Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ПОИСКА ВЕЩЕСТВ, ДЕЙСТВУЮЩИХ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
Задачи экспериментального изучения и поиска новых психотропных средств с самого начала встретились с определенными трудностями, связанными в основном с отсутствием моделей психопатологических нарушений у животных, с разрывом между богатством проявлений психической деятельности в норме и патологии у человека и сравнительной бедностью реакций у лабораторных животных, затруднениями изучения различных форм поведенческих актов в эксперименте. Затруднения связаны и с недостаточностью знаний о биологическом субстрате психических нарушений, а также о молекулярных механизмах действия лекарственных средств на психические функции. Именно поэтому до сих пор окончательное суждение об эффективности нового психотропною препарата, о спектре его действия выносит клиника, а перенос результатов психофармакологических экспериментов в клинику остается не всегда успешным.
Однако за прошедшие три десятилетия фармакологами мира проделана огромная работа по созданию, оценке и отбору тестов, пригодных для испытания веществ на психотропную активность.
В настоящее время можно выделить четыре основных подхода к поиску новых биологически активных соединений.

  1. Нецеленаправленный, «непредвзятый» скрининг, «слепой» поиск среди различных химических соединений.
  2. Целенаправленный поиск в рядах соединений, в которых уже были обнаружены препараты с определенным типом активности.
  3. Изучение, выделение эндогенных биологически активных веществ, содержащихся в организме, в частности в мозге, и синтез близких к ним но структуре соединений.
  4. Выявление основною механизма действия той или иной группы препаратов и затем синтез соединений с потенциальной способностью осуществлять свое действие через данный механизм.

Естественно стремление исследователей к использованию последнего, наиболее экономного и научно обоснованного подхода. Однако его возможности на данном этапе развития науки еще очень ограниченны, сведения о механизмах действия большинства лекарственных препаратов неполны, динамичны, постоянно уточняются, изменяются. Иллюстрацией служит динамика взглядов на поиск психотропных препаратов из группы нейролептиков. Обнаружение в 60-х годах дофаминоблокирующего действия нейролептиков дало основание некоторым исследователям предложить в качестве основного теста при поиске этой группы препаратов их взаимодействия с дофаминчувствительной аденилатциклазой из стриатума мозга. Указанный биохимический тест должен был существенно облегчить, оптимизировать отбор нейролептиков, который до этого проводился на целостных животных с помощью специального набора поведенческих методик. Однако уже в 70-х годах было выявлено, что для осуществления нейролептического эффекта имеет значение взаимодействие с Д2-дофаминовым рецептором, а не с дофаминчувствительной аденилатциклазой. И эти данные еще неокончательны, они постоянно дополняются, видоизменяются.

Именно поэтому механизменный подход к поиску новых препаратов, несмотря на всю его привлекательность, не может пока применяться изолированно, он лишь дополняет на данном этапе отбор препаратов с помощью традиционных фармакологических методов, а также используется на этапе углубленного исследования новых активных соединений. В настоящее время чаще других используют первые два подхода к отбору биологически активных веществ, причем нецеленаправленный и целенаправленный поиски строго не разделяются, а используются параллельно.
Экспериментальная психофармакология накопила значительный методический опыт изучения психотропных препаратов. Ограниченные возможности моделирования психопатологических нарушений на животных привели к созданию методов, основанных на поисках параллелей между эффектами препаратов с известными свойствами и действием на животных новых испытуемых веществ. Именно так были составлены различные схемы первичного исследования химических соединений на психотропную активность, которые, однако, не являются общепризнанными.
Схема Irwin [Turner, 1965; Irwin, 1966] получила наиболее широкое распространение и в той или иной модификации применялась во многих психофармакологических лабораториях. Схема Irwin предусматривала изучение действия веществ на спонтанное поведение животных (мышей), мышечный тонус, вегетативные реакции. Эти методики хорошо выявляли свойства веществ с выраженным нейролептическим, седативным и психостимулирующим действием. Значительно труднее по этим методам обнаружить вещества с транквилизирующими и антидепрессивными свойствами, а также центральные медиаторные эффекты препаратов, которые не столь заметно изменяют поведение лабораторных животных. Поэтому в последующем стали применяться расширенные программы исследования веществ на психотропную активность; вводились тесты взаимодействия с известными медикаментами, биохимические, электрофизиологические методы [Delini-Stula, 1970; Theobald, 1970].
Большой вклад в разработку и развитие методов экспериментального выявления и характеристики свойств препаратов центрального действия внесли отечественные фармакологи [Лапин, 1966; Щелкунов, 1966; Закусов, 1967; Вихляев, Клыгуль, 1966; Машковский, 1970, 1982, 1983; Харкевич, 1970, 1983; Гацура, 1974; Раевский, 1976; Крыжановский, 1980]. Однако до сих пор общепринятой схемы исследований нет, и каждая лаборатория пользуется своим набором тестов для выявления психотропной активности веществ, что крайне затрудняет сравнение результатов.
В  большинстве существующих методических разработок и указаний не выделяются последовательные этапы исследования веществ от первичного выявления до всесторонней характеристики спектра активности веществ. Обычно приводится описание наиболее распространенных и адекватных методов, с помощью которых можно достаточно полно описать основные свойства вещества с уже установленным типом активности. В то же время такое разделение важно, так как этап первичного отбора веществ с определенным типом активности и этап его углубленного изучения имеют разные задачи и программу. Это представляет практический интерес как для биологов, фармакологов, приступающих к изучению новых соединений, так и для химиков, работающих в области синтеза биологически активных веществ.
Выработка определенной схемы исследований необходима особенно при испытании большого количества соединений, требующем четкости и однородности условий проведения экспериментов.
В лаборатории психофармакологии НИИ по биологическим испытаниям химических соединений накоплен опыт испытания химических соединений на психотропную активность. Отобран, апробирован ряд тестов, вошедших в единую схему испытаний. По этой схеме исследовано более 60 известных и около 2000 новых соединений; при этом подтверждено, что используемый набор тестов позволяет выявить все основные психотропные и центральные нейротропные эффекты испытуемых веществ. Анализ полученных экспериментальных данных с использованием специальных математических методов па ЭВМ (совместно с лабораторией структурной химии) показал, что отобранный набор тестов позволяет выявить и дифференцировать все основные группы психотропных препаратов [Лаврецкая и др., 1977; Лексипа и др., 1979]. Ниже приводятся основные этапы исследования веществ и применяющиеся при этом методы.



 
« Учебник акушерства и гинекологии   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »