Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

КОНСТРУИРОВАНИЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ РЕЦЕПТОРНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ


Среди рассмотренных в предыдущей главе принципиальных подходов к поиску и созданию новых лекарственных препаратов наиболее перспективным и многообещающим как в практическом, так и научно-теоретическом плане нам представляется направленное конструирование биологически активных соединений. Современная фармакология располагает широким арсеналом высокоэффективных и избирательных средств, появление которых связано с использованием альтернативных методов поиска. Успехи же «drug design» достаточно скромны и не выходят за рамки теоретических рекомендаций, носящих, как правило, довольно общий характер.
В основе всех теоретических построении лежит обобщение предшествующего опыта создания фармакологических агентов — так называемый химико-фармакологический метод, представляющий собой анализ корреляций биологической активности со строением и свойствами молекул эндогенных и экзогенных биологически активных соединений, имеющих общую направленность физиологического действия. Для анализа связи структура—активность наиболее широкое распространение в последние годы получили методы прогнозирования биологической активности с помощью регрессионных уравнений [Голендер, 1978]. В основе этих методов лежат два принципиальных подхода, разработанных в начале 60-х годов Hansch [Hansch et al., 1962] и Free, Wilson [1964]. Суть обоих подходов заключается в том, чтобы выразить биологическую активность в виде многочлена, представляющего собой сумму попарных произведений эмпирических коэффициентов и отдельных параметров, характеризующих различные физико-химические или структурные свойства заместителей. Наилучшее приближение теоретически рассчитанных значений биологической активности к экспериментальным данным достигается путем подбора численных значений эмпирических коэффициентов. Несмотря на значительные успехи в описании связей структура—активность в рядах близких по структуре химических соединений с известной биологической активностью, прогностические возможности таких подходов весьма ограниченны. «Как показывает огромный опыт прикладной статистики, регрессионный анализ является плохим инструментом для экстраполяции» [Голендер, 1978].
Принципиально отличным путем создания химических соединений, обладающих высокой эффективностью и избирательностью биологического действия, является выявление строения связывающих центров соответствующих рецепторов — молекулярных структур белковой природы, взаимодействие с которыми включает (или блокирует включение) цепь ферментативных, транспортных и других процессов, формирующих первичную биологическую реакцию на клеточном уровне. Современные представления о природе и механизмах функционирования рецепторов нейромедиаторов и гормонов основаны, как правило, на косвенных данных и имеют гипотетический характер, так как их непосредственное выделение и реконструкция связаны со значительными экспериментальными трудностями.
Применяемые в настоящее время в биологической химии методы выделения и очистки белков оказываются непригодными в отношении надмолекулярных рецепторных комплексов вследствие тонкой организации последних и их низкой концентрации в мембранах. Квантово-химический расчет структуры рецепторных молекул, по- видимому, может быть осуществлен только в отдаленном будущем, так как даже для наиболее изученных биологических макромолекул он представляет трудноразрешимую задачу. Поэтому наряду с усовершенствованием экспериментальных и вычислительных методов анализа структуры рецепторов значительные усилия исследователей направляются на теоретическую разработку модельных представлений. В отношении холино- и адренорецепторов такие исследования проводятся уже довольно давно (Waser, 1966; Belleau, 1966; Kier, 1967], в последние годы появились модели гистаминовых [Гречишкин, Гольдфарб и др., 1979], дофаминовых [Erhardt, 1980; Olson,1981] и других рецепторов.
В значительной части такого рода работ рассматривались гипотезы о молекулярных аспектах формирования биологической реакции на уровне клеточных мембран: сопряжение работы рецепторов с циклазными системами [Smythies, 1972], Na, К-АТФазой [Plauchithiu, 1978], ионными каналами [Подымов и др., 1980]. Другая часть работ была направлена на выявление структурных закономерностей непосредственного взаимодействия эндогенных и экзогенных веществ со связывающими центрами [Комиссаров, 1976; Гречишкин и др., 1979; Erhardt, 1980]. Общим недостатком большинства разработанных моделей является то, что они основаны на анализе физиологической активности in vivo и in vitro довольно узких групп веществ и имеют основной целью не определение точной топографии связывающих центров, а скорее развитие представлений о взаимосвязи между функциональной значимостью и физико-химической природой взаимодействия рецепторов с отдельными фрагментами молекул лигандов. Исключение составляют появившиеся в последнее время работы, посвященные исследованию центров связывания холинорецепторов [Демушкин и др., 1982; Демушкин, Зотов и др., 1982], в которых определены конформации молекул некоторых холинергических веществ на рецепторе, а также конфигурация и аминокислотный состав связывающих центров м- и н-холинорецепторов.
Общая схема создания новых лекарственных субстанций методом конструирования может быть представлена в виде трех последовательных этапов. Первый этап — анализ корреляций структура- активность. Его цель — выявить роль отдельных структурных элементов в связывании с рецептором, определить число и природу физико-химических связей для каждой молекулы. Второй этап — установление топографии рецепторного центра связывания. На основании обобщения результатов анализа структура—активность для большого массива соединений определяются число и природа функциональных групп рецептора, их взаимное расположение и ориентация в пространстве, а также размеры и конфигурация связывающего центра. Третий этап — конструирование комплементарных полученному связывающему центру молекул новой химической природы или модификации известных структур с учетом выявленной топографии и закономерностей взаимодействия с рецептором известных фармакологических агентов.
Описываемый в настоящей главе подход к моделированию рецепторных центров связывания имеет ряд существенных отличий от применяемых традиционно методов. Два из этих отличий носят, по нашему мнению, принципиальный характер и лежат в основе преимущества предлагаемого подхода.

  1. Оценка эффективности препаратов. В настоящей работе анализ корреляций структура — активность проводился на основании энергетических характеристик связывания с рецептором большой группы соединений, а не данных об их суммарном физиологическом эффекте. Такая замена приводит к тому, что понятие сродства к рецептору отделено от понятия биологической активности. Проявление веществом биологической активности является результатом сопряжения многих физико-химических, ферментативных и других процессов и не может служить адекватной характеристикой эффективности взаимодействия рецептор-лиганд. Фармакологическое действие препаратов центрального действия недостаточно адекватно моделируется их эффектами на животных и в экспериментах in vitro, поэтому изучение рецепторов ЦНС с помощью радиоактивных меток представляется особенно плодотворным. Кроме того что получаемые экспериментально концентрации 50%-иого замещения радиолигандов в комплексе с рецептором являются удобными, хорошо воспроизводимыми количественными характеристиками, их применение в качестве критерия сродства позволяет исключить неопределенность, связанную с использованием в качестве такого критерия биологической активности, и вложить в понятие сродства конкретный физико-химический смысл.
  2. Молекулярное моделирование взаимодействия рецептор-лиганд. Основной особенностью фармакологического агента является его избирательное связывание со строго определенными молекулярными структурами организма. Способность вещества участвовать в подобных взаимодействиях целиком определяется свойствами и взаимным расположением структурных элементов его молекул. Поэтому задача поиска структуры связывающего центра неотделима от задачи выявления биологически активной конформации молекулы вещества и определения функциональной роли отдельных структурных элементов.

Конформационный анализ молекул, комплементарных рецепторным центрам связывания, является сложной и трудоемкой задачей, разрешение которой встречает не только методические трудности. Расчетными методами может быть получен набор конформаций рассматриваемой изолированной молекулы, соответствующий минимуму потенциальной энергии. Однако это не обеспечивает того, что в множество рассматриваемых попадает биологически активная конформация, статистический вес которой в водном растворе может быть довольно низок. В то же время не вызывает сомнений, что образование комплекса рецептор-лиганд подчиняется общим физикохимическим закономерностям, и в состоянии равновесия вся система имеет минимум свободной энергии. Это приводит к выводу о том, что при молекулярном моделировании должен рассматриваться энергетический оптимум не отдельных молекул рецептора и вещества, а единого комплекса рецепторлиганд. При этом мы исходили из предположения о том, что расположение функциональных трупп связывающего центра неизменно, и именно оно определяет биологически активную конформацию молекулы лиганда. Другими словами, независимо от направленности физиологического эффекта (т. е. возбуждения или блокады рецептора) каждое соединение связывается с рецептором таким образом, что достигается наибольший энергетический выигрыш, который представляет собой алгебраическую сумму энергетических вкладов как собственно образования связей вещество-рецептор, так и конформационных перестроек взаимодействующих с рецептором молекул.
В этих условиях задача молекулярного моделирования сводится к поиску оптимального размещения каждой из рассматриваемых молекул на рецепторе. Расположение и ориентация в пространстве функциональных групп связывающего центра подбирались таким образом, чтобы условие комплементарности (оцениваемое по величинам сродства) к рецептору удовлетворялось наименьшим числом донорно-акцепторных групп (принцип минимизации числа функциональных групп связывающего центра).
Суммируя вышесказанное, необходимо отметить, что в разработанном нами методе рассмотрение соотношений структура — активность приобретает новый смысл, более отвечающий, на наш взгляд, задачам выявления структурных требований, обеспечивающих химическим соединениям заданную направленность физиологического действия.

Принципы построения и допущения, принятые при моделировании топографии связывающего центра рецептора. 1. Энергия связывания вещества с рецептором представляет собой сумму парциальных энергетических вкладов взаимодействия между отдельными фрагментами молекул соединения с соответствующими группами связывающего центра.

 

Таблица 29. Типы и прочность связен, встречающихся при взаимодействии рецептор — лиганд [Korolkovas, 1970]


Типы взаимодействий

Прочность
связей,
ккал/моль

Типы взаимодействий

Прочность
связей,
ккал/моль

Усиленные ионные

10

Комплексы с пере

1-7

Ионные

5

носом заряда (КПЗ)

 

Ион-дипольные

1-7

Ван-дер-ваальсовы

0,5-1,0

Диполь-дипольные

1-7

Гидрофобные

1

Водородные

1-7

 

 

Энергия некоторых типов связей, встречающихся при образовании комплексов рецептор — лиганд, приведена в табл. 29.

  1. Расчет изменения свободной энергии образования комплекса рецептор — лиганд производился из соотношениягде Кd — константа диссоциации комплекса., где 1С50 — концентрация вещества, вызывающая 50%-ное замещение радиолиганда в комплексе с рецептором;  — концентрация радиолиганда; KtsRL — кажущаяся константа диссоциации комплекса радиолиганда с рецептором.

Ошибка при измерении величины 1С50, как правило, не превышает 10—15%. Это означает, что различия в величинах AG, равные 0,3—0,4 ккал/моль, могут считаться статистически достоверными. Абсолютные значения изменений свободной энергии, рассчитанные по величинам констант диссоциации, могут отражать  энергетические эффекты не только процесса образования комплекса связывающий центр—лиганд, но и сопровождающих это взаимодействие конформационных перестроек рецепторных молекул. При этом, однако, возможна сравнительная оценка изменений свободной энергии комплексообразования для различных веществ, так как она сохраняет только различия в непосредственном связывании веществ с функциональными группами рецептора. Целью такой оценки является выявление физико-химической природы взаимодействия отдельных структурных элементов лигандов со связывающим центром, поэтому приблизительность характеристик не может служить препятствием к их использованию.

  1. Исследуемые рецепторы однородны по своей структуре, функциональные группы их связывающих центров жестко фиксированы и не меняют своего расположения при взаимодействии с отличающимися по химической структуре соединениями.
  2. Для оценки энергии гидрофобного взаимодействия рецептор-лиганд (перестройки сольватной оболочки при контактировании двух гидрофобных областей) использовались коэффициенты распределения отдельных липофильных фрагментов молекул в системе октанол/вода [Leo et al., 1971; Hansch et al., 1973]. Коэффициенты распределения целых молекул, очевидно, не отражают истинных процессов пересольватации, происходящих при посадке вещества на рецептор и не пригодны для исследования структурно-специфических взаимодействий.
  3. Моделирование топографии связывающих центров производилось в соответствии с принципом минимизации числа функциональных групп, обеспечивающих соответствующие энергии взаимодействия для максимального числа соединений. Иными словами, введение дополнительной функциональной группы в структуру связывающего центра считалось обоснованным, если оказывалось невозможным описать взаимодействие какого-либо лиганда с рецептором с соответствующим уровнем сродства с помощью ранее выявленного числа функциональных групп.

Молекулярное моделирование проводилось с использованием атомных моделей «Corey—Pauling—Koltun» (СРК).
Приведенные принципы построения моделей связывающих центров рецепторов применимы для исследования любого рода структурно-специфических взаимодействий. Однако, учитывая цели настоящей монографии, рассмотрение общей схемы анализа и возможностей предлагаемого метода проведено на примере постсинаптических Д2-дофаминовых рецепторов (Д2-Р), играющих значительную роль в формировании физиологических процессов и патологических состояний в центральной нервной системе.
Согласно современным представлениям, основанным на клинических, фармакологических, биохимических и других исследованиях, именно блокада дофаминовых рецепторов лежит в основе механизма антипсихотического действия всех известных нейролептических средств. Применение высокоселективных радиоактивных меток — меченных тритием эффективных нейролептиков галоперидола, спироперидола, сульпирида и др., показало, что относительная антипсихотическая активность лекарственных препаратов совпадает с их способностью вытеснять радиолиганды из комплексов с Д2-Р [Seeman, 1980]. Для оценки эффективности взаимодействия рецептор- лиганд были использованы имеющиеся в литературе экспериментальные данные по замещению в гомогенатах фракции стриатума головного мозга теленка [Burl et al., 1976] и крысы [Leysen et al., 1978; Hyttel, 1978; Hyttel, 1980] радиолигандов 3Н-спироперидола [Leysen et al., 1978] или 3Н-галоперидола [Burt et al., 1976; Hyttel, 1978, 1980].
Значения изменений свободной энергии взаимодействия рецептор-лиганд для широкого круга фармакологических агентов приведены в табл. 30. Как видно из таблицы, энергетические характеристики образования комплексов веществ с Д2-Р, полученные на основании результатов работ [Burt et al., 1976; Leysen et al., 1978; Hyttel, 1978, 1980], обнаруживают в большинстве случаев достаточную близость и могут взаимно дополнять друг друга. Хотя имеющиеся расхождения в величинах AG и затрудняют количественную оценку вклада во взаимодействие с рецептором отдельных структурных элементов молекул некоторых веществ, эти различия не носят принципиального характера и не отражаются на выводах об общих закономерностях связывания.
Таблица 30. Изменении свободной энергии связывания с Д2-дофамнновыми рецепторами биологически активных соединений

 

 

С, ккал/моль

 

Вещество

Burt et al., 1976

Leysen et al., 1978

Hyttel, 1978, 1980

Фенотиазины

1. Промазин

9,7

9,8

9,5

2. Хлорпромазин

10,9

10,9

11,1

3. Трифлупромазин

11,8

4. Трифторперазин

11,8

11,9

11,8

5. Перфеназин

12,4

6. Фторфепазин

12,4

11,7

11,8

Тиоксантены (цис-изомеры)

7. Хлорпротиксен

11,4

11,5

11,6

8. Клопентиксол

11,6

12,0

9. Флупептиксол

12,3

11.5

11,9

10. Пифлутиксол

12,3

12,3

11. Тиотиксеп

12,0

11.9

12.8

Дибензазепины

12. Октоклотепин

13,5

-

13 Метиотспин

12,0

12,5

14. Клозаппин

9,4

9,7

9,4

15. Клотиапин

 

11.3

10,5

16. Локсапин

10,9

Бутирофеноны

17. Моперон

11,9

11,8

-

18. Галоперндол

12,0

12,1

11,9

19. Трифлунеридол

12,3

12,3

20. Клофлуперол

12,7

13,1

21. Бензперндол

12,9

13.0

12,6

22. Галопемид

10,9

23. Спироперндол

13.1

13,7

13,6

Дифенилбутилпиперидины

24. Пенфлуридол

11,2

11,3

10,5

25. Пимозид

12,4

12,2

12,4

26 Клоцимозид

-

11.2

-

27. Флушпирилен

12,5

11,9

Бензамиды

29. Сульпирид

-

9,9

9,5

30 Тиаприд

7,9

31. Сультоприд

9,7

32. Метоклопрамид

9,5

8,6

33. Клебоприд

 

11,3

Алкалоиды спорыньи

34 ЛСД

10,5

-

-

35. Эргометрин

8,5

11,6

36. Метисергид

10,0

-

37. Эрготамин

11,9

11,8

Окончание

 

 

С, ккал/моль

 

Вещество

Burt et al., 1976

Leysen et al., 1978

Hyttel, 1978, 1980

Катехоламины 38. Дофамин

8,4

8.7

 

39 Энипин

8,6

40. Норадреналин

7,2

6,7

-

41. Адреналин

7,6

 

-

Соединения других химических классов
42. Имипрамин

9,2

 

 

43. Бутакламол

12,6

12,1

12,3

44. Оксинеромид

12,1

45. Этомоксан

 

12,2

 

Анализ корреляций структура — активность наиболее удобно проводить в рядах, близких по структуре химических соединений. При этом существенно, чтобы различие в строении молекул сравниваемых веществ было минимальным — это дает возможность количественно оценивать энергетический вклад и выявлять характер взаимодействия с рецептором отдельных структурных элементов. Преимущественная направленность физиологического действия рассматриваемых веществ практически роли не играет, так как информативным может оказаться сопоставление соединений близких но  структуре, но имеющих относительно низкое сродство к данному типу рецепторов.
Сравнение эффективностей взаимодействия с Д2-Р показывает, что введение электронодонорного (в межмолекулярных донорно-акцепторных связях) заместителя в положение 2 производных фенотиазина (см. табл. 4) заметно усиливает связывание (ср. 1—2, 1—3, табл. 30). В рядах фенотиазинов и тиоксантенов утяжеление N-катионной головки существенно не влияет на сродство к рецептору (3-4-5). Введение 6-Р-заместителя не оказывает влияния на связывание тиоксантенов с рецептором (9—10). Общие закономерности влияния заместителей и близкие значения величин AG у производных фенотиазина и тиоксантена свидетельствуют об аналогичном расположении на рецепторе их молекул и близком вкладе во взаимодействие трициклических фрагментов, несмотря на некоторые различия в пространственном расположении ароматических ядер.
Сопоставление молекулярной структуры и эффективностей взаимодействия с Д2-Р соединений группы дибензодиазепинов, структурные элементы молекул которых жестко ориентированы в пространстве, свидетельствует о том, что взаимное расположение заряженной аминогруппы, трициклического скелета и Cl-заместителя в случае октоклотеиина, метиотепина и локсапина лучше соответствует пространственному расположению функциональных групп рецептора, чем у молекулы клозапина. Усиление электронодонорных свойств у 8-заместителя в ароматическом ядре так же, как и у аналогичных заместителей в рядах фенотиазинов и тиоксантенов, приводит к повышению сродства к рецептору. Близкие значения энергетических эффектов связывания для промазина и трициклического антидепрессанта имипрамина (42) указывают на отсутствие взаимодействия между атомом серы фенотиазинов с рецептором. Из сравнения величин AG соединений 2—7 и 6—9 следует, что природа второго центрального атома трициклического фрагмента также не сказывается на активности веществ, очевидно, оба центральных гетероатома не участвуют во взаимодействии с Д2-Р. Таким образом, наиболее высокая среди трициклических соединений активность октоклотецина связана, по-видимому, не с образованием его молекулами большего числа связей с рецептором, а с более благоприятной для связывания геометрией молекулы.
В ряду бутирофепонов сродство к Д2-Р повышается в порядке: моперон (17), галоперидол (18), трифлуперидол (19), клофлуперол (20), что совпадает с увеличением липофильности заместителей [Hansch, 1973] в ближайшем к пиперидиновому гетероциклу бензольном кольце. Аналогичный липофильный фрагмент имеется также и в близкой по структуре N-головной группе бутакламола (43).
Изменение химической природы заместителей в пиперидиновом гетероцикле приводит к новым закономерностям в соотношениях структура—активность; так, введение липофильных групп не увеличивает (23—24) или даже резко понижает (21—22) сродство к Д2-Р. Замена бутирофенопового фрагмента дифенилбутильным приводит к понижению связывания (20—25, 23—28). По-видимому, повышение липофильности молекул в последнем случае не может компенсировать энергетического вклада донорно-акцепторной связи атома кислорода карбонильной группы со связывающим центром.
Анализ связывания катехоламинов приводит к заключению, что введение дополнительной СН3-группы (38—39, 40—41) лишь незначительно повышает эффективность взаимодействия, введение же дополнительного p-гидроксила понижает величину AG более чем на 1 ккал/моль (38—40, 39—41), что обусловлено либо возникающими стерическими затруднениями, либо энергетически невыгодной пересольватацией р-ОН группы.
Проведенный анализ позволил сделать следующие основные выводы.

  1. Наличие электронодонорных заместителей в положении 2 фе- нотиазинового скелета увеличивает сродство к рецептору.
  2. Центральные гетероатомы в молекулах феногиазипов, тиоксантенов и других трициклических соединений не участвуют во взаимодействии с Д2-Р.
  3. Среди всех рассмотренных трициклических соединений строение молекулы октоклотепина наиболее комплементарно структуре связывающего центра.
  4. бета-Гидроксил в молекулах катехоламинов ориентирован таким образом, что понижает связывание с рецептором.
  5. Кислородный атом карбонила бутирофепонов участвует в донорно-акцепторном взаимодействии с Д2-Р.
  6. Увеличение связывания структурных аналогов галоперидола при введении заместителей в ароматическое ядро обусловливается иx гидрофобными эффектами.
  7. Расположение на связывающем центре заместителей пиперидинового кольца в рядах галоперидола, спироперидола и бенперидола имеет существенное различие.

Принимая во внимание, что антипсихотическая активность и поведенческие эффекты на животных, как правило, хорошо коррелируют со сродством нейролептиков к Д2-Р, в настоящем исследовании были использованы выявленные ранее факты понижения активности бутирофенонов при замене пара-атома па более объемный заместитель или при изменении длины углеводородной цепи [Janssen, 1966].
Перечисленные выводы о закономерностях взаимодействия  с Д2-Р различных фармакологических агентов наряду с указанными ранее принципами построения являются исходными предпосылками для молекулярного моделирования топографии связывающего центра. Представленная на рис. 10 модель связывающего центра дофаминового рецептора удовлетворяет всем выявленным стерическим требованиям и энергетическим характеристикам взаимодействия рецептор—лиганд и позволяет качественно описать взаимодействие с рецептором каждого из представленных в таблице фармакологических агентов.
Молекула промазипа располагается па связывающем центре таким образом, что положительно заряженная аминогруппа участвует в ионном взаимодействии с анионным I центром. Ароматические циклы фепотиазинового ядра образуют комплексы с переносом заряда (КПЗ) с электронно-акцепторными 3 и 4 группами. Электронодонорные заместители—Cl, -CFS и др., введенные в положение 2 в молекулах хлорпромазина, трифлупромазина и др., выступают в качестве протоноакцепторов в водородном связывании со II центром рецептора. Аналогичным образом взаимодействуют с Д2-Р и соединения, содержащие трициклические ядра другой химической природы — дибензодиазепины, тиоксантены, антидепрессанты и др.
Протонированная при физиологических pH аминогруппа галоперидола и родственных ему соединений взаимодействует с I анионным центром, кислородный атом карбонильной группы образует водородную связь с II протоподонором, F-замещенное бензольное кольцо участвует в КПЗ с V центром, а гидроксил пиперидинового цикла образует водородную связь также с V центром, проявляя проюноакцепторные свойства. При этом У группа ориентирована таким образом, что увеличение размера пара-заместителя в бензольном кольце будет встречать стерические затруднения со стороны структурного фрагмента Д2-Р, несущего V группу. Ни трех-, ни пятичленные углеводородные цепочки не обеспечивают оптимального расположения структурных элементов молекул, наблюдаемого в случае галоперидола и других бутирофенонов.
Р и с. 10. Схема расположения и ориентации функциональных групп связывающего центра Д2-дофаминового рецептора

I — анионный центр;
II, III, IV, V — акцепторные группы; расстояния между центрами (А)
1—11 — 8,4, 11—111 — 5,9, I—IV — 4,3,

  1. V    — 7,5, II—III — 5,6, II IV — 10,5.
  2. V  — 9,0, III—IV — 5.9. Ill—V — 11,1, IV—V— 11,0.

Расстояния определялись в предположении, что I, II, III, IV центры — атомы кислорода,
V — атом азота
В молекуле бензперидола (21) бензимидазольный фрагмент располагается таким образом, что образует кислородным атомом водородную связь с IV и КПЗ с III центрами рецептора, а карбонильный и фторфенильный фрагменты участвуют в водородном связывании с V и в КПЗ с II группами. Соединения подобной структуры взаимодействуют со всеми функциональными группами связывающего центра Д2-Р и вследствие этого обнаруживают высокое сродство к рецептору. Тем не менее из всех рассмотренных соединений наибольшую активность в образовании комплекса рецептор-лиганд проявляет снироперидол (23), связывание которого с рецептором осуществляется посредством меньшего числа донорно- акцепторных связей. В молекуле спироперидола фторбензоильный фрагмент располагается на связывающем центре аналогично таковому в молекуле галоперидола, а карбонильный кислород пятичленного гетероцикла участвует в водородном связывании с V группой Д2-Р. Значительный вклад в энергетический эффект взаимодействия вносит бензольное кольцо, которое не образует дополнительных связей, но усиливает имеющееся ионное взаимодействие аминогруппы с анионным центром путем практически полной экранировки от контакта с водной фазой.
Дифенилбутилпиперидины имеют более низкое сродство к рецептору, чем их бутирофеноновые аналоги. Это объясняется тем, что дополнительный фторфенильный фрагмент при посадке на связывающий центр ориентирован таким образом, что претерпевает лишь частичную пересольватацию и его гидрофобные эффекты не могут компенсировать утраты водородной связи карбонильной группы с II или V центрами.
Ароматические ядра бензамидов сульпирида (29), тиаприда (30) и сультоприда (31) располагаются па Д2-Р таким образом, что кислородные атомы сульфоновых фрагментов образуют водородные связи с II и III протонодонорами, а карбонильный О-атом —с IV группой. Относительно невысокие величины сродства к рецептору у данных соединений связаны со слабой экранировкой ионной связи протонированной аминогруппы с I анионным центром. Заместители ароматического ядра в молекулах клебоприда (33) и метоклопрамида (32) связываются с функциональными группами Д2-Р следующим образом: Cl-атом взаимодействует с II, NH2-группа — с III, а ОСН, — с IV центром. Более высокое сродство к рецептору у молекулы клебоприда объясняется наличием в его структуре объемного заместителя у аминогруппы, который в значительной степепи экранирует имеющуюся ионную связь. В экранировке последней участвует также карбонильная группа боковой цепи.
Катехоламины взаимодействуют с рецептором посредством ионных и водородных связей: ионная связь образуется между положительно заряженной аминогруппой и I анионным центром, пара- и мета-гидроксилы катехольного ядра являются протонодонорами в связывании с II и III группами. ОН-группа в молекулах норадреналина и адреналина ориентирована таким образом, что претерпевает на связывающем центре энергетически невыгодную частичную пересольватацию.
Рассмотрение связывания с Д2-Р алкалоидов спорыньи и родственных соединений с помощью полученной модели приводит к заключению об однотипности посадок на связывающий центр их жесткого углеводородного скелета. При этом в каждом случае формируется ионная связь, КПЗ с IV центром и водородное взаимодействие кислородного атома с II протоподонором.
Интересно рассмотреть взаимодействие со связывающим центром соединений, химическая природа которых отличается от рассмотренных рядов соединений и обладающих высоким сродством к рецептору. (+)-Изомер бутакламола (43) при связывании с Д2-Р образует ионную связь протонированной аминогруппой с  анионным центром, два КПЗ между ароматическими циклами и III и IV группами рецептора, гидроксил принимает участие в водородном взаимодействии с V протонодонором, роль четвертичного бутильного заместителя заключается в частичном экранировании ионной связи от окружающей водной фазы. Таким образом, не только структура, но и расположение на связывающем центре пиперидинового кольца с соответствующими заместителями аналогичны для (+)-бутакламола и производных галоперидола. Пиперидиновый и бензимидазолиновый фрагменты оксиперомида (44) располагаются па связывающем центре аналогично таковым в молекуле бензперидола. Их взаимодействие усиливается связыванием фенильного цикла с V электроноакцептором посредством КПЗ. В отличие от бутакламола и оксиперомида молекула атомоксана (45) образует с рецептором в дополнение к ионной только две донорно-акцепторные связи: КПЗ между ароматическим ядром и II центром и водородную связь между нециклическим атомом кислорода и III группой, однако гидрофобные этильный и бутильный фрагменты создают плотное окружение ионной связи катионной аминогруппы с I анионом. Это последнее обстоятельство, по-видимому, и обеспечивает высокий уровень сродства атомоксана к Д2-Р.
Проведенный анализ позволяет заключить, что представленная на рис. 10 схема расположения функциональных групп удовлетворительно описывает взаимодействие с Д2-Р большой группы биологи-
чески активных веществ, принадлежащих различным классам химических соединений, дает возможность выявлять конформации молекул на связывающем центре и производить приблизительную оценку сродства исследуемого вещества к рецептору.
Описанный в настоящей главе метод молекулярного моделирования топографии связывающих центров рецепторов имеет ряд неоспоримых преимуществ в прогнозировании биологической активности перед распространенным анализом структура — активность. Главными из них являются, во-первых, выявление вклада каждого структурного элемента молекул исследуемых веществ во взаимодействие с рецептором и, во-вторых, конкретность модели, т. е. строгая фиксация и ориентация функциональных групп в пространстве. Последнее обстоятельство наиболее существенно, так как дает возможность производить сравнительную оценку связывания с рецептором соединений любой химической природы, не ограничиваясь уже известными в фармакологии рядами, вносить уточнения и дополнения в структуру связывающего центра при расширении массива изученных соединений, а также конструировать вещества, комплементарные данному рецептору. На основании проведенного анализа посадки на связывающий центр молекул наиболее эффективных нейролептиков выявлено, что повышение сродства достигается путем увеличения числа донорно-акцепторных взаимодействий и экранировкой ионной связи гидрофобными фрагментами от контакта с водной фазой. По-видимому, именно эти два фактора определяют способность химического соединения избирательно и вы сокоэффективно связываться с дофаминовыми рецепторами и и первую очередь должны приниматься во внимание при моделировании структуры нового потенциального нейролептика. Установление топографии связывающих центров соответствующих рецепторов для многих групп лекарственных средств позволит в перспективе создавать соединения с широким диапазоном физиологической активности и избирательности действия: от строго селективных препаратов до веществ с заданным спектром рецепторного действия. При этом в первом случае можно ожидать осуществления многолетнего стремления фармакологов получать препараты с минимальными проявлениями побочных эффектов, а во втором — возможно появление нового научного направления — фармакологии полифункциональных средств.
Избирательное взаимодействие вещества с определенными молекулярными структурами клеток-мишеней — основное звено в механизме формирования биологической реакции всего организма, однако лекарственным средством химическое соединение может стать только в том случае, если оно проявит целый комплекс различных свойств и будет удовлетворять всем требованиям современной фармакологии и медицины. В настоящей главе рассмотрение касалось исключительно этана первичного связывания веществ с постсинаптическими дофаминовыми рецепторами нервных клеток и не затрагивались вопросы, связанные с биодоступностью, метаболизмом и другими процессами, определяющими их судьбу в организме. Безусловно, данный подход к изысканию новых лекарственных субстанций при всей своей перспективности и привлекательности не может заменить альтернативных путей, так как он эффективен только в отношении ограниченного круга достаточно изученных рецепторов фармакологических агентов. По-прежнему создание лекарственных препаратов, имеющих принципиально новые биологические мишени, будет основываться на расширении знаний о молекулярных механизмах физиологических и патологических процессов в нервной системе и на результатах эмпирического поиска.



 
« Уровень общей неспецифической реактивности организма   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »