Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

Далеко не всегда удается найти прямую связь между молекулярным эффектом препаратов и их фармакологической активностью на уровне целого организма. Примером служит влияние ряда лекарственных средств на активность кальмодулина, которое сейчас привлекает пристальное внимание исследователей.
Кальмодулин-кальций связывающий белок — был открыт независимо Clieung [1971] и Kakiuchi, Yamazaki [1970] как активатор фосфодиэстеразы. Вскоре было обнаружено, что кальмодулин активирует не только фосфодиэстеразу, но и многие другие Са2+-зависимые ферменты (табл. 26). При этом кальмодулин осуществляет функцию внутриклеточного медиатора эффектов ионов Са2+, а каждая молекула кальмодулина связывает четыре иона Са2+.
В 1974 г. была обнаружена способность некоторых психотропных препаратов блокировать активирующее действие кальмодулина, а в дальнейшем уточнены особенности этого взаимодействия [Weiss, 1974, 1982; Sulser, Bobinson, 1978; Hidaka, 1980; Kenigsberg et al., 1982].

Таблица 26. Некоторые кальмодулинзависимые ферменты и процессы [Weiss et al., 1882)


Фермент

Процессы в организме

Аденилатциклаза
Фосфодиэстераза
Ca.Mg-АТФаза
Протеинакиназа
Фосфолипаза А2 Оксинростагландипдегидрогеназа Миозинкиназа
НАД-киназа
Триптофангидроксилаза

Поглощение Са2+
Высвобождение медиаторов функции катехоламинов Альфа-адренергическая медиация                            Нервно-мышечная передача функции гладких мышц
Синтез ДНК
Гормонозависимый транспорт воды; высвобождение инсулина                                                                           Секреция хлоридов в кишечнике
Функции тромбоцитов
Функции лейкоцитов, эндоцитоз

Особенно подробно исследовано влияние нейролептиков — производных фенотиазина на эффекты кальмодулина. При этом обнаружено, что в основе действия фенотиазинов и других препаратов лежит их способность непосредственно связываться с кальмодулином Са2+-зависимым образом.
Это связывание является избирательным и зависит от следующих характеристик препарата: 1) коэффициента распределения в средах октанол/вода; 2) заряженности молекулы; 3) геометрии молекулы; 4) гидрофобных участков молекулы препарата; 5) расположения аминогруппы в боковой цепи; 7) длины боковой цени.
Коэффициент распределения в средах октанол/вода имеет лишь относительное значение. Если рассматривать только нейролептики- фенотиазины, то выявляется хорошая корреляция между гидрофобностью препаратов и их способностью блокировать кальмодулин (коэффициент корреляции 0,96, Р<0,001). Однако если принять во внимание и ряд других соединений, то такой четкой зависимости не выявляется. Например, резерпин, пентобарбитал, диазепам, хлордиазепоксид имеют такой же коэффициент распределения, как фенотиазины, и не блокируют кальмодулин. И наоборот, есть некоторые противомалярийные средства (квинакрин и др.) с низким коэффициентом распределения и высокой ингибирующей активностью в отношении кальмодулина. Таким образом, липофильность может быть одним из необходимых свойств блокаторов кальмодулина, но не основным и не определяющим.
Ионные силы также играют важную роль во взаимодействии с кальмодулином. Так, связывание трифлуперазина с кальмодулином увеличивается при повышении pH от 4,0 до 5,0, остается стабильным до pH 8 ,0, а затем резко ослабляется.
Особое значение для блокады кальмодулина имеет гидрофобное взаимодействие между липофильными фрагментами препарата п неполярными группировками кальмодулина, между положительно заряженной аминогруппой и отрицательно заряженными группами молекулы кальмодулина.
При этом аминогруппа и гидрофобные участки препарата должны быть хорошо ориентированы относительно друг друга.
Дли структуры сильного блокатора кальмодулина необходимо наличие больших гидрофобных областей, состоящих из двух ароматических колец, соединенных в одном или двух шестах, и аминогруппа, которая хотя бы на 4 углеродных атома удалена от ароматического кольца. Наилучшим образом этому требованию отвечает структура нейролептиков — фенотиазинов:

Структура, подобная производным фенотиазина, наблюдается не только в рядах нейролептиков, но и среди некоторых сосудорасширяющих средств, близких к группе нейролептиков—производных дифенилбутирилпиперидина (прениламин, дифенилпропиламин), а также среди нафталенсульфонамидов. Все эти соединения оказываются активными блокаторами кальмодулина.
Пока неясно, какую роль играет взаимодействие психотропных препаратов с кальмодулином в оформлении спектра их фармакологической активности. Мнения исследователей в этом вопросе расходятся. Одни считают, что блокада нейролептиками кальмодулина связана с их антипсихотическим действием [Sulser, Robinson, 1978], другие не усматривают такой прямой корреляции [Hidaka et al., 1980]. Можно предполагать, что целый ряд биохимических процессов, важных для функционирования организма и мозга, меняется в результате блокады кальмодулина. Примером может служить и воздействие нейролептиков на дофамин чувствительную аденилатциклазу, которое подвергается существенному изменению под влиянием кальмодулина. Сотрудник лаборатории Г. Н. Балденков исследовал действие ряда нейролептиков и местных анестетиков на дофамин-чувствительную аденилатциклазу в присутствии и в отсутствие кальмодулина (табл. 27). При этом было обнаружено, что влияние на аденилатциклазу зависит в значительной степени от взаимодействия препаратов с кальмодулином.
Как видно из таблицы, нейролептики ослабляют активирующее действие кальмодулина в присутствии ионов Са2+. В опытах на мембранах этот эффект нейролептиков выражен слабее, чем в отношении солюбилизированного фермента.
Нейролептики блокируют кальмодулин в сравнительно высоких концентрациях (1-10-6— 1Т0_4М), в то время как их связь с Д—дофаминовым рецептором осуществляется в значительно более низких концентрациях.
Такое же блокирующее действие на кальмодулин оказывают и Другие препараты, не обладающие нейролептической и психотропной активностью,— некоторые местные анестетики, сосудорасширяющие и пр.
В ряду нейролептиков разной химической структуры нет четкой корреляции между силой их психотропного действия и влиянием на кальмодулин. Так, группа производных бутирофенона слабее фенотиазинов и тиоксантенов блокирует кальмодулин, хотя обладает высокой нейролептической активностью.
Таблица 27. Влияние взаимодействии нейролептиков с кальмодулином на активность дофаминчувствительной аденилатциклазы (ДА-АЦ) нз стриатума мозга

* Разница с эффектом КМ статистически достоверна.
Интерес представляет некоторый параллелизм между влиянием препаратов на кальмодулин и дофамин чувствительную аденилатциклазу. Атипичные нейролептики (сульпирид, клозапин), не вызывающие побочных экстрапирамидных нарушений, не блокируют дофамин чувствительную аденилатциклазу и не взаимодействуют с кальмодулином, возможно потому, что Д1-дофаминовый рецептор близок к Д 2-дофаминовому рецептору стриатума.
Все эти данные не позволяют пока усмотреть прямой связи между влиянием препаратов па кальмодулин и их психотропным действием. Скорее этот эффект в отношении кальмодулина сближается с особенностями влияния психотропных средств на мембрану и транспортные АТФазы. А роль этих свойств препаратов в формирования спектра активности психотропных соединений еще требует специального выяснения.
Таким образом, прогресс в расшифровке молекулярно-биологических механизмов фармакологических воздействий на психические функции демонстрирует многогранность эффектов данных групп препаратов в отношении как функций мозга, так и всего организма в целом.



 
« Учебник акушерства и гинекологии   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »