Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Фармакологическая регуляция психических процессов - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

КРАТКИЙ ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК
Проблемой регуляции психических процессов занимается специальный раздел фармакологии — психофармакология. Термины «психофармакология», «психотропные препараты» неоднократно подвергались критике в связи с неточным определением понятий. Однако они прочно вошли в научную литературу, несмотря на их определенную условность.
К задачам современной психофармакологии относятся:

  1. синтез новых психотропных соединений, превосходящих имеющиеся препараты по эффективности и обладающих менее выраженными побочными и токсическими свойствами;
  2. изучение их влияния на психические функции в норме и патологии, функции нервной системы и других органов и тканей;
  3. исследование механизмов действия этих веществ на уровне целостного организма, клеточном и молекулярном уровнях;
  4. использование данных о механизмах действия психотропных веществ для раскрытия биологических основ функционирования мозга, организации психических функций, причин их нарушения, выявления структуры рецепторов мозга и для конструирования новых активных препаратов.

Согласно научному прогнозу, в ближайшие десятилетия будет отмечаться дальнейший рост потребления сердечно-сосудистых, психотропных и гериатрических средств. Поэтому совершенствование путей изыскания лекарственных средств этого профиля остается и на будущее актуальной задачей. А ее решение возможно лишь через раскрытие механизмов действия веществ на психические функции в норме и патологии.
Вопросы истории психофармакологии неоднократно освещались в литературе, особенно в 50—60-х годах [Снежневский, 1961; Невзорова, 1963; Темков, Киров, 1971; Александровский, 1973; Раевский, 1976; Авруцкий, 1964]. Наиболее полный исторический очерк представлен в монографическом сборнике Usdin, Forrest «Психотерапевтические средства» [1976]. В связи с этим имеет смысл лишь кратко охарактеризовать основные события, сыгравшие историческую роль в развитии психофармакологии. Это тем более интересно и важно, что ретроспективный взгляд позволяет более четко оценить роль каждого из них в последующих достижениях науки.
Возникновение психофармакологии как самостоятельного раздела науки обычно относят к 1952 г., когда французские психиатры Delay и Deniker впервые сообщили об успешном лечении больных с различными формами психических заболеваний новым лекарственным препаратом хлорпромазином, который впоследствии получил множество названий, в том числе ларгактил, аминазин, плегомазин и др.
Неоднократно обсуждался вопрос, можно ли считать это событие действительно «краеугольным камнем» психофармакологии. Возражения основываются на том факте, что и до хлорпромазина имелось большое количество веществ, способных воздействовать на психические функции. Среди них обычно называют кофеин, бром, алкоголь, наркотические препараты, психотомиметические средства — гашиш, мескалин и др., которые в небольших дозах повышают настроение, работоспособность, улучшают запоминание. Не отвергая этих доводов, следует все же подчеркнуть, что с введением в практику хлорпромазина и других производных фенотиазина появилась возможность фармакологического воздействия нового типа. Отличительными особенностями этих препаратов следует считать: а) нормализующее избирательное действие па определенные психотические нарушения; б) четкие различия в их влиянии на психические функции больных и здоровых людей.
Специфическое действие хлорпромазина и близких к нему препаратов обнаруживалось лишь в условиях патологии; на здоровых они оказывали малодифференцированное общеугнетающее действие. Такое же недифференцированное, глубокое угнетающее действие они оказывают при невротических состояниях, в связи с чем они плохо переносятся больными неврозами. Эта избирательность в действии на психотические нарушения нашла свое подтверждение и объяснение в последующих исследованиях механизмов действия группы нейролептиков.
Подобная же направленность действия на определенные психопатологические нарушения характерна и для других групп психотропных препаратов — антидепрессантов и транквилизаторов.
В то же время упомянутые выше давно известные препараты не обладают такой избирательностью воздействия именно на болезненные, патологические расстройства. Их эйфоризирующее, стимулирующее или седативное влияние в большей степени обнаруживается у здоровых людей или при нерезко выраженных невротических, эмоциональных сдвигах. Более того, в условиях патологии эффекты этих веществ могут изменяться и извращаться.
Именно эта впервые появившаяся возможность избирательно влиять на определенные и наиболее значимые для психиатрической клиники нарушения психической деятельности и вызвали такой бурный интерес всего мира к хлорпромазину. Поэтому во всех развитых странах началась интенсивная работа по синтезу аналогов. В короткое время появились тысячи производных фенотиазина, тиоксантена, бутирофенонов, обладающих близкими к хлорпромазину свойствами или превосходящих его по активности.
Значение психотропных препаратов для психиатрической клиники не без оснований сравнивают с ролью антибиотиков в лечении инфекционных и воспалительных процессов. И действительно, при-
менение психофармакологических средств преобразило облик психиатрических больниц, поставило терапию психических заболеваний на новую, более высокую и совершенную ступень развития. Применение этих препаратов уменьшило глубину психических нарушений, снизило инвалидизацию больных, вернуло обществу, производству огромное количество ранее изолированных и нетрудоспособных людей.
Использование психотропных средств вышло далеко за рамки психиатрической клиники. Они широко применяются в клинике нервных и внутренних болезней, в хирургии и анестезиологии, онкологии и при кожной патологии.
Помимо этого, психотропные препараты используются в нейрофизиологических, биохимических, нейрохимических исследованиях. Они являются удобным и незаменимым инструментом при изучении структуры функции определенных областей и систем мозга, свойств ферментов. Именно с их помощью были открыты все основные рецепторы мозга. Так, нейролептиками последовательно пользовались при изучении ретикулярной формации мозга, лимбической системы, экстрапирамидных ядер, в последующем — для исследования морфологии и функционального значения медиаторных систем, особенно норадренергической и дофаминергической. С их помощью была выявлена гетерогенность дофаминовых рецепторов, дофаминовых систем мозга. Нейролептики незаменимы при изучении активности и свойств дофамин чувствительной аденилатциклазы, кальмодулина, фосфодиэстеразы, транспортных АТФаз и пр.
Другой спорный вопрос в истории психофармакологии касается следующего положения. Обнаружение психотропных свойств препаратов нередко относят к счастливым и в значительной степени случайным клиническим находкам. С этим нельзя полностью согласиться. История открытия психотропных свойств первых нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов на самом деле была связана с тремя моментами.
Оно было подготовлено предшествующим развитием определенных разделов органической химии и фармакологии, интенсивным поиском физиологически активных веществ в этих рядах соединений. Так, производные фенотиазина были вначале синтезированы с целью получения антигистаминных препаратов; прогнозировалось наличие у них свойств, связанных с влиянием на вегетативную нервную систему. Именно на этом пути при изучении вегетотропных свойств хлорпромазина и была выявлена его психотропная активность.
Существенную роль сыграла блестящая клиническая интуиция тех первых клиницистов, которые испытали новые препараты и сумели четко выделить оригинальность, новизну психотропного действия веществ и описать тип этой активности, дать ему подробную характеристику. Особенно наглядно роль клинической интуиции может быть продемонстрирована на примере открытия новой группы психотропных препаратов — антидепрессантов после изучения его первого представителя — имипрамина (мелипрамина, тофранила). Последний был передан как аналог хлорпромазина с более слабой нейролептической активностью на испытания в клинику и здесь были выявлены принципиально новые  — антидепрессивные свойства этого препарата.
Также велика роль первых фармакологов, изучавших спектр активности новых препаратов в эксперименте. Особенно это касается открытия фармакологических свойств группы транквилизаторов, когда необычные седативные и миорелаксантные эффекты синтезированных производных пропандиола и 1,4-бензодиазепина подсказали экспериментаторам наличие у них нового типа седативной активности и заставили настойчиво рекомендовать их испытания в клинике, которая подтвердила прогноз фармакологов.
Не останавливаясь подробно на всех нюансах истории психофармакологии, которая полна волнующих научных событий и представляет самостоятельный интерес, отметим лишь наиболее важные события.

  1. Синтез 11 декабря 1950 г. P. Charpantier хлорпромазина среди других производных фенотиазина в поиске активных противомалярийных и антигистаминных препаратов.
  2. Использование в 1951 г. французским хирургом Laborit [1952] хлорпромазина в хирургической практике, обнаружение у него вегетотропных — холино- и адреноблокирующих — свойств, а также особого успокаивающего действия, что послужило основанием для передачи его в психиатрическую клинику.
  3. Исследование хлорпромазина в психиатрической клинике Delay и Deniker [1952] у больных с различными психотическими нарушениями. Обнаружение нового типа действия, направленного на купирование психотического возбуждения, ослабление или блокаду галлюцинаторно-бредовых расстройств.
  4. Открытие в 1957 г. антидепрессивной активности у имипрамина [Kuhn, 1957] и ипрониазида [Kline, 1958].
  5. Обнаружение в 1957—1958 гг. транквилизирующих и мышечнорасслабляющих свойств хлордиазепоксида [Randall, 1961], мефеназина и мепробамата [Berger, 1957, 1958] вначале в фармакологических экспериментах, а затем подтверждение и уточнение их в клинике. Независимо друг от друга Randall и Berger тонким чутьем исследователей сумели оценить необычность седативных свойств первых транквилизаторов и указать на новый тип активности.
  6. Открытие антиманиакальных и профилактических свойств солей лития [Cade, 1949] при аффективных психозах.
  7. Выявление галлюциногенных, психотомиметических эффектов (ЛСД-25) диэтиламида лизергиновой кислоты [Hofmann, 1947, 1961; Stoll, 1947].

В дальнейшем происходило развитие знаний об этих группах препаратов, синтез аналогов, раскрытие механизмов их эффектов.
Большой вклад в развитие отечественной психофармакологии сделан советскими исследователями, успешно работающими в области клинического и экспериментального изучения свойств психотропных препаратов.
Работы Г. Я. Авруцкого [1964—1981], Р. Я. Вовина [1964], Т А Невзоровой [196В], А. Б. Смулевича [1968], А. В. Снежневского [1961], Т. Я. Хвиливицкого [1965] проложили путь психофармакологии в психиатрические клиники нашей страны, позволили оценить значимость новых групп лекарственных средств, уточнить показания к их применению.
Исследования экспериментаторов-психофармакологов JI. X. Алликметса [1981], Э. Б. Арушаняна [1976], А. В. Вальдмана [1979], Ю. И. Вихляева [1966], В. В. Закусова [1967, 1973], И. П. Лапина [1964, 1966], М. Д. Машковского [1970, 1983] и др. расширили возможности доклинического изучения особенностей спектра действия психотропных препаратов, механизмов их влияния на функции мозга.



 
« Уровень общей неспецифической реактивности организма   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »