Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Фармакологические свойства аминопиридинов - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

Аминопиридины
Аминопиридины
В последние годы исследователи обратили внимание на особые свойства 4-аминопиридина, описанные в разное время и разными авторами. Обзор и анализ этих экспериментальных данных свидетельствуют о том, что препараты типа 4-аминопиридина могут ока-
заться чрезвычайно полезными в связи с особой стимуляцией процессов возбуждения в различных тканях и органах, что, в свою очередь, повышает функциональную активность этих органов.
Некоторые фармакологические эффекты аминопиридинов были впервые описаны Dolirn в 1925 г. Автор отметил судорожное и вазопрессорное действие 2-аминопиридина. Подергивания мышц, вызванные этим веществом, продолжались и после разрушения спинного мозга, а в препарате икроножной мышцы они исчезали только после дегенерации нерва.
Однако лишь через 30 лет были проведены более систематические исследования действия аминопиридинов на нервно-мышечный синапс [Fastier, McDowell, 1958; Lemeignan, Lecliat, 1967]. Эти исследования привели к заключению, что аминопиридины стимулируют высвобождение медиатора, причем не только в нервно-мышечном синапсе, но и в других типах синапсов.
Параллельно была выявлена способность 4-аминопиридина п близких соединении (2-аминопиридина, 3-аминопиридина, 2,3-диаминопиридина) избирательно блокировать калиевые каналы электровозбудимой мембраны [Pelhate et al., 1974]. Именно это свойство и вызвало интерес к нему нейрофизиологов.
Независимо от этого 4-аминопиридин под названием «Авитрол» был описан в 1965 г. как средство для отпугивания птиц и защиты зерновых культур, полей. Распыление авитрола или скармливание в приманках вызывало у птиц состояние возбуждения, тревоги, которое сопровождалось особым криком, отпугивающим стаи птиц и заставляющим их покидать «опасное» место [De Grasio et al., 1971, 1972; Stickley, 1972].
Способность 4-аминопиридина (4-АП) усиливать, стимулировать нервно-мышечную передачу, ослаблять эффекты курареподобных миорелаксантов и оказывать возбуждающее действие на центральную нервную систему пытались использовать и в клинике, в основном в анестезиологии.
Под названием «Пимадин» 4-АП начали применять в Болгарии в хирургической практике, в анестезиологии для снятия избыточных эффектов курареподобных миорелаксантов. Его стимулирующее действие на ЦНС также пытались использовать в анестезиологии для ослабления угнетающего действия барбитуратов, кетамина, диазепама [Пасков и др , 1973, 1976; Stoyanov, Vulchev, 1975; Paskov et al, 1976].
Для снятия нервно-мышечной блокады, вызванной курареподобными миорелаксантами и антибиотиком линкомицином предлагали применять сочетание 4-АП и неостигмина (прозерина), что позволяло уменьшить дозу последнего и ослабить его побочное действие [Miller et al., 1979].
Также отмечалось некоторое положительное действие 4-АП при миастении и миастенических синдромах, ботулизме, когда он способствовал улучшению нервно-мышечной передачи [Ball et al-1979; Kim et al., 1980; Spyker et al, 1980; Thesleff, 1980; Loffel' iiolz, Weide, 1982].
Описан случай отравления трех рабочих в Вирджинии (США) в 1978 г, употреблявших с кофе вещество, которое затем было идентифицировано как 4-АП У них отмечались возбуждение, судороги, крушение сознания [Spyker et al., 1980]. Это наряду с экспериментальными данными подтверждало стимулирующее действие 4-АП на центральную нервную систему.
Однако, несмотря на попытки внедрить 4-АП в медицинскую практику, широкого применения он и близкие соединения не нашли, что к основном связано и с недостаточной эффективностью при тех состояниях, где они были испытаны, и с высокой токсичностью. И все же сопоставление клинических, экспериментальных данных дало важную информацию и позволило связать все фармакологические эффекты аминопиридинов с блокадой калиевых каналов. А в последующем появилась возможность обнаружить все звенья в действии этой группы препаратов на процесс возбуждения.

Влияние на калиевые каналы возбудимой мембраны

Прежде всего было показано, что 4-АП сильно увеличивает амплитуду и длительность потенциала действия в нервных волокнах [Lemeignan et al., 1969]. В опытах на аксоне таракана 4-АП давал повторные и продленные ПД путем уменьшения скорости реполяризации. В опытах с фиксацией напряжения на мембране было показано избирательное действие 4-АП на токи калия (IK) [Pelhatc, Pichon, 1974; Kirsch, Narahashi, 1978; Gillespie, 1977; Wagner, Ulbricht, 1976; Wu el al., 1980].
При сравнении эффектов 4-АП и классического блокатора калиевых каналов ТЭА обнаружено, что действие 4-АП более выраженное, сильное и имеет существенные отличия [Yell et al., 1976].

  1. Аминопиридины блокируют капал при введении их как в наружный раствор, так и внутрь аксона; ТЭА подавляет калиевый ток только при введении в аксон. В миелинизированных нервных волокнах ТЭА блокирует калиевый ток при наружном применении.
  2. 4-АП деполяризует мембрану, вследствие чего возникают повторные потенциалы действия: ТЭА не влияет на потенциал покоя, но существенно увеличивает длительность потенциалов действия.
  3. Увеличение деполяризации мембраны усиливает блокирование калиевых каналов ТЭА и уменьшает блокирование, вызванное аминопиридинами.
  4. ТЭА взаимодействует с открытыми калиевыми каналами, в то время как блокирующее действие 4-АП при открытии калиевых каналов устраняется, а взаимодействует он с закрытыми каналами.
  5. Аминопиридины уменьшают и входящий и выходящий калиевый ток, а ТЭА — в основном выходящий ток.

Выло выявлено также, что по выраженности блокирующего эффекта 4-АП превосходит ТЭА. В скелетной мышце лягушки 4-АП подавляет 1к, в то время как этот объект нечувствителен к ТЭА.
В аксоне таракана 4-АН в 2000 раз более активен, чем ТЭА.

Klee   пришел к выводу, что ТЭА и 4-АП блокируют выход К+ в разных нервных волокнах.
Как уже подчеркивалось выше, согласно данным Thompson [ 1977 ], 4-All блокирует один тип калиевых каналов — тин А. Этот быстрый, кратковременный ток ионов калия (1кд) по-разному подавляется низкими и высокими концентрациями 4-АП. В относительно низких концентрациях (1—2 мМ) 4-AII вызывает как бы расслоение А-тока; его падение происходит не по экспоненте, как в нормальном физиологическом растворе. Падение тока А может быть представлено как сумма двух экспоненциальных кривых, одна с константой времени, равной tBa (V) в нормальном физрастворе, а вторая — в несколько раз замедленная. При повышении концентрации 4-АП до 3—4 мМ вновь формируется одна экспоненциальная
Рис. 17. Влияние 4-аминониридина (4-АП) на А-ток в нейронах моллюска А—А-ток, константа времени активации как функция потенциала *дд(У) в физрастворе (1) и в 3 мМ растворе 4-АП (2).
Б — А-ток,константа времени инактивации tba(V) в физрастворе (1) и 3 мМ растворе 4-АП (2).
В — установившаяся активация А-тока Ea^aCV. <*>) в физрастворе (I) и в растворе 3 мМ 4-АП (2); установившаяся инактивация А-тока, Ьд (Л7, «>) в физрастворе (3) и 3 мМ растворе 4-АП (4); температура 10° С [Thompson, 1977]

Рис. 18. Влияние 3,4- диаминопиридина (3,4- ДАП) на потенциалы действия (А, В) и мембранные токи (В, Г) при деполяризации аксона кальмара
А, В — контрольные записи,
Б, г — после добавления 3,4-ДАП в нару/КНЫЙ перфузионный раствор; заметна деполяризация мембраны (Б); в присутствии 3,4-ДАП ток (Л з;),  регистрируемый в конце импульса, подавлен, в то время как пиковый ток не изменен [Kirsch, Naraba shi, 1978]
кривая, причем остается только процесс медленной инактивации калиевых каналов А. 4-АП в концентрации 3—4 мМ дает увеличение константы времени тВА в 4—8 раз при всех значениях потенциала (рис. 17).
На этом основании можно полагать, что 4-АП связывается с определенными местами вблизи А-калиевого канала и модифицирует скорость его инактивации, а не блокирует канал. При низких концентрациях только часть мест связывания 4-АП занята, так что существуют одновременно две популяции А-каналов. Те, которые не связались с 4-АП, инактивируются экспоненциально в соответствии с величиной потенциала мембраны, а связанные с 4-АП инактивируются медленнее. При повышении концентрации 4-АП увеличивается фракция связанных A-каналов, инактивация 1Ка достигает одной кривой, но с модифицированной константой времени.

При исследовании других аминопиридинов (2-АП, З-АП, 3,4-ДАП) было показано, что они обладают всеми теми же эффектами, хотя в ряде экспериментов и менее выраженными. В целом препараты, не содержащие амино- либо гидроксильной группы не проявляют описанную активность, а 3,4-ДАП, имеющий две аминогруппы, наоборот, оказывается более активным за счет увеличенной возможности связывания кислорода [Kirsch, Narahashi, 1978; Glover, 1982] (рис. 18).

Влияние на нервно-мышечную передачу и скелетные мышцы

В изолированных нервно-мышечных препаратах аминопиридины увеличивают сократительные ответы мышцы на электрическую стимуляцию нерва [Fastier, McDowell, 1958; Harvey, Marshall, 1977; Lundth et al., 1977]. Они снимают эффекты недеполяризующих миорелаксантов (d-тубокурарина) и не снимают эффектов деполяризующих препаратов (сукцинилхолина, декаметония). Большинство авторов считают, что это связано с влиянием на высвобождение ацетилхолина из пресинаптического нервного окончания. В то же время отмечается и прямое влияние аминопиридинов на сократительные функции мышцы. При использовании больших концентраций 4-АП возникает спонтанный (нестимулируемый) выброс медиатора. При этом Shaw. Bentley [1953], а за ними и другие авторы Указывали на то, что аминопиридины не обладают антихолинэстеразной активностью, что не соответствует результатам наших исследований, о которых будет сказано ниже.
Способность 4-АП облегчать нервно-мышечную передачу путем Усиления выброса ацетилхолина была подтверждена при изучении потенциалов концевой пластинки (ПКП). 4-АП в микромолярных концентрациях обратимо увеличивает амплитуду ПКП после частичной блокады рецепторов d-тубокурарином и уменьшения выброса ацетилхолина, путем применения перфузионного раствора со сниженным содержанием ионов Са2+ и обогащенного Mg2+. Этот эффект не зависел от повышения чувствительности постсинаптических рецепторов к медиатору, так как амплитуда миниатюрных потенциалов концевой пластинки (минПКП) не менялась; 4-АП не изменял кинетику реакции ацетилхолина с рецепторами. Измерение квантового состава минПКП показало, что 4-АП увеличивает число активных мест выброса медиатора в ответ на электростимуляцию.
В специальных морфологических исследованиях нервных окончаний кожи лягушки [Heuser, 1977] выявлено, что в присутствии 4-АП 1-10-3 М число везикул в состоянии экзоцитоза исчислялось 5500, в то время как без 4-АП открытые везикулы редко были видны; открытие везикул — процесс быстрый и не может быть зафиксирован. Это свидетельствует о способности 4-АП увеличивать время открытия везикул. Вопрос о способности аминопиридинов вызывать спонтанный выброс медиатора решается неоднозначно. Bowman с соавт. [1977] показали, что для спонтанного выброса ацетилхолина требуются большие концентрации 4-АП, чем те, которые увеличивают стимулируемый выброс медиатора. Во всяком случае, наступающее после воздействия 4-АП сокращение мышц усиливается прозерином, угнетается d-тубокурином; оно также блокируется бета-булгаротоксином, который подавляет выброс ацетилхолина.
В то же время есть данные о том, что аминопиридины не вызывают спонтанного выброса медиатора [Kim et al., 1979; Molgo et al., 1980]. В работе Marshall с соавт. [1979] показано, что высокие концентрации 3,4-ДАП индуцируют интенсивные фасцикуляции в мышцах и повторные потенциалы действия в нерве. Причем первичным является индукция повторных всплесков потенциалов действия, которые уже вторично приводят к дополнительному выбросу медиатора.
Механизм действия аминопиридинов на выброс медиатора связан с концентрацией ионов кальция в пресинаптическом окончании. Показано, что продление потенциала действия приводит к увеличенному входу Са2+ в пресинаптическое окончание. И поэтому влияние на выброс медиатора должно быть связано с блокированием калиевых каналов мембраны [Molgo et al., 1977; Glover, 1982; Loffelholz, Weide, 1982]. Интересно, что и другие вещества, вызывающие продление потенциала действия,— ТЭА, ионы Cs+, уранила (U02)- также усиливают выброс медиатора.
Аминопиридины оказывают на скелетные мышцы такое же действие, как на нервно-мышечный препарат. 4-АП вызывает сокращение волокон скелетной мышцы и усиливает эффект стимуляций. Однако стимулирующее действие 4-АП не совсем идентично на разных мышечных объектах. В волокнах скелетных мышц лягушки и крысы 4-АП избирательно блокирует калиевый ток и продлевает потенциал действия [Horn et al., 1977; Lundh et al., 1977]. Продление потенциалов действия приводит к увеличению количества ионов Са2+, освобождаемых из саркоплазматического ретикулума, а это сопровождается усилением сократительной активности мышцы. Таким образом, и в скелетных мышцах блокада  каналов аминопиридинами приводит к повышению сократительной активности и стимуляции проведения возбуждения.
Некоторые исследователи высказывают сомнения в том, что стимулирующее действие 4-АП связано только с блокадой калиевых каналов. Есть основания полагать, что при этом имеется также влияние на кальциевый механизм. Так, 4-АП удлиняет время релаксации в мышце, что может зависеть и от прямого влияния на высвобождение Са г+ [Klian, Edman, 1979].
Стимулирующее действие аминопиридинов на нервно-мышечную передачу и на скелетные мышцы обнаруживается также при изучении их взаимодействия с различными веществами, блокирующими нервно-мышечную передачу. При этом выявляется четкий антагонизм аминопиридинов со всеми блокаторами.
Уже упоминалось о способности аминопиридинов снимать блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную недеполяризующими миорелаксантами. Помимо последних, целый ряд веществ ослабляет или полностью подавляет проведение возбуждения в нервно-мышечных образованиях. Так, попы Mg2+ подавляют высвобождение ацетилхолина за счет конкуренции с Са21- за активные места в просинаптическом окончании. Это действие ионов Mg2+ снимается аминопиридинами [Пасков и др., 1973; Molgo et al., 1977].
Многие антибиотики блокируют нервно-мышечную передачу путем уменьшения пресинаптического выброса ацетилхолина и ослабления чувствительности постсинаптической мембраны к этому медиатору. Антибиотики усиливают блокаду, вызванную деполяризующими и недеполяризующими миорелаксантами. 4-АП снимает блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную различными антибиотиками — аминогликозидами (неомицином, стрептомицином, гентамицином, канамицином), полипептидными антибиотиками (полимиксином В, колистином), а также линкомицином и клиндамицином. При этом 4-АП не влияет на антибактериальную активность антибиотиков [Sobek et al., 1968; Burkett et al., 1979; Boou et al., 1980].
Местные анестетики также ослабляют проведение в нервно-мышечных образованиях и увеличивают чувствительность к d-тубокурарину. Они уменьшают выброс ацетилхолина и воздействуют на процесс деполяризации постсинаптической мембраны и проведение возбуждения в двигательных нервах. Аминопиридины ослабляют блокирующее действие местных анестетиков, хотя и не во всех случаях одинаково эффективно [Sobek et al., 1968].
Аминопиридины также снимают нервно-мышечную блокаду, вызванную дифенилгидантоином, ботулиническим токсином, тетанус-токсином, при экспериментальной аутоиммунной миастении (myasthenia gravis) н других воздействиях [Wendon, 1980; Clover, 1982].

Влияние аминопиридинов на проведение возбуждения и выброс медиатора в других синапсах

Закономерности, выявленные при изучении действия аминопиридинов на нервно-мышечных образованиях и скелетных мышцах, сохраняются и в его эффектах в отношении других синапсов в нейтральной и периферической нервной системе.
Исследовано действие аминопиридинов на проведение возбуждения в парасимпатической нервной системе; в качестве объектов использованы изолированные подвздошная кишка и сердце. И в этиx экспериментах обнаружено увеличение выброса ацетилхолина более, чем в 2 раза по сравнению с эффектом импульса [Loffelbolz, Weide, 1982]. Стимулирующее действие препаратов и здесь было связано с влиянием на процесс деполяризации—реполяризации, а также на импульс-зависимый вход Са2+. Этот вывод подтверждается антагонизмом 4-АП с эффектом ионов Mg2+ н пентобарбитала, которые угнетают выброс ацетилхолина, и это действие также опосредуется Са2+.
Аминопиридины увеличивают выброс медиатора и в мозге. Это продемонстрировано и прямыми измерениями выхода ацетилхолина в срезах мозга (рис. 19), и в электрофизиологических исследованиях активности нейронов различных областей мозга. Показано, например, что 4-АП (1 *10—4 М) в срезах гиппокампа увеличивает длительность потенциалов в нервных волокнах, что сопровождается увеличением п периода рефрактерности. Причем прежде всего эффект 4-All обнаруживается в нервных окончаниях и дендритах малого диаметра (Haas el al., 1983). Видимо, это связано с неравномерным распределением калиевых каналов в теле и отростках клетки.
Рис. 19. Влияние 4-аминопиридшш (3 мг/кг, к/в) па высвобождение ацетилхолина {ЛХ) в коре мозга
4-АП увеличивает выброс АХ на 144±35% в сравнении с контролем [Loffelholz, Wcide, 19821
Рис. 20. Влияние 4-аминопирнлнна на потенциалы действия мышечных волокон желудочков сердца собаки
Горизонтальная линия — 0-потенциач, 1 — контроль;
г — 1 мМ; з — З мМ; 4 _ 10 мМ 4-ЛП


Целым рядом исследований показано, что аминопиридины стимулируют выброс медиатора не только в холинергических синапсах. Такое же действие этой группы веществ обнаружено: а) в постганглионарных адренергических синапсах (опыты на препаратах семявыносящего протока разных животных); б) норадренергических синапсах (гладкие мышцы сосудов in vivo и in vitro); в) возбудительных глютаматергических синапсах насекомых и рака; г) тормозных ГАМК-ергических синапсах в опытах на ракообразных [Glover, 1982; L5ffelholz, Weide, 1982]. Следствием этого является стимулирующее действие аминопиридинов на обмен нейромедиаторов в различных органах и тканях. Так, обнаружено, что аминопиридины увеличивают обмен норадреналина и дофамина в головном и спинном мозге животных [Laverty et al., 1979]. В связи с этим стимулируются моно- и полисинаптические рефлексы, причем вовлекаются как возбудительные, так и тормозные синапсы спинного мозга. С указанным влиянием на выброс медиаторов связывают и целый ряд сердечно-сосудистых эффектов аминопиридинов. Они оказывают сосудосуживающее действие, потенцируют сосудистые эффекты норадреналина и ионов Са2+, оказывают прямое положительное инотропное и отрицательное хронотропное действие на мышцу сердца, увеличивают потенциалы действия волокон сердечной мышцы, повышают сократительную активность мышечных элементов сердца [Yanagisawa et al., 1979; Glover, 1982] (рис. 20).
Все описанные эффекты аминопиридинов связаны с их блокирующим влиянием на калиевые каналы электровозбудимой мембраны. Блокада калиевого тока приводит к удлинению потенциала действия, его реполяризационной фазы. Импульс зависимый вход Саг+ в пресинаптическое окончание продолжается в связи с этим в течение большего отрезка времени. Это, в свою очередь, приводит к увеличению выброса медиатора.
Описанная цепь событий в итоге направлена на улучшение, стимуляцию проведения возбуждения в любых синаптических образованиях и возбудимых тканях. Таким образом, блокада калиевых каналов оказывается более эффективным методом стимуляции процесса возбуждения, чем воздействие на натриевый механизм мембраны. Поэтому, видимо, целесообразно использовать эти данные для поиска средств стимуляции возбудительных процессов среди потенциальных блокаторов калиевых каналов, а не в рядах препаратов, открывающих натриевые каналы.



 
« Уровень общей неспецифической реактивности организма   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »