Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Исследования выявленных активных химических соединений - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

УТОЧНЯЮЩИЕ И УГЛУБЛЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЫЯВЛЕННЫХ АКТИВНЫХ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Цель уточняющих исследований — проверить и подтвердить данные и выводы первичных испытаний. Для этого повторяются основные для данного вида активности тесты на большем количестве животных, проводится сравнение с эталонным препаратом. Если выводы первичных испытаний подтверждены, показана высокая активность нового вещества, рациональность его дальнейшего изучения — начинается этан углубленных исследований.
В цели углубленного исследования входят следующие задачи:

  1. определить точно смертельную дозу препарата ЛД50;
  2. дать количественную оценку каждого фармакологического эффекта (с определением средних показателей — ЭД50, ЭД2 и пр.);
  3. сравнить показатель эффективности испытуемого вещества с таким же показателем для эталонного препарата (выбор эталонного препарата в каждой группе зависит от спектра активности изучаемого вещества);
  4. сравнить испытуемый и эталонный препараты по показателям широты терапевтического действия (отношение ЛД60/ЭД60) и защитного индекса (отношение ТД50 /ЭД 50);  
  5. определить динамику основных эффектов препарата при его повторном введении (две недели); появление новых свойств; развитие толерантности; кумуляции;
  6. вынести решение о преимуществах данного вещества перед известными препаратами группы и целесообразности его дальнейшего исследования с целью подготовки к клиническим испытаниям в качестве нового потенциального лекарственного препарата;
  7. определить ориентировочно разовую и суточную дозы препарата в клинике (что необходимо для планирования исследований но безопасности препарата, а в последующем — для разработки инструкции по клиническому испытанию препарата).

Для проведения уточняющих и углубленных исследований требуется 5—10 г вещества.
Методы, применяющиеся при углубленном исследовании препаратов, можно условно разделить на обязательные и дополнительные. Обязательные включают те фармакологические тесты, которые наиболее точно характеризуют основное действие вещества, часть из них (поведенческие и тесты взаимодействия) перечислена выше. Дополнительные тесты могут в значительной степени варьировать и зависят от возможностей и интересов лаборатории, где проводится исследование нового препарата. Одни исследователи отдают предпочтение изучению сложных поведенческих актов у животных, другие — характеристике электрофизиологических процессов в мозге, третьи — предпочитают использовать биохимические подходы к изучению спектра активности и механизмов действия новых препаратов. Во всех случаях выбор тех или иных методов диктуется особенностями спектра действия нового препарата, необходимостью как можно более полно охарактеризовать все эффекты вещества.
В. В. Закусов [1967] делил эти методы на следующие группы:
1) влияние на поведение, 2) влияние на биоэлектрическую активность мозга, 3) влияние на биохимические структуры нервной системы, 4) влияние на вегетативные и гормональные реакции, 5) антагонизм и синергизм с другими фармакологическими веществам.
Примерно такое же деление фармакологических методов, пригодных для углубленной характеристики новых психотропных веществ, приводит Делини-Стула [Delini-Stula, 1970; Theobald, 1970; Stille, 1974]: 1) методы, основывающиеся на взаимодействии
исследуемого вещества с определенными фармакологически активными средствами; 2) исследование действия вещества на спонтанное и условное поведение животного; 3) нейрофизиологические методы; 4) биохим1гческие методы.
К. С. Раевский [1976] выделяет три этапа в изучении веществ обладающих нейротропной активностью.

  1. Первичный этап скрининга, или первичный отбор, на котором используются методы: а) пролонгирования наркотического эффекта тиопентал-натрия; б) потенцирования наркотического эффекта подпороговой дозы тиопентал-натрия; в) измерения двигательной активности; г) антагонизма с фенамином (по усилению двигательной активности); д) взаимодействия с судорожными ядами; е) выявления каталепсии и миорелаксации; ж) изучения анальгетических свойств.
  2. Второй этап скрининга, на котором создается окончательное представление о профиле действия нового соединения, проводится с помощью методов: а) изучения ЭЭГ; б) условных рефлексов;

в)       суммации нервных импульсов в ЦНС; г) исследования противорвотного действия веществ; д) измерения температуры тела; е) фенаминовой стереотипии; ж) исследования влияния на сердечно-сосудистую систему и вегетативную иннервацию.

  1. Третий этап исследования направлен на изучение токсичности вещества в остром и хроническом экспериментах, а также побочных эффектов.

Рассматривая методы первичного фармакологического изучения («скрининга») антидепрессантов, М. Д. Машковский с соавт. [1983] не выделяет этапы их изучения в эксперименте; а все методы, используемые для  характеристики этих препаратов, делит на группы: а) фармакологические методы, основанные на взаимодействии с веществами, оказывающими депрессивное влияние на ЦНС; б) фармакологические методы, основанные на взаимодействии с веществами, активирующими центральную нервную систему; в) фармакологические методы, основанные на изменении периферических эффектов нейромедиаторных веществ; г) биохимические методы первичного исследования антидепрессантов; д) влияние на поведенческие реакции; е) вычислительные методы.
При этом автор отмечает, что применение в «тестах взаимодействия» веществ, влияющих на определенные звенья нейрохимических процессов мозга, дает возможность использовать результаты этих опытов не только для суждения о потенциальной антидепрессивной активности, но и о некоторых механизмах действия препаратов. В качестве таких тест-веществ рассматриваются резерпин и тетрабеназин; нейролептики — производные фенотиазинов, клонидин, барбитураты, аноморфин, Л-ДОФА; фенамин, фенилэтиламин; 5-окситриптофан, триптамин; ЛСД, холиномиметики.
Все многообразие методов, применяющихся для углубленного изучения спектра действия психотропных препаратов, мы делим на семь больших групп.
I. Изучение влияния психотропных препаратов на поведение животных:

  1. на спонтанное поведение — в открытом поле; двигательную активность;
  2. на ориентировочные реакции, исследовательское поведение;
  3. на аффективные реакции (страх, агрессия), вызванные: а) стимуляцией присущих животным аффективных реакций (использование агрессивных животных, показ кошке — мыши, собаке — кошки, изоляция и пр.), б) химическими и физическими воздействиями (введение некоторых стимуляторов, например фенамина, болевое раздражение лап самцов током и пр.), в) раздражением и разрушением определенных структур мозга, регулирующих аффективное поведение;
  4. на формирование условных рефлексов, обучение, в том числе «оперантное» обучение;
  5. на сложные поведенческие акты, связанные с внутривидовыми и межвидовыми взаимоотношениями животных;
  6. на экспериментальные «неврозы» и «психозы», вызванные: а) нарушением динамики нервных процессов (столкновением процессов возбуждения и торможения, уменьшением дифференцировок и пр.), б) созданием «конфликтной ситуации», столкновением положительных и отрицательных эмоциональных реакций, в) химическими воздействиями — введением психотомиметиков, стимуляторов, высоких доз антидепрессантов и пр. [Вихляев, Клыгуль, 1966; Вальдман и др., 1973, 1979; Закусов, 1973; Раевский, 1976; Розенблит, Свирскис, 1981; Cook, Weidley, 1957; Askew, 1963; Horovitz et al., 1966; Stein, Berger, 1971; и др.]. Перечисленные поведенческие тесты хорошо характеризуют действие транквилизаторов, нейролептиков, психостимуляторов, психотомиметиков, и для каждой группы веществ может быть выделен определенный профиль поведенческих эффектов.

Нейролептики вызывают каталепсию, подавляют спонтанную активность животных, блокируют реакции страха и агрессии, выработку условных рефлексов, предупреждают психотомиметическое действие различных агентов.
Транквилизаторы, не вызывая существенной обездвиженности, а иногда и стимулируя двигательную активность, уменьшают реакции страха, предупреждают развитие экспериментального невроза.
Психостимуляторы повышают двигательную, ориентировочную активность, облетают выработку условных реакций, усиливают агрессивное поведение животных. Психотомиметические препараты нарушают обучение, выработку условных рефлексов, дезорганизуют поведение животных, вызывают появление «неправильного» поведения в виде необычных движений назад, вращений, прыжков, кувырков [Brawley, Dnffield, 1972; Otis et al., 1978; Shulgin, 1978; Stillman, Wielette, 1978].

  1. Исследование взаимодействия веществ с известными стимуляторами и блокаторами медиа,торных систем мозга, снотворными

и другими веществами. Этот подход к изучению нейропсихотропных препаратов оказался чрезвычайно плодотворным, и его возможности постоянно расширяются. Открытие все новых агонистов и антагонистов медиаторных воздействий на рецепторы позволяет проводить довольно скрупулезный анализ разных сторон влияния веществ на функции мозга. При этом одновременно выявляется не только профиль действия препарата, но и многие механизмы его эффектов. Более того, есть основания считать, что тесты взаимодействия приобретают превалирующее значение не только при изучении спектра активности новых химических соединений, но и при фармакологическом анализе свойств и функций этих медиаторных систем.
В «тестах взаимодействия» обычно определяется влияние испытуемого вещества на хорошо известный эффект тест-препарата Определяется длительность, выраженность этого эффекта у контрольных и опытных групп животных.
При этом может выявляться; а) полная блокада препаратом вызванного эффекта, б) ослабление его, в) усиление или/и удлинение Времени действия тест-вещества, г) отсутствие изменений в опытных группах животных в сравнении с контролем.
Для количественной оценки действия веществ в тестах взаимодействия определяется:
а)   средняя эффективная доза (ЭД50), блокирующая изучаемое Действие тест-препарата у 50% животных;
б)  длительность эффекта при его усилении или частичном ослаблении; выраженность его (в баллах).
В качестве тест-препаратов чаще других используются стимуляторы определенных медиаторных систем мозга:

  1. Взаимодействие со стимуляторами катехоламиновых систем мозга, в частности влияние на:

а)   апоморфиновую стереотипию, гипотермию у мышей и крыс; апоморфиновую рвоту у собак; апоморфиновую агрессивность у крыс;
б)  возбуждение, стереотипию и гипертермию, вызванную Л- ДОФА (300—500 мг/кг), или изменение активности, связанное с действием Л-ДОФА в дозе 100—200 мг/кг;
в)  фенаминовые возбуждения, стереотипию, гипертермию, «групповую токсичность фенамина»;
г)       гиперактивность, стереотипию и гипертермию, вызванные фенил-этиламином;
д)  эффекты альфа-адренергических препаратов иохимбина и клонидина [Лапин, 1966, 1980; Щелкунов, 1966; Машковский, 1970, 1983; Арушанян, 1969, 1982; Everett, 1967; Janssen, 1967, 1970; Barnet et al., 1972; Ross, Russe, 1971; Costall, Naylor, 1973; Grabovska et al., 1973; Berensden et al., 1976; Puech et al., 1978; Kostowsky, Malatynska, 1980; Staub et al., 1980].

  1. Взаимодействие со стимуляторами серотониновых и холино- рецепторов, влияние на:

а)        гиперкинез — встряхивания головой, вызванные 5-окситриптофаном;
б)  сочетанное действие ингибиторов МАО и триптамина, чей эффект усиливается под влиянием первых препаратов (развиваются гиперкинез и судороги);
в)  гиперкинез и судороги, саливацию и гипергидроз, вызванные ареколином или оксотреморином, никотином и другими холиномиметическими средствами [Corne et al., 1963; Dooley, Quock, 1976; Maj et al., 1977, 1982; Spenser, 1977; Delini-Stula, 1978].

  1. Взаимодействие с угнетающими веществами различного типа действия; при этом изучается влияние на:

а)  наркотический эффект снотворных;
б)  действие резерпина, тетрабеназина, индуцирующих двигательную заторможенность, птоз, гипотермию;
в)  эффекты нейролептических препаратов (хлорпромазина, трифлуперазина и др.), вызывающих у животных адинамию, каталепсию, гипотермию, птоз [Chen, Bohner, 1961; Morpurgo, 1962, 1971; Zetler, 1963; Boissier, Simon, 1964; Colpaert et al., 1975; Nicolaou, 1980].

  1. Взаимодействие с психотомиметическими препаратами (ЛСД, мескалином, псилоцибином и пр.). Взаимодействие с судорожными агентами, антагонистами ГАМК-коразолом, пикротоксином, бикукуллином, тио-семикарбазидом и др. [Бунатян, 1976; Сытинский, 1977; Gluckman, 1971; Snyder, 1981].

Помимо этого, в последние годы исследуется действие веществ на агонисты и антагонисты H1- и Н2-гистаминовых рецепторов в связи с обнаружением таких свойств в спектре активности ряда психотропных препаратов-нейролептиков, антидепрессантов [Green, 1964; Diffley et al., 1980].
Тесты взаимодействия наиболее четко дифференцируют группы психотропных препаратов.
Для нейролептиков характерна способность блокировать эффекты апоморфина Л-ДОФА, фенамина, потенцировать действие всех веществ, угнетающих функции ЦНС, предупреждать эффекты психотомиметиков. Сложный спектр активности антидепрессантов обнаруживается и в этих опытах; они усиливают центральное действие фенамина, апоморфина, Л-ДОФА, иохимбина, в то же время продлевают эффекты снотворных, обнаруживают антагонизм с резерпином, тетрабеназином, иногда ареколином, оксотреморином. Для транквилизаторов типично блокирующее влияние на эффектах антагонистов ГАМК, способность потенцировать действие снотворных.
Психостимуляторы усиливают и продлевают эффект всех стимуляторов ЦНС, вступают в антагонизм с препаратами угнетающего действия.

  1. Электрофизиологические методы исследования спектра действия психонейротропных препаратов. Эта группа методов включает изучение влияния веществ на: а) спонтанную биоэлектрическую активность мозга (ЭЭГ); б) изменения ЭЭГ, вызванные различными препаратами (фенамином, апоморфином, Л-ДОФА, ареколином и пр.); в) вызванные потенциалы в различных областях мозга

г)   активность отдельных нейронов.
В связи с тем что изучение изменений ЭЭГ не всегда позволяет четко дифференцировать группы психонейротропных препаратов, с этой целью используются различные математические методы анализа тонких сдвигов биоэлектрической активности мозга. Особый интерес представляет исследование действия веществ на функциональную асимметрию мозга [Рощина, 1980; Каркищенко, 1982; Миляускас и др., 1982; Neal, Bradley, 1978; Fink, 1978; Itil, Hermann, 1978].

  1. Изучение действия препаратов нейропсихотропного профиля действия на периферических изолированных органах. Эксперименты на гладкомышечных объектах дают важную дополнительную информацию о действии веществ в области периферических рецепторов: адрен-, холин-, серотонин-, гистаминергических, их взаимодействии с простагландинами, брадикинином, окситоцином и др. Эти методы используются давно [Turner, 1965; Andrew, 1974] и дополняют данные о спектре медиаторного действия веществ. Они были особенно полезны, когда исследование медиаторных систем мозга было ограничено и затруднено. Способность веществ блокировать те или Иные рецепторы на периферии, как правило, сочетается с таким же действием в мозге. Поэтому доступные, легко выполнимые опыты на изолированных органах могут служить предварительным этапом изучения их взаимодействия с медиаторными системами мозга. Они характеризуют, таким образом, не только периферическое, но и возможное центральное действие препаратов. Помимо этого, опыты на гладкомышечных объектах, выявляют прямое воздействие веществ на мембрану мышечных волокон.

В качестве объектов исследования используются матка, семявыносящий проток, отрезки тонкой кишки, трахея и др. Изучается действие веществ на: а) спонтанную сократительную активность гладкомышечного объекта; б) сократительный ответ на воздействие медиатором (адреналином, ацетилхолином, серотонином, гистамином), гормонами, брадикинином, RC1.

  1. Биохимические методы изучения спектра и механизмов действия препаратов. Данная группа методов обычно включает изучение действия на: а) ферменты, участвующие в образовании и метаболизме биогенных аминов в мозге (МАО, КОМТ, тирозингидроксилазу и др.); б) содержание биогенных аминов и продуктов их метаболизма в различных областях мозга, жидкостях организма;

в)         обратный нейрональный захват медиаторов; г) ферменты мембран, регулирующих транспорт ионов, образование цАМФ и др. [Машковский и др., 1976; Лаврецкая и др., 1978, 1980; Горкин, 1981; Раевский и др., 1982; Carlsson et al., 1969, 1978; Snyder, Coyle, 1969; Iversen, 1974; и др.].
Биохимический анализ механизмов действия психотропных средств только начинает расширять свои возможности. При этом выявляются все новые сферы влияния лекарственных средств на функции мозга, которые могут быть наиболее тонко проанализированы с помощью биохимических подходов.

  1. Биофизические и физико-химические методы исследования действия веществ, включающие специальный анализ влияния препаратов на структуру и функцию мембраны, ионные каналы в мембранах нерва, на субклеточные образования [Пирузян и др., 1974].
  2. Вычислительные методы. Делаются попытки оптимизировать методы поиска новых нейропсихотропных препаратов с помощью математических методов прогнозирования вида фармакологической активности [Лаврецкая и др., 1977; Голендер, Розенблит, 1978; Лексипа и др., 1979; Кабанкин и др., 1981]. При этом математическому анализу подвергаются: а) различные особенности структуры активных соединений; б) физико-химические характеристики молекул психоактивных веществ; в) количественные показатели, полученные в экспериментах на животных и молекулярных моделях при изучении известных и новых химических соединений.

В лабораториях психофармакологии и структурной химии НИИ по биологическим испытаниям химических соединений сделана такая попытка использовать метод дискриминантного анализа для прогнозирования типа психотропной активности. При этом были найдены хорошие классификационные критерии, позволяющие по результатам описанного выше экспериментального первичного тестирования отнести любое соединение к одной из групп нейропсихотропных препаратов. Этот метод выявляет и наиболее информативные тесты, достаточные для четкой характеристики каждого вида активности.
Использованный подход может существенно облегчить оценку экспериментальных данных в условиях большого потока поступающих на первичные испытания соединений.
Определенную помощь в дифференциации новых психотропных препаратов по группам активности оказывает использование в качестве дескрипторов таких свойств молекул, как: 1) ван-дер-вааль-сов объем, 2) молекулярная рефракция, 3) топологические индексы — так называемые молекулярные связуемости, 4) число ароматических ядер в молекуле, 5) количество неподеленных нар у атомов азота и кислорода [Кабанкин и др., 1981]. При этом хорошо дифференцируются все группы психотропных препаратов. Только разделение нейролептиков и антидепрессантов бывает не всегда четким, что указывает на необходимость учета дополнительных свойств молекул этих препаратов, например стерических особенностей их структуры.

Оценка продленного действия психотропных препаратов и эффектов их хронического введения

Если на этапе первичных испытаний исследуются результаты Однократного введения вещества, то при углубленном исследовании возникает необходимость изучить подробнее отставленные, продленные эффекты и последствия хронического введения препаратов. Это связано с появлением нейролептиков продленного действия, их высокой эффективностью и большой потребностью медицинской практики в такого рода препаратах. Основанием для изучения нейропсихотропных свойств новых соединений в хроническом эксперименте служит клинический опыт, свидетельствующий о проявлении основных эффектов антидепрессантов и в значительной степени  нейролептиков лишь после их двух-трехнедельного применения.
Последующие экспериментальные исследования подтвердили существенные различия в действии некоторых препаратов при однократном и длительном введении в организм [Алликметс и др., 1981; Leonard, Kafoe, 1976; Shildkraut et al., 1976; Montigny, Aghajanian, 1978; Wolfe et al., 1978; Maj, 1982].
Использование в наших экспериментах 7- и 14-дневного введения веществ показало возможность получения, таким образом, важной дополнительной информации о спектре активности веществ.
Это особенно касается препаратов антидепрессивного действия и веществ со слабо выраженными нейропсихотропными свойствами. Так, двухнедельное введение животным антидепрессантов в эффективной дозе более четко выявляет стимулирующий компонент в спектре их действия, способность усиливать эффекты фенамина, апоморфина, Л-ДОФА, антагонизм с клонидином. Хроническое введение амитриптилина обнаруживает его побочные эффекты, которые не выявляются при однократном введении.
Многие вещества проявляют свое действие на ЦНС только в условиях повторного применения. Например, стимулирующее действие экстрактов женьшеня обнаруживается только после его четырехдневного введения. И наоборот, нейролептики продленного действия в эксперименте выявляют способность вызывать гипотермию, каталепсию, блокировать эффекты апоморфина только через несколько часов или сутки после однократного введения, и этот эффект удерживается более длительно, чем у нейролептиков короткого действия.

Внутримозговое введение веществ

Метод внутримозгового введения веществ редко используется для поиска нейропсихотропных препаратов. Тем не менее в некоторых случаях он оказывается несомненно полезным.
Введение веществ в мозг через заранее вживленную канюлю целесообразно использовать:
а)   при изучении веществ со слабо выраженными психотропными свойствами (нейропептидов, ноотропных препаратов и пр.);
б)  в случае нечетко выраженного спектра действия препаратов; сомнительного характера центральных эффектов;
в)  для выявления возможных побочных эффектов препаратов в отношении центральной нервной системы;
г)  с целью обнаружения потенциальных дофаминостимулирующих свойств веществ.
Вещества; а) могут вводиться в желудочки мозга; б) апплицируются на сенсомоторную область коры; в) инъецируются в головку хвостатого ядра мозга.
Введение исследуемых веществ в желудочки мозга позволяет в короткие сроки, в течение нескольких минут, обнаружить даже слабое действие веществ на центральную нервную систему. При этом требуются минимальные количества препарата (микрограммы, десятые и сотые доли мг), что делает этот метод не только срочным, но и экономным.
При аппликации веществ на сенсомоторную область коры, обладающую низким судорожным порогом, удается обнаружить не только общее действие на ЦНС, но и эпилептогенные эффекты. Известно, что таким образом легко обнаружить провоцирующие эпилептогенные свойства пенициллина, которые длительное время оставались скрытыми. Таким же образом удается выявить потенциальные эпилептогенные свойства ингибиторов МАО, имипрамина, некоторых нейролептиков (галоперидола, трифлуперазина). При этом однократное введение препарата обнаруживает эффект, который становится явным лишь при длительном, многолетнем их изучении в клинике [Чугунов и др., 1976].
При введении веществ в головку хвостатого ядра также проявляется их общее действие на ЦНС, поведенческие реакции. Однако, помимо этого, удается зарегистрировать дофаминостимулирующие эффекты. Препараты, обладающие такими свойствами, индуцируют асимметрию позы, вращательное поведение животных, которое может быть специально количественно зарегистрировано в ротометре [Лаврецкая и др., 1981; Ungerstedt, Arbuthnott, 1970].
Апоморфнн, например, вызывает вращение крыс (7—14 в 1 мин) при введении в головку хвостатого ядра. Некоторые нейропептиды индуцируют вращения (2—3 в 1 мин) в дозе 20 мкг.
Нейролептики блокируют вращательное поведение, вызванное апоморфином и другими дофаминостимулирующими агентами.
Таким образом, внутримозговое введение веществ может дополнять программы экспериментального изучения нейропсихотропных средств и давать быструю и точную информацию.

Программы углубленного исследования нейропсихотропных средств

Как уже подчеркивалось, программа углубленного исследования потенциального препарата с определенным типом активности может варьировать в довольно широких пределах, включать как обязательные методы исследования, без которых невозможна характеристика этой группы препаратов, так и дополнительные методики.
В качестве примера может быть приведена программа углубленного исследования нейролептиков, которая используется в лаборатории психофармакологии НИИ по биологическим испытаниям химических соединений: 1) оценка каталептического эффекта; 2) гипотермия; 3) блокада апоморфиновой стереотипии, апоморфиновой рвоты, блокада индуцированного апоморфином вращательного поведения; 4) блокада фенаминовых эффектов (стереотипии и возбуждения); 5) потенцирование гексеналового сна; 6) влияние на эффекты ареколина, никотина, 5-окситриптофана, коразола (в случае наличия эффекта — его количественная характеристика); 7) блокада эффектов психотомиметика (ЛСД-25 или мескалина); 8) влияние на условную реакцию избегания (отрицательное подкрепление);

  1. влияние на ЭЭГ крыс и кроликов; 10) влияние на вызванные потенциалы у кроликов (транскаллозальные, зрительные, слуховые);
  2. действие на изолированные гладкомышечные объекты; 12) влияние на дофаминчувствительную аденилатциклазу мозга кроликов;
  3. влияние на ионные каналы в мембране нервного волокна;
  4. эффекты длительного (14 дней) введения одной дозы препарата; 15) длительность эффекта одной дозы препарата; 16) определение широты терапевтического действия, защитного индекса (ЛД50/ /ЭД50, тд 50 /эд 50); 17) сравнение во всех тестах с эталонным препаратом по количественным показателям (хлорпромазином, если Препарат обладает сильными седативными свойствами; трифлуперазином, если преобладает сильный каталептогенный и антиапоморфиновый эффект).

Программа углубленного изучения антидепрессантов включает Следующие показатели: 1) сравнение влияния на двигательную активность животных малых и больших доз препарата; 2) потенцирование эффектов фенамина, йохимбина; 3) потенцирование эффектов апоморфина, Л-ДОФА; 4) потенцирование гексеналового сна;

  1. антагонизм с резерпином, тетрабеназином; 6) влияние на эффекты ареколина, никотина, 5-окситриптофана, коразола; 7) антагонизм с клонидином; 8) влияние на гладкомышечные изолированные объекты (семявыносящий проток, матка, кишка) с определением влияния на эффекты серотонина, ацетилхолина, адреналина, фенамина, гистамина; 9) влияние на ЭЭГ, вызванные потенциалы;
  2. воздействие на активность МАО мозга и печени; обратный захват норадреналина, дофамина, серотонина; 11) эффекты длительного (двухнедельного) введения препарата (действие на апоморфиновые агрессивность и гипотермию у крыс, на эффекты клонидина, фенамина у мышей); 12) определение показателей широты терапевтического действия и защитного индекса; 13) сравнение по всем количественным показателям с эталонными препаратами (имипрамином или амитриптилином).

Таким же образом составлены программы углубленного изучения транквилизаторов, психостимуляторов, психотомиметиков, снотворных.
После окончания этапа углубленных исследований проводятся сквозные испытания, цель которых выявить, другие виды активности вещества, его способность влиять на сердечно-сосудистую, дыхательную, почечно-выделительную, иммунную и другие системы организма. На этом этапе применяются и некоторые методы физикохимического и биофизического профилей, которые расширяют представления о спектре действия вещества на организм и дают материал для суждения о механизмах действия препарата. Они выполняются специализированными лабораториями и включают изучение действия активного вещества на биоэнергетические процессы в клетке, структуру мембраны, функционирование ряда ферментов, белка с помощью методов ЭПР, ЯМР и др.
Описанные принципы и методы поиска, изучения в эксперименте новых препаратов, центрального, психонейротропного действия носят традиционный характер. Они проходят путь от синтеза вещества до выявления всего набора его эффектов в отношении организма.
Однако возможен и другой путь, нередко именуемый «конструированием лекарств», «drug design», который должен идти обратным путем — от желаемых свойств препарата к его синтезу. До сих пор на данном пути еще не было достигнуто существенных успехов, несмотря на определенные усилия ученых. Это можно связать с крайне скупыми сведениями, которыми располагала наука о молекулярно-биологических механизмах действия лекарственных средств.
Только в самое последнее время появилась возможность получить достоверные данные о взаимодействии некоторых групп нейро- психотропных препаратов с рецепторами мозга. Они основаны на изучении связи радиолигандов с рецепторами и способности активных препаратов вытеснять радиолиганд из этого комплекса. Сотрудник лаборатории М. М. Кац делает попытку, проанализировав особенности связи меченых нейропсихотропных средств с рецептором, воссоздать топологию активных центров рецептора и на этой основе прогнозировать структуру новых соединений, способных более эффективно связываться с этим рецептором. В следующей главе в качестве примера приведены принципы моделирования топологии активных центров Д2-дофаминового рецептора.



 
« Уровень общей неспецифической реактивности организма   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »