Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Места связывания антидепрессантов - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

После открытия специальных дофаминовых рецепторов для нейролептиков, бензодиазепиновых рецепторов начались интенсивные поиски мест связывания в мозге и для других групп препаратов. Это направление исследований оказалось продуктивным, и для разных типов нейропсихотропных средств найдены специфические места связывания. В частности, для антидепрессантов выявлена высокая плотность мест связывания в гипоталамусе, хвостатом ядре, черной субстанции, гиппокампе [Raisman et al., 1979, 1980; Gross et al., 1981; Brunello et al., 1982; Rainbow et al., 1982; Langer, Raisman, 1983]. llo всей вероятности, имеется несколько различных мест связывания антидепрессантов. В настоящее время наиболее полно исследованы места связывания имипрамина и дезметилимипрамина (дезипрамина).
Меченый 3Н-имипрамин специфически связывается мембранами мозга и тромбоцитов. В мозге места связывания имипрамина находятся в пресинаптических окончаниях серотонинергических нейронов и участвуют в регуляции механизма обратного захвата серотонина. Плотность мест связывания имипрамина неодинакова в различных областях мозга. Так, для гипоталамуса, гиппокампа и хвостатого ядра найдены следующие характеристики: соответственно Кд равно 6,7±1,0; 7,6±1,9; 4,2±1,2 нМ; Вмакс равно 500± ±57; 301 ±52; 263±50 фмоль/мг белка. Интересно, что трициклические антидепрессанты с разной активностью подавляют специфическое связывание 3Н-имипрамина: 1С50 для имипрамина равно 23, для дезипрамина — 300, доксепина — 150 нМ; атипичные антидепрессанты неактивны в этих экспериментах [Raisman et al., 1980; Hrdina et al., 1980; Briley et al., 1980]. Угнетение трициклическими антидепрессантами специфического связывания 3Н-имипрамина носит конкурентный характер. С помощью оптических изомеров пароксетина и фемоксетина показана стереоселективность такого ингибирования [Langer, Raisman, 1983].
Тесная связь мест связывания меченого имипрамина с механизмом обратного транспорта серотонина позволила предположить, что эти места находятся на пресинаптической мембране серотонинергических нейронов в непосредственной связи с местом, модулирующим захват серотонина. По существу, 3Н-имипрамин метит места транспорта серотонина [Gross et al., 1981; De Montigny, 1981; Brutiello et al., 1982]. Последнее положение было доказано в специальном исследовании с меченными тритием нетрициклическими блокаторами захвата серотонина — норзимелидином и пароксетином. Эти препараты метили те же места на мембране, что и 3Н-имипрамин. На основе этих исследований Langer, Baisman [1983] считают возможным наличие специального места (рецептора), регулирующего обратный захват серотонина, так же как пресинаптические ауторецепторы регулируют выброс медиатора. Места связывания имипрамина, видимо, составляют единое целое с этим рецептором обратного захвата серотонина.

Известно, что тромбоциты обладают механизмом захвата серотонина, который по всем характеристикам близок к нейрональному. И в тромбоцитах обнаружены места специфического связывания 3Н-имипрамина. При этом выявлено, что связывание меченого имипрамина с мембранами тромбоцитов является надежным маркером эндогенной депрессии. У больных монополярными депрессивными психозами обнаружен низкий уровень мест связывания 3Н-имипрамина (табл. 18). Этот заниженный  показатель существенно не менялся в светлые промежутки, при отсутствии депрессии, а также при успешном лечении. Можно предполагать в связи с этим, что низкий уровень связывания тромбоцитов с имипрамином, т. е. сниженное количество соответствующих рецепторов, является генетически детерминированным признаком, свидетельствующим о предрасположенности к депрессии.
Таблица 18. Характеристика мест связывания 3Н-имипрамина в тромбоцитах больных депрессией и здоровых лиц


Авторы
исследования

Здоровые

Больные депрессией, нелеченые

Больные депрессией леченные антидепрессантами

Вмакс
фмоль/мг
бельа

Кд.нМ

в-макс
фмоль/мг
бечьа

Кд. нМ

Вмакс
фмоль/мг
бельа

Кд. нМ

Asarch et al., 1981

703+190

1,0+0 7

548+160*

2,0±0,8

-

-

Paul et al, 1981

450 + 122

1 47+0 7

318+75*

0 9+0,4

 

 

Melkrup et al,
1982

HF0+280

0,6+0 16

1190+230*

0 6+0 1

 

 

Langer,
Raisman,
1983

562+2:>0

1,6+1 6

318+124»

2 4+2 0

304+37

3,3+0,8

* Разница между группами здоровых и больных статистически достоверна

 

Места связывания дезипрамина существенно отличаются от рецепторов имипрамина. Они расположены в пресинаптических окончаниях норадренергических нейронов и нервов и связаны с механизмом обратного захвата норадреналина. Места специфического, высокоаффинного связывания 3Н-дезипрамина имеются как в мозге, так и на периферии в окончаниях норадренергических нервов. Распределение и плотность мест связывания имипрамина и дезипрамина также существенно различаются (табл. 19).
Химическая симпатэктомия с помощью 6-оксидофамина резко уменьшает места связывания дезипрамина и не влияет на связывание имипрамина. К таким же результатам приводит хирургическая симпатическая денервация сердца или слюнных желез крысы: при этом резко уменьшается плотность мест связывания дезипрамина [Hrdina et al., 1981; Jahkel et al., 1982; Langer et al., 1982; Lee et al.,1982].
Если серотонин угнетает специфическое связывание имипрамина, то норадреналин и другие субстраты нейронального захвата норадреналина не влияют или мало влияют на связывание дезипрамина. Это дает основания полагать, что места связывания дезипрамина имеют функциональную связь с местами транспорта норадреналина, но не составляют единое целое с местами распознавания этого медиатора. Все препараты, способные блокировать обратный захват норадреналина, подавляют специфическое связывание дезипрамина.

Таблица 19. Сравнительные данные о распределении и плотности мест связывания 3Н-имипрамина и 3Н-дезипрамина у крыс |Langer, Raisman. 1933]


Локализация

Места связывания имипрамина

Места связывания дезипрамина

в.макс
фмоль/мг
белка

Кд. нМ

в.макс
фмоль/мг
белка

Кд, нМ

Гипоталамус

270+47

5.2+3,4

156+22

2,6+1,2

Кора мозга

249+23

4,0+0,5

101 + 12

2,4+0,5

Стриатум

164+11

2,8+0,4

29+4

3,4±0.8

Мозжечок

60+11

8,0±3,1

80+8

1,5+0,3

Сердце

Не определяется

63+11

1,5±0,4

Слюнная железа

»

 

308+26

2.3+0,3

Семявыносящий проток

»

 

1015±130

2,6+0,7

Тромбоциты

1750+250

2,3+1,2

Не определяется

Пока мало данных о местах связывания других антидепрессантов. Однако уже сейчас имеются основания предполагать наличие таких мест и для некоторых других препаратов. В то же время часть антидепрессантов, видимо, связывается с местами, обнаруженными для имипрамина и дезипрамина. Результаты исследования мест связывания последних препаратов указывают на тесное взаимодействие двух механизмов опосредования эффектов антидепрессантов: медиаторного и специфического рецепторного. Более того, данные о рецепторах антидепрессантов подтверждают, дополняют и детализируют прежние представления о преимущественном участии двух медиаторных систем — норадренергической и серотонинергической — в обеспечении основных эффектов этой группы фармакологических препаратов.
И все же, несмотря на несомненный прогресс в раскрытии механизмов осуществления антидепрессивного действия лекарственных средств, многое еще не ясно и требует уточнения. Наиболее важной задачей является выявление связи между отдельными эффектами антидепрессантов на молекулярном уровне и спектром их активности в клинике и эксперименте на целостных животных. Как практически, так и теоретически значимо уточнить, какое (медиаторное или рецепторное) действие антидепрессантов обеспечивает их тимолептические, седативные, стимулирующие свойства, побочные эффекты. Эта же информация позволит получить сведения об организации и регуляции эмоциональной сферы психической деятельности в норме, а также о сдвигах, лежащих в основе аффективных нарушений.
Особый интерес представляет выяснение соотношения между эффектами острого и хронического введения антидепрессантов в организм. Обнаруженное несовпадение результатов однократного и длительного применения антидепрессивных средств, а иногда и прямо противоположный их характер со всей очевидностью обнажают сложность существующих регуляторных механизмов, их многоплановость. Требуются еще значительные усилия, чтобы уточнить, какой механизм первоначально включают антидепрессанты, а какие образования и системы вовлекаются вторично.



 
« Учебник акушерства и гинекологии   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »