не влияющих на   обратный захват медиаторов, еще больше усложнило проблему и потребовало специальных и целенаправленных исследований эффектов антидепрессивных средств на молекулярном уровне.
По современным представлениям, у антидепрессантов имеется несколько вариантов действия на медиаторные системы и рецепторы мозга. Причем даже один и тот же препарат может обладать не одним, а целым рядом эффектов. В табл. 16 представлены возможные варианты механизмов антидепрессивного действия препаратов.
Многообразие действия антидепрессантов на медиаторные системы мозга, рецепторы медиаторов отмечают многие исследователи [Вальдман, 1982; Машковский и др., 1983; Agnoli, 1978; Harper, Hubges, 1979; Gorka, Wojtasik, 1980; van Rietzen, 1981; Maj, 1982; Waldmeier, 1982; van Praag, 1983]. В работе Waldmeier, например, целенаправленно исследовано действие 18 антидепрессантов на дофаминовую систему мозга, которая в меньшей степени подвергается влиянию данной группы препаратов, чем норадрен- и серотонинергическая системы. Определялось влияние на содержание гомованилиновой кислоты до и после введения спиперона, на захват норадреналина и дофамина в мозге крыс до и после введения альфа- метилтирозина. По влиянию на обмен и захват дофамина все антидепрессанты разделили на 4 группы:

  1. не влиял на эти показатели целый ряд препаратов (в том числе имипрамин, дезипрамин, доксепин, мапротилин, вилоксазин, доксепин);
  2. обладали дофаминоблокирующим эффектом, подобно нейролептикам (тразодон, тримипрамин, кломипрамин, опипрамол, зимелидин);
  3. вызывали увеличение выброса дофамина и торможение его обратного захвата (аминептин);
  4. увеличивали захват дофамина (номифензин).

Таблица 16. Основные варианты действия однократной дозы антидепрессантов на медиаторные системы мозга


Механизм действия на медиаторные системы и рецепторы

Препарат

  1. Блокада обратного захвата норадреналина
  2. Блокада обратного захвата серотонина
  3. Блокада обратпого захвата дофамина
  4. Блокада рецепторов серотонина
  5. Блокада альфа1-адренорецепторов
  6. Блокада альфаг адренорецепторов
  7. Блокада м-холинорецепторов
  8. Блокада H1-гистаминовых рецепторов
  9. Серотониномиметическое действие

10. Ингибирование МАО

Имипрамин (1, 2, 7, 8); амитриптилин (2,1,4, 7,8, 5); дезипрамин, мапротилин (1,5, 7); хлоримипрамин (2,5, 7, 8); номифензин (3); доксепин (4,8); миансерин (6,4); тразодон (4,3); этоперидон (4); сальбутамол (9, 3); ипрониазид, ниаламид, пирлиндол, метралипдол (10,1,2)

Примечание. В скобках указаны механизмы действия, обозначенные номером, согласно их перечислению в левой колонке таблицы.
Таким образом, почти для каждого препарата выявляется не один, а два или несколько механизмов действия на уровне медиаторных систем мозга. И все же внимательный анализ имеющихся Данных свидетельствует о преимущественной заинтересованности двух медиаторных систем — норадренергической и серотонинергической. Реже и в меньшей степени реагирует на действие антидепрессантов дофаминовая система мозга. Более того, различные эффекты антидепрессивных препаратов в итоге приводят к стимуляции норадренергической или серотониновой системы. Так, реципрокные взаимоотношения между этими двумя системами приводят к тому, что блокада серотониновых рецепторов некоторыми антидепрессантами может в итоге приводить к относительному преобладанию норадренергической медиаторной системы. К такому же конечному результату может вести блокада альфа2-адренорецепторов или бета-адреномиметическое действие препарата.
Естественно, что та последовательность эффектов, которая в итоге приводит к функциональному преобладанию той или иной медиаторной системы, не безразлична для оформления спектра активности каждого препарата.
Так, способность амитриптилина блокировать серотониновые рецепторы, видимо, в значительной степени обеспечивает его выраженную седативную активность. В то же время этот эффект при длительном введении амитриптилина, а также слабое воздействие на обратный захват норадреналина и серотонина приводят в итоге к определенному преобладанию норадренергической системы, что находит отражение в его антидепрессивном и слабом стимулирующем свойствах.
Седативные эффекты антидепрессантов связывают также с их блокирующим действием на альфа-адренорецепторы и гистаминовые рецепторы мозга [Berendsen et al., 1979; Nowak, 1980; Taylor, 1982; Racagni et al., 1983]. В мозге обнаружены два типа гистаминовых рецепторов — Н1, и Н2. Показано также, что меченный тритием доксепин связывается с популяцией H1- гистаминовых рецепторов. С этими же рецепторами вступают во взаимодействие и многие другие антидепрессанты [Kanof, Greengar, 1978; Figge et al., 1979; Schwartz et al., 1979; Diffley et al., 1980; Coupet, Szuchs-Myers, 1981]. В табл. 17 приведены показатели связывания нескольких наиболее известных антидепрессантов с альфа-адренорецепторами и гистаминовыми рецепторами в мозге.

Таблица 47. Взаимодействие антидепрессантов с некоторыми рецепторами в мозге


Препарат

lg К1

альфа1-
адренорецептор

альфа2-
адренорецептор

Н1-гистаминовый
рецептор

Имипрамин

7,1

5,1

7,6

Дезипрамин

6,8

5,4

6,6

Амитриптилин

7,6

6,3

8,4

Нортриптилин

7,2

6,2

7,3

Доксепин

7,6

-

9,2

 

 

Примечание. Данные для вычисления lg Кг взяты из тех же работ, что и в табл 13
Высокий показатель сродства антидепрессантов к гистаминовому H1-рецептору дает основания полагать весомую роль этого взаимодействия для фармакологической активности данной группы препаратов. Однако значение его, как и самого гистамина в мозге, не совсем ясно [Young, 1982]. Более высокое сродство к гистаминовому рецептору препаратов с выраженными седативными свойствами (амитриптилина, доксепина) подтверждает возможность определенной связи между блокадой гистаминовых рецепторов и общеугнетающими эффектами в спектре активности антидепрессантов. В то же время не удается отметить четкой корреляции между блокадой гистаминовых рецепторов и клиническим эффектом антидепрессантов, при их хроническом введении в организм [Pandey et al., 1982].
Пока трудно определить роль взаимодействия антидепрессантов с альфа2-адренорецептором в мозге. Для большинства антидепрессантов обнаружено более низкое сродство к этому рецептору, чем к альфа-адренорецептору или гистаминовому H1-рецептору (см. табл. 17). В то же время атипичный антидепрессант миансерин выявляет высокое сродство к альфа2-рецепторам мозга, при этом он конкурирует с клонидином за это место связывания в мозге [Liebman et al., 1983]. С блокадой м-холинергических рецепторов связывают побочные эффекты ряда препаратов (амитриптилина, имипрамина) .



 
« Уровень общей неспецифической реактивности организма   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »