Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Механизмы действия солей лития - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

Молекулярные механизмы действия солей лития изучены в наименьшей степени в сравнении с другими группами психотропных соединений. При этом сложными путями достигается постепенный прогресс в накоплении знаний — от весьма расплывчатых и отрывочных представлений о влиянии лития на водно-солевой обмен, обмен биогенных аминов в мозге до более твердо установленных фактов, способных объяснить основное, профилактическое действие лития при аффективных нарушениях.
Первые исследования были направлены на выявление действия солей лития при однократном и хроническом применении на медиаторные системы мозга, в первую очередь норадрен- и серотонинергическую. При этом разными исследователями выявлялись неоднозначные и не всегда совпадающие результаты введения лития.
Так, было обнаружено, что литий при кратковременном, 10-дневном, введении в организм влияет на обмен норадреналина в мозге, но не в сердце [Gershon, Sliopin, 1973; Schildkraut et al., 1976; Gerbino, 1978]. Под влиянием лития увеличивался захват норадреналина синаптосомами мозга, повышалось количество дезаминированных продуктов метаболизма медиатора. При длительном введении лития это ускорение метаболизма норадреналина не выявлялось.
В связи с этим высказывалось предположение о способности лития вначале увеличивать синтез норадреналина, но без активации рецепторов этого нейромедиатора, видимо, за счет того, что в синаптическую щель не поступает повышенное количество функционально активного медиатора. Короткое введение лития не изменяет содержание и синтез дофамина в мозге, а при длительном применении наблюдается некоторое снижение содержания дофамина в целом мозге и в срезах стриатума.
Более определенные сдвиги под влиянием лития обнаруживались в системе серотонина. Кратковременное и хроническое введение лития приводило к увеличению поглощения триптофана синаптосомами, что, в свою очередь, вызывало повышение синтеза серотонина и его обмена. Однако при хроническом введении лития одновременно с повышением синтеза серотонина отмечалось уменьшение активности триптофангидроксилазы, что возвращало обмен серотонина к исходному уровню.
Трехмесячное введение в организм лития приводило к увеличению содержания в мозге глицина, глютаминовой кислоты, валина, аланина, ГАМК, ионов кальция и натрия [Banay-Schwartz, 1982].
Некоторое время внимание исследователей привлекала способность лития влиять на активность аденилатциклазы в различных органах и тканях [Walker, 1974; Forrest, 1975; Belmaker, 1981]. Однако при повторных экспериментах выяснилось, что литий преимущественно оказывает влияние на активность аденилатциклазы щитовидной железы и почек, с чем связывают его побочные эффекты [Angst, 1970; Waller et al., 1983]. Исследования в нашей лаборатории также показали, что литий не оказывает существенного влияния на дофамин чувствительную аденилатциклазу мозга и адреналин чувствительную аденилатциклазу сердца [Балденков, 1979].
В обзоре, посвященном различным аспектам действия лития на организм Bosental, Goodwin [1982] так суммируют эти данные о механизмах его эффектов: 1) литий взаимодействует с ионами Na, К, Mg, Са; 2) оказывает влияние на содержание биогенных аминов и состояние системы циклических нуклеотидов; 3) его действие сказывается в изменении обмена норадреналина и серотонина; 4) литий блокирует развитие гиперчувствительности рецепторов мозга к биогенным аминам.
Следует отметить, что в настоящее время особое внимание уделяется именно последнему аспекту действия солей лития. Выявлено, что профилактическое действие лития может быть связано не столько с его прямым влиянием на исходное содержание биогенных аминов в мозге, сколько с его способностью блокировать, уменьшать сдвиги в активности медиаторных систем мозга, вызванные другими препаратами и различными факторами. Такое стабилизирующее действие лития демонстрируется целым рядом целенаправленных исследований.

Известно, что длительное введение нейролептиков приводит в итоге к гиперчувствительности катехоламиновых рецепторов. Литий, вводимый за неделю до галоперидола, а затем в течение трех недель совместно с галоперидолом, предупреждает развитие такой гиперчувствительности. Это четко оценивается по: а) связыванию 3Н-спиперона с мембранами мозга, б) реакциям на ионофоретически подведенный к нейрону дофамин или на внутривенную инъекцию апоморфина.
Имипрамин при хроническом введении вызывает гипочувствительность бета-адренорецепторов мозга. Литий ослабляет этот эффект имипрамина. Литий полностью предупреждает развитие гиперчувствительности альфа- и бета-адренорецепторов мозга после введения в желудочки 6-оксидофамина. Литий потенцирует стимулирующее действие нейролептиков на секрецию пролактина и понижает ингибирующее влияние апоморфина [Pert et al., 1979; Belmaker, 1981; Tammoto et, al., 1981].
Литий снижает реакции цАМФ и цГМФ на подкожное введение адреналина. Возможно, что литий поддерживает холинергически- адренергическое равновесие, что важно для лечения и профилактики как маниакальных, так и депрессивных состояний [Belmaker, 1981].
Делаются попытки выяснить механизмы такого стабилизирующего эффекта солеи лития. Одним из них может быть способность лития влиять на специфическое связывание различных препаратов с мембранами мозга. Так, литий уменьшает число мест связывания 3Н-имипрамина, а Вмакс  снижается с 810±34 до 690+22 фмоль/мг белка. Таким же образом соли лития влияют и на места связывания 3Н-спиперона, при этом в большей степени уменьшается число мест связывания спиперона с низкой аффинностью, а в несколько меньшей степени — число мест с высокой аффинностью [Plenge, Mellerup, 1981; Banay-Schwartz, 1982]. Эти данные свидетельствуют о том, что и эффект лития в основном носит рецепторный характер и касается прежде всего мест специфического связывания, регулирующих активность медиаторных систем мозга.



 
« Уровень общей неспецифической реактивности организма   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »