Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О СТРОЕНИИ И ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ПОТЕНЦИАЛОЗАВИСИМЫХ И ХЕМОЗАВИСИМЫХ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
Сведения о калиевых каналах также были получены в результате использования метода фиксации напряжения на мембране и метода патча гигантского аксокса кальмара и перехвата Ранвье миелинизированных нервных волокон лягушки.
В первых исследованиях, проведенных Hodgkin, Huxley [1952], было показано, что во время деполяризации происходит относительно быстрый, кратковременный рост натриевой проводимости мембраны и медленный стойкий рост калиевой проводимости. Натриевые и калиевые каналы в мембране разобщены, и с помощью специальных блокаторов можно изолированно подавлять как натриевую (тетро-дотоксином, сакситоксином), так и калиевую (тэтраэтиламмонием, 4-аминопиридином) проводимость. Особую роль в изучении свойств калиевых каналов сыграли исследования с применением специфического блокатора тетраэтиламмопия (ТЭА). Анализируя действие ТЭА на калиевый канал, Armstrong [1974] развил представление о калиевом канале как о поре. Активационные «ворота» калиевых каналов находятся на их внутреннем конце. Причем это внутреннее устье канала расширено, и в него входит ион ТЭА или гидратированный ион К+, размеры которых близки. Калиевый канал обычно проницаем лишь для четырех катионов — К+, Hb+, TI+, NH4+. Если принять проницаемость для К+ за 1, то для остальных катионов рассчитаны следующие характеристики проницаемости в мембране перехвата Ранвье: P1т: Рк : Prd : Рмн4 = 2,3 : 1,0 : 0,92 : 0,13 [Hille, 1973]. Ион ТЭА не может попасть в узкую часть канала, а ион калия проходит только после потери гидратной оболочки. Если в молекуле ТЭА одну этильную группу заменить на гидрофобную группу — С9П19, то получится вещество (нопилтриэтиламмоний), которое содержит группу (С2Н0з—С9Н19 и вызывает инактивацию калиевой проводимости. Эта группа связывается с гидрофобной группой мембраны у входа в капал. Анализируя действие ТЭА и нопилтриэтиламмония, Armstrong разработал следующую схему работы калиевого канала. В покое активационные «ворота» калиевых каналов закрыты, а в каналах нет ионов, при деполяризации активационные «ворота» открываются и канал пропускает ионы калия, пока ион [(02Н5)з]М—C9Hi9] + не зайдет в расширенную часть канала и не вызовет его «инактивацию». При последующей реполяризации канал переходит из «инактивационного» состояния в открытое в связи с выходом иона [(C2H5)iN—C9Hie]+, а затем в закрытое (рис. 14).
На основе исследований кинетики блокирования калиевых каналов этими ионами Armstrong рассчитал проводимость одиночного калиевого канала, которая составила 2—3 пикосименса (10-12 Ом-1).
Помимо ТЭА, для блокады калиевого канала используют аминопиридины: 4-аминопиридин, 2-аминопиридин, 3-аминопиридин, 3,4- диаминопиридин [Yeh et al., 1976]. При этом выявлены некоторые важные особенности их действия на калиевую проницаемость мембраны, отличающие этот блокатор от ТЭА.
В соме нейронов моллюска обнаружены различные типы калиевых каналов, которые отличаются по своим свойствам: потенциало-зависимости, кинетике активации и инактивации, фармакологическим характеристикам. Каналы задержанного калиевого тока обеспечивают стационарный уровень выходящего тока. В точке, близкой к максимуму выходящего тока, проводимость мембраны составляет 10-5 Ом-', а при достижении стационарного уровня — 0,3-10~5 Ом-1. Уменьшение выходящего тока происходит за счет уменьшения проводимости мембраны, за счет процесса инактивации. Инактивация калиевой проводимости важна для понимания механизмов ритмической активности.
Задержанный выходящий ток в нейронах моллюсков делят на потенциалозависимый и кальций зависимый компоненты [Meech, Standen, 1975]. Инактивируется только потенциалозависимый компонент калиевого тока.
Инъекция ионов кальция в сому нейронов вызывает падение сопротивления мембраны и рост ее калиевой проницаемости. Активация калиевого тока, его особого компонента, происходит за счет притока кальция в клетку. Этот компонент К+-тока подавляется при блокаде кальциевых каналов ионами кобальта (10 мМ), лантана (1 мМ), верапамилом и Д-600 [Meech, Standen, 1975]. Авторы считают, что деполяризация мембраны приводит к активации двух типов калиевых каналов, одни из них потенциалозависимы, а вторые активируются в результате притока кальция в клетку. Во «вспышечных» пейсмекерных нейронах удалось выявить, что выходящий ток в пределах 75—115 мБ имеет отрицательный наклон. Его объясняют тем, что в процессе приближения потенциала к кальциевому равновесному потенциалу кальциевый ток уменьшается, что приводит к уменьшению кальций-зависимого компонента калиевого тока (рис. 15).
Это может иметь значение для индуцирования вспышечной активности в нейроне, так как именно такие сдвиги в вольт амперных характеристиках нейронов отмечены при действии судорожных агентов [Johnston, Ayala, 1975; Meech, Standen, 1975; Heyer, Lux, 1976].
Рис. 14. Схема работы калиевого канала в присутствии нопилтриэтиламмония (Св)
А — четыре гипотетических состояния калиевого канала в присутствии нонилтриэтиламмония в аксоплазме.
Б — схема, объясняющая более быстрое освобождение канала от нонилтриэтиламмония при высокой концентрации калия в среде при гиперполяризации мембраны; скорость освобождения прямо пропорциональна концентрации К+ в точке X; она возрастает с увеличением наружной концентрации ионов калия и в случае гиперполяризации мембраны (Armstrong, 1974]
Рис. 15. Зависимость амплитуды выходящего тока «вспышечного» нейрона моллюска Helix pomatia от мембранного потенциала
Измерение амплитуды производили спустя 100 мс от начала прямоугольного смещения потенциала в нормальном растворе (i) и в растворе с ионами кобальта (2) — 10 мМ вместо Са и Mg. Поддерживаемый потенциал —50 мВ [Heyer, Lux, 19761
Схема работы калиевого канала

 

Помимо этого, в нейронах выявлены и быстрые калиевые каналы Критический уровень мембранного потенциала, при котором появляется быстрый калиевый ток, более отрицателен, чем уровень потенциала, необходимый для появления задержанного калиевого тока. Гиперполяризация мембраны устраняет инактивацию каналов быстрого калиевого тока. Охлаждение (до 10°) заметно подавляет быстрый ток К+.
Обнаружены также медленные калиевые каналы в соматической мембране нейронов. После длительной деполяризации нейронов выходящим током возникает следовая гиперполяризация. Она зависит от наружной концентрации калия, но не от концентрации ионов натрия и хлора. Это позволило считать, что следовая гиперполяризация возникает в результате медленного роста проницаемости мембраны для ионов калия. С активацией каналов медленного входящего тока связывают генерацию медленных осцилляций мембранного потенциала во «вспышечных» нейронах, что также важно для понимания развития эпилептической активности [Brodwick, Junge, 1972; Gols, 1976].
В 1977 г. Thompson, используя фармакологический анализ, выделил три типа калиевых каналов в нервных клетках моллюсков, которые хорошо разделяются при использовании метода фиксации напряжения на мембране.
Кратковременный, быстрый выходящий ток К+ назван также током А. Этот быстрый компонент выходящего калиевого тока был описан и другими авторами [Connor, Stevens, 1971; Neher, 1971]. Он блокируется наружной аппликацией 4-аминопиридина и мало чувствителен к ТЭА, двухвалентным ионам Со2+ и Мп2+. Один ион 4-АП связывается с одним рецептором мембраны с константой диссоциации 1,5 • 10-3М. Ток А быстро поднимается до пика и затем падает по экспоненте во время деполяризации. Амплитуда пика достигает максимальной величины при фиксированном потенциале мембраны — 90 мВ. Он падает до 0 при изменении потенциала мембраны до —40 мВ. А-ток может быть изучен изолированно при переходе мембраны от гиперполяризации до фиксированного потенциала ниже 20 мВ.
4-АП уменьшает скорость активации и инактивации, максимальную проводимость быстрых калиевых каналов при наружной аппликации.
Задержанный выходящий ток не блокируется 4-аминопиридином в тех концентрациях, которые подавляют быстрый кратковременный калиевый ток. Он может быть разделен па два компонента по чувствительности к ТЭА и двухвалентным ионам Со2+ и Мп2+.
Потенциалозависимый компонент задержанного тока, названный К-током, блокируется ТЭА. Каждый рецептор К-тока связывает один ион ТЭА с константой диссоциации 8 • 10-3М. Ионы Мп2+ и Со2+ мало влияют на данный компонент выходящего тока К+.
Второй компонент задержанного выходящего тока, названный С-током, зависит от входа Са2+, который активирует этот тип наливных каналов. Meech, Standen [ 1975] впервые описали именно этот
Са2+-зависимый калиевый ток в нервных клетках моллюсков. С-ток блокируется наружным применением ионов Со2+ или Мп2+ в концентрации 30 мМ. Он мало чувствителен к ТЭА, высокие концентрации которого (100 мМ) уменьшают его только на 20%.
Эти фармакологические исследования позволили говорить о наличии в мембране нейрона трех разных популяций калиевых каналов, чувствительных к 4-АП (А), к ТЭА (К), Са2+-зависимых и чувствительных к Мп2+ и Со2+ (С). Однако в последующем были выделены еще два типа калиевых каналов — М и S [Brown, Adams, 1980; Klein, Kandel, 1980; Kandel, Schwartz, 1982].
Четвертый тип калиевых каналов (М) был обнаружен при исследовании эффектов ацетилхолина на мускариновые (атропин- чувствительные) рецепторы симпатических нервов лягушки [Brown, Odams, 1980].
Возбуждение, которое при этом возникает, отличается от усиления активности нейрона, индуцированного стимуляцией никотиновых рецепторов. Основное отличие связано с тем обстоятельством, что стимуляция мускариновых рецепторов сопровождается не повышением проницаемости мембраны, а ее уменьшением за счет блокады калиевого тока. Этот эффект агонистов м-холинергических рецепторов, в том числе мускарина, был обнаружен на разных объектах при изучении симпатических, корковых и гиппокампальных нейронов.
Исследуя блокирующее действие мускарина на калиевые токи, с помощью метода фиксации напряжения на мембране, Brown и Adams обнаружили особый потенциал-чувствительный калиевый ток как основную мишень для действия мускарина (1м). Он отличался от других компонентов задержанного выпрямляющего тока. М-каналы потенциалозависимы; они закрыты при мембранном потенциале меньше — 60 мВ. При потенциале, превышающем — 60 мВ, происходит сигмовидное увеличение проводимости М-каналов. Мускарин в концентрации 10 мМ подавляет 1м без воздействия на задержанный выходящий, выпрямляющий ток. ТЭА не действует на М-калиевый ток и не усиливает эффект мускарина (рис. 16). М-ток не изменяется под влиянием 4-АП, а также ионов Ni2+, который блокирует вход Са2+ в нейрон. Роль тока не ясна. Повторные спайки, которые возникают в нервных клетках под влиянием мускарина, могут зависеть от замедления процесса деполяризации мембраны.
Пятый тип калиевых каналов (S) обнаружен при изучении действия серотонина на нейроны моллюска [Klein, Kandel, 1980; Kandel, Schwartz, 1982]. При использовании метода фиксации напряжения на мембране было показано, что серотонин и цАМФ усиливают кальциевый ток в телах сенсорных нейронов моллюска. Это увеличение тока кальция могло зависеть от прямого влияния на Са2+-каналы Или воздействия на К+-каналы. Специальное изучение показало, Что аппликация серотонина дает уменьшение выходящего тока. Причем серотонин не действует ни на один из четырех описанных выше Калиевых токов. Серотонин взаимодействует с еще одним типом калиевого канала. В отличие от четырех предыдущих каналов ток через, этот канал активируется на уровне потенциала покоя, не сразу инактивируется, не зависит от входа Са2+ и не блокируется ионами Ва2+. По аналогии с М-каналом, описанным Brown, Adams, авторы назвали его S-каналом.
Рис. 16. Сравнение действия тетраэтиламмония (ТЭА) (10 мМ) и мускарин; (10 мкМ) на потенциалы действия нейронов моллюска (Л), фазу реполяризации (Б) и вольт-амперные характеристики установившегося тока (В) в условиях фиксации напряжения на мембране
А — представлены записи потенциалов действия, вызванных деполяризующей стимуляцией через единственный микроэлектрод. ТЭА удлиняет реполяризационную фаз5  ПД без изменения мембранного потенциала; мускарин деполяризует мембрану.
Б — регистрация «хвоста» выходящих токов при поддержании потенциала на уровне —50 мВ после деполяризующих стимулов; в последнем случае обнаруживаются два компонента тока — быстро и медленно падающего тока, которые зависят со ответственно от закрытия задержанных К+-каналов и М-каналов; ТЭА подавляет задержанный ток; мускарин уменьшает амплитуду медленного М-тока.
В — вольт-амперные характеристики установившегося тока при поддержании потенциала от —50 мВ; ТЭА глубоко подавляет ток при значениях мембранного потенциала более положительном, чем —30 мВ; мускарин избирательно блокирует ток ниже —20 мВ [Brown, Adams, 1980]

До сих пор считалось, что воротный механизм ионных каналов может зависеть либо от потенциала мембраны, либо от химической активации, но не от обоих активирующих факторов одновременно. Это положение подтверждалось во всех случаях; исключение составлял химически возбудимый воротный механизм каналов нервно-мышечных синапсов, открытие которых находится в некоторой зависимости и от потенциала мембраны. Kandel, Schwartz [1982] считают, что каналы IKS также имеют двойной регулирующий механизм — они и потенциалозависимы, и чувствительны к медиатору. Им свойственны также два других качества: а) они располагаются в синаптических окончаниях и участвуют в контроле высвобождения медиатора; б) двойная регуляция калиевых каналов синаптических терминалей приводит к необычной пластичности процесса выброса медиатора, который становится чувствительным к действию обоих модуляторных сигналов — электрического (потенциала мембраны) и химического (цАМФ).
Специальное изучение этой популяции калиевых каналов показало, что серотонин уменьшает, затрудняет открытие канала, но не влияет на его проводимость или селективность. Затрудняя открытие калиевого канала, серотонин уменьшает его проницаемость и тем самым влияет на реполяризационную фазу ПД. Результатом такого действия серотонина является продление ПД на 10—20%. Последнее приводит к увеличению входа Са2+ в пресинаптическое волокно и затем к усилению высвобождения медиатора. Причем очень небольшое продление потенциала действия довольно сильно сказывается на величинах возбудительных постсинаптических потенциалов (ВПСП). Так, в случае серотонина и цАМФ длительность ПД пресинаптического волокна увеличивается с 3,0 до 3,5 мс, а это, в свою очередь, приводит к увеличению ВПСП в 4 раза.
Все же нельзя считать окончательно доказанным существование таких специализированных калиевых каналов. Не исключено, что они являются одним из вариантов описанных ранее каналов. Неоднородность калиевых каналов и отсутствие четких представлений об их делении хорошо демонстрируются при сравнении калиевых токов в нейронах и нервных волокнах. Так, в немиелинизированных волокнах и перехватах Ранвье миелиновых нервных волокон описываются потенциалозависимые К+-каналы. При этом выделяются быстрые и медленные калиевые токи через мембрану. Dubois [1981, 1983] считает, что есть основания разделять три типа калиевых каналов в перехвате Ранвье. Медленный ток длительностью в несколько сот миллисекунд не блокируется 4-АП в широком диапазоне концентраций (10-7—10—2 М), в то время как быстрая фаза тока подавляется 4-АГ1 (Кд=10-5 М). Быстрая калиевая проводимость разделяется на два компонента. Один (GK) активируется при потенциале мембраны -80-30 мВ и инактивируется медленно при х — 45 с, Е — 0 мВ; второй (GKf2) активируется при —40 и +30 мВ. инактивируется при г — 2 с (Е —0 mb, t— 12° С). Капсаицин является избирательным блокатором второго компонента быстрого калиевого тока в перехвате Ранвье.
Особый интерес представляют калиевые каналы внутреннего, или аномального, выпрямления (inward-going rectifying), обнаруженные в яйцеклетках морской звезды, скелетных мышечных волокнах амфибий, волокнах Пуркинье млекопитающих, соматической мембране нейронов моллюсков и др. [Магура, 1981; Armstrong, 1974; Yeh et al., 1976]. Они подробно исследованы с использованием метода двухступенчатого смещения мембранного потенциала и определением мгновенных вольт-амперных характеристик, метода патча, ионов цезия, которые блокируют эти каналы снаружи. Выяснено, что каналы внутреннего выпрямления регулируются внеклеточным содержанием ионов калия; они активированы при потенциале покоя и обеспечивают постоянный компонент высокой калиевой проницаемости мембраны. Проводимость ионов этими каналами является функцией электродвижущей силы для К+, а не мембранного потенциала. Этот ток, направленный внутрь клетки, блокируется наружным применением ТЭА, ионов цезия, блокаторами являются ионы Ва2+, Na+, Rb+, высокие концентрации 4-АП [Glover, 1982; Latorre, Miller, 1983]. В настоящее время уже описывается несколько разновидностей калиевых каналов внутреннего выпрямления.
Необходимо отметить, что терминология в отношении разных типов калиевых каналов еще не установилась окончательно; нередко разными терминами обозначаются одни и те же компоненты калиевой проводимости. Так, для кратковременных, быстрых калиевых токов у различных объектов применяются наименования «ток задержанного выпрямления» и «быстрые токи». Есть основания считать, что речь идет об одной популяции калиевых каналов, функция которых состоит в основном в ограничении длительности потенциала действия при коротких импульсах. В то же время термин «задержанные» нередко применяется для характеристики медленных калиевых токов. Последние не всегда отделяются от Са2+-зависимых токов, которые в одних случаях рассматриваются как компонент медленных токов, а в других — как особый тип калиевых токов. Такое положение объясняется недостаточностью знаний, дефицитом информации о функциональном значении, фармакологической регуляции разных типов калиевых каналов. В этих условиях естественным является стремление исследователей систематизировать накопленные факты и представить классификацию каналов для калия.
Schwarz, Passow [1983] описали разные типы Са2+-зависимых калиевых каналов, которые различаются по следующим признакам:

  1. биологические объекты, в которых они обнаружены;
  2. концентрация ионов Са2+, необходимая для их активации;
  3.  блокаторы Са2+-каналов (верапамил, ионы кобальта, марганца, Д-600);
  4.  блокаторы К+-каналов (ионы натрия, цезия, бария, ТЭЛ. хинин);
  5. проводимость одиночного канала.

Интересную систематизацию существующих в мембранах ионных каналов предлагают Latorre и Miller [1983]:

  1.  Ион-селективные каналы — натриевый, малые (мини-) калиевые каналы — задержанного выпрямления и внутреннего выпрямления, Са2+-активируемые калиевые каналы некоторых объектов, хлорные каналы.

Б. Валентно-селективные каналы — грамицидиновый, катионные и анионные каналы ряда объектов; ионные каналы ацетилхолинового и глутаматного рецепторов.

  1.  Неселективные каналы ряда биологических объектов (гемоцианина, порина, аламетицина).

Г. Большие (макси- калиевые каналы — саркоплазматического ретикулума; Са2+-активируемые калиевые каналы некоторых биологических объектов (хромаффинные клетки, гипофиз крысы, нейроны лягушки и др.).

Таблица 37. Характеристика основных типов калиевых каналов


Тип канала

Объекты, в которых каналы описаны

Основное
функциональное
назначение

Условия
активации

Блокаторы

Внутреннего
выпрямления
(аномального,
мгновенного
выпрямления)

Волокна
Пуркинье,
скелетные
мышцы,
нейроны,
яйцеклетки

Обеспечивают потенциал покоя в ряде объектов (ПП)

Активированы при ЦП

4-АП (высокие концентрации) ,9-амино- акридин, такрин, ТЭА, цезий

Быстрых
калиевых
токов
(описаны две разновидности)

Перехваты Ранвье, нейроны, скелетные мышцы, аксоны

Ограничение длительности ПД, обеспечивают репо   ляризацию

Активируются при отрицательных значениях МП, инактивируются

4-АП, амино— акридины, амипопирин- дины, фенциклидин, капсаицин, ТЭА

Медленных
калиевых
токов

Перехваты
Ранвье,
нейроны,
скелетные
мышцы

Градуальная регуляция длительности ПД,  адаптационные изменения частоты ПД

Активируются при деполяризации, не инактивируются

ТЭА, ионы щелочных металлов, спартеин

Са2+-
зависимые
калиевые
каналы

Нейроны,
МЫШЦЫ,
нервные
волокна,
В-клетки,
хромаффин-
ные клетки,
яйцеклетки
и др

Метаболическая регуляция электрической активности мембраны, изнутри, адаптационные изменения частоты ПД, формирование следовой гиперполяризации, регуляция пачечной активности нейронов, секреции гормонов, медиаторов и др

Активируются при росте внутриклеточного Са2+, не инактивируются

Хинин, апамин, олиго-
МИЦИН, фуросемид, ТЭА, цезий и др.

В этой классификации обращает на себя внимание деление калиевых каналов на большие (макси-) и малые (мини-). Авторы считают, что все калиевые каналы построены однопланово: они имеют расширение («рот») на одном или обоих концах, туннель и селективный фильтр. Большие и малые каналы различаются па длине туннеля, причем макси-канал имеет короткий и широкий туннель, а мини-канал — длинный и узкий. В связи с этим они характеризуются и разной проводимостью ионов; первые отлетаются высокой скоростью входа К* и высокой максимальной проводимостью, вторые — низкой проводимостью и высокой селективностью.

Суммируя данные литературы и результаты собственных исследований, считаем целесообразным предложить классификацию калиевых каналов, которая отражает наиболее твердо установленные к настоящему времени факты (табл. 37). Не исключено, что дальнейший прогресс в этой области внесет коррективы и уточнит, дополнит сложившиеся представления. Помимо этого, необходимо подчеркнуть несколько важных положений, касающихся тех функций, в которых особая роль принадлежит калиевым каналам.

  1. Основной функцией калиевых каналов является катализ переноса ионов калия через мембрану, что обеспечивает во всех живых клетках существование разницы электрических потенциалов между внутренней и наружной сторонами мембраны. Выполнение этой функциональной роли обеспечивается за счет высокой проводимости и высокой селективности этих каналов.
  2. Помимо такой потенциалообразующей роли, калиевые каналы участвуют в процессе деполяризации мембраны электровозбудимых клеток, ускоряя реполяризацию и как бы возвращая потенциал к уровню покоя. В более редких случаях деполяризация мембраны может происходить за счет уменьшения калиевой проницаемости.
  3. Сказанным определяется та особая роль, которую играет изменение калиевой проницаемости мембраны в обеспечении многих физиологических процессов, в частности проведении возбуждения в нервных и мышечных клетках, выработке ритмов в нейрональных и сердечных пейсмекерах, секреции гормонов железистыми клетками и медиаторов нервными окончаниями, некоторых видах рецепции (например, света), процессов памяти и многих других, еще не до конца выясненных.
  4. Множественность каналов, регулирующих калиевую проводимость мембраны, свидетельствует об особой пластичности этой функции мембраны. Разнообразие калиевых каналов находит свое отражение и в различной чувствительности к фармакологическим агентам, блокаторам. Это открывает важные перспективы избирательного воздействия на различные компоненты калиевой проводимости и тем самым на те процессы, в которых они участвуют.

Хотя информация о блокаторах калиевых каналов в настоящее время еще носит незавершенный характер, идет накопление фактического материала, практически важно оценить полученные данные и определить наиболее перспективные направления дальнейших исследований.
Все известные блокаторы калиевых каналов можно с достаточной долей условности разделить на избирательные и неизбирательные. К последней группе относят ионы щелочных металлов, в первую очередь цезий, ТЭА, алкалоид спартеин. К первой группе следует отнести 4-АП и родственные по химической структуре и эффектам соединения, фенциклидин, капсаицин, а также блокаторы Са2+-зависимых калиевых каналов — хинин, апамин, фуросемид.

олигомицин, красный рутений, дериваты дикарбоцианина, препараты, взаимодействующие с кальмодулином, и др.
В настоящее время сведения о физиологических последствиях торможения калиевой проводимости мембраны носят еще фрагментарный характер. Отсутствуют данные об особенностях биологических эффектов блокаторов, взаимодействующих с разными типами калиевых каналов. Для всех них описывается недифференцированная способность затягивать реполяризационную фазу ПД, удлинять потенциал действия, индуцировать повторные ПД.
В наиболее полной степени исследованы физиологические и фармакологический эффекты 4 аминопиридина и родственных соединений. Наш опыт исследования этих групп соединений дает основания отнести их к стимуляторам процесса возбуждения нового типа, открывающим особые возможности модуляции функций нервных, мышечных, некоторых железистых тканей. Поэтому целесообразно более подробно остановиться на особенностях физиологического действия этих веществ.



 
« Уровень общей неспецифической реактивности организма   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »