Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

Анализ данных о фармакологических свойствах известных аминопиридинов и полиметиленовых производных 4-аминопиридипа свидетельствует о наличии у этого рода веществ новою типа активности. Их можно назвать универсальными стимуляторами процесса возбуждения. В основе лежит первичный эффект — блокада определенных типов калиевых каналов мембраны или нарушение их открытия. Этот базисный, основополагающий механизм уменьшения калиевого тока приводит к развитию целой цепи событий: продлению потенциалов действия — увеличению входа Саг+ — усилению выброса медиатора — повышению активности постсинаптических образований.
Приводим схему действия новых стимуляторов возбуждения.


У полиметиленовых производных указанные эффекты дополняются ингибированием холинэстеразы, которое еще больше усиливает постсинаптическое стимулирующее действие препаратов. Итогом этой цепочки физиологически важных процессов является повышение эффективности, результативности возбудительного импульса. Для нерва — это повышение активности его элементов, для мышцы — усиление сократительной активности, для органа — повышение его функциональной активности в целом. Важно также, что эти препараты не только повышают активность нормально функционирующих нервных и мышечных образований и органов, но также восстанавливают ее после повреждений, различного рода поражений.
Именно последнее обстоятельство и делает эту группу веществ чрезвычайно перспективной для медицинской практики. Они должны оказаться особенно полезными в случае большого числа различных поражений периферической нервной системы (невритах, полиневритах, полирадикулоневропатиях), которые сопровождаются нарушением проведения возбуждения в нерве, парезами и параличами. Помимо этого, они могут оказаться эффективными в начальных стадиях рассеянного склероза и иных формах поражений спинного мозга. Эти препараты показаны при заболеваниях нервно-мышечной системы, миастении и миастенических синдромах [Гехт, Ильина, 1982; Бадалян, 1983]. Учитывая стимулирующее действие веществ на функционирование мозга, процессы обучения, целесообразно применение данной группы препаратов при поражениях центральной нервной системы (последствиях сосудистых нарушений мозга, черепно-мозговых травм и пр.) с нарушением памяти, двигательных функций. Они также необходимы при снижении функциональной активности гладкомышечных органов, для стимуляции родовой деятельности.
Анализ связи между структурой и действием данных групп соединений позволяет выявить некоторые закономерности, важные для прогнозирования описанного типа активности. Сравнение эффектов аминопиридинов и их полиметиленовых производных свидетельствует
об   усилении и обогащении действия последних на молекулярном Уровне: 1) увеличивается блокада калиевых каналов; 2) появляется возможность влиять на разные популяции калиевых каналов; 3) более чем в 1000 раз возрастает антихолинэстеразная активность препаратов — полиметиленовых производных аминопиридина; 4) интересен факт появления наряду с блокадой калиевых каналов и способности подавлять натриевую проницаемость электровозбудимой мембраны у этих препаратов, в то время как 4-аминопиридин и близкие к нему соединения такой способностью не обладают. Роль сочетания блокады калиевых и натриевых каналов в спектре действия полиметиленовых производных аминопиридина еще требует изучения.
Таким образом, у наших препаратов имеется удачное сочетание эффектов, которые дополняют друг друга в стимулирующем действий на проведение возбуждения. Не исключено, что могут быть найдены вещества с еще более оптимальной комбинацией указанных; молекулярных эффектов.
Интересные результаты дает целенаправленное сопоставление свойств наших препаратов со свойствами близких по структуре соединении — 5-амино-1,2,3,4-тетраакридинов [Shaw, Bentley, 1953] и 4-замещенных 2,3-полиметиленхинолипов [Patnaik et al., 1966]. При этом оказывается важным сохранение незамещенной 1ЧН2-группы в 4-м положении пиридинового кольца.
Так, описанные Patnaik с соавт. 4-замещенные 2,3-полиметиленхинолины вместо аминогруппы в 4-м положении имеют циклические или алифатические группы.

В этом случае резко падает антихолинэстеразная активность препаратов, эффективные концентрации снижаются с 1 10~7—10-9 М У наших веществ до 3 10~4—3 10“5 М. Влияние на калиевую проницаемость мембран у них не исследовано. Эти вещества сохраняют аналептические свойства, антагонизм со снотворными и наркотическими веществами, проявляют анальгетические и местноанестезнрующие свойства, стимулируют дыхание.
Действие этой группы препаратов на центральную нервную систему проявлялось в гиперрефлексии, повышенной двигательной активности животных, симптоме Штрауба, развитии клонических и тонических судорог. Помимо этого, они ослабляли снотворное и токсическое действие барбитуратов. Вещества вызывали улучшение
дыхания, которое не блокировалось денервацией каротидного синуса и аорты. Они восстанавливали дыхание после его блокады тиопенталом, пентобарбиталом, фенобарбиталом, а также хлоралозом и морфином. С другой стороны, фенобарбитал и пентобарбитал ослабляли токсическое действие данной группы препаратов и предупреждали гибель животных после введения им летальных доз веществ. Наиболее активным стимулятором центральной нервной системы и дыхательным аналептиком был препарат № 19, наиболее активным ингибитором холинэстеразы — № 17, вещества № 7 и 3 мало активны 35 обоих тестах.

В этом сообщении Patnaik с соавт. нас привлекли следующие наблюдения, которые позволяют прийти к выводам, важным для анализа связи структуры и действия в подобных рядах соединений.

  1. Замещение NH2-rpynnbi в 4-м положении резко снижает активность этих препаратов в отношении холинэстеразы по сравнению с нашими веществами группы А. В то же время стимуляция центральной нервной системы сохраняется па высоком уровне.
  2. Наиболее активными препаратами в исследовании Patnaik с соавт. были вещества с наибольшим количеством метиленовых групп (3). Неактивными оказались соединения, содержащие меньшее количество таких группировок (1).
  3. Сопоставление центральных стимулирующих и антихолинэстеразных свойств данного ряда веществ не обнаруживает четкой корреляции между ними. Это указывает на иные механизмы стимулирующего действия этих веществ, что полностью соответствует и характеристике препаратов группы А (см. табл. 45).

В связи с малым количеством известных блокаторов калиевых каналов мембраны вопрос о соотношении между их химической структурой и биологическим действием почти не исследован. Тем не менее некоторые закономерности удалось выявить. В опытах на различных объектах (гигантский аксон кальмара, волокна скелетных мышц, перехват Ранвье седалищного нерва лягушки и пр.) показано, что в ряду аминопиридинов способность блокировать калиевые каналы мембраны, подавлять калиевую проницаемость увеличивается с увеличением числа амино-, гидрокси- или метильных групп в их структуре. Так, 3,4-диаминопиридин и 4-метил-2-аминопиридин в Ряде экспериментов активнее блокируют калиевую проницаемость мембраны, чем 4-АП. Имеет значение также расположение указанных групп в кольце аминопиридинов. 4-АП и 3-АП активнее, чем 2-АП, а 3,4-АП превосходит в блокаде калиевых каналов 2,3-ДАп и 4М2-АП. Эта активность падает в следующей последовательности: 4-аминопиридип — 2,3-диаминопиридин — 3-оксипиридин — 2-окси1 пиридин [Schauf et al., 1976; Meves, Pichon, 1977; Kirsch, Naruhashi, 1978]. В целом препараты, не обладающие аминогруппой, гидроксильной или метальной группой, неактивны в отношении калиевых каналов мембраны.
Обнаружено также, что активность препаратов не зависит от величины рКа, которая равна 6,71; 6,03, 9,18 и 9,08 соответственно для 2-All; 3-АП; 4-АП; 3,4-ДАП [Glover, 1982]. В опытах на волокнах скелетных мышц лягушки показано, что 4-АП более активен при pH 9,8, чем при pH 5,0, что указывает на способность только незаряженных форм этого препарата проникать через мембрану и действовать внутриклеточно. Однако в экспериментах на гигантских аксонах Myxicola этот вывод не подтвердился, так как действие 2-АП, 3-АП и 4-АП не зависело от изменений pH [Schauf et al., 1876; Meves, Pichon, 1977].
Эти предварительные исследования хорошо согласуются с результатами наших экспериментов, показавших усиление блокады калиевых каналов полиметиленовыми производными 4-аминопиридина, а также появление у них способности блокировать натриевые каналы, ингибировать холинэстеразу.
Профиль описанного стимулирующего действия этих веществ свидетельствует об общности их воздействия на процессы возбуждения в нервной, мышечной системе, а также нервно-мышечных синапсах. Есть основания полагать, что все эти группы препаратов обладают способностью в той или иной степени ингибировать холинэстеразу и подавлять калиевую проницаемость мембраны.

Таблица 45. Влияние 4-зпмещенных, 2,3-полиметиленхинолинов на центральную нервную систему [Patnaik et al., 19Ш1]

Описанные в прошлом группы веществ не были исследованы в этом плане. Речь идет о несомненной целесообразности поиска новых групп веществ с наиболее благоприятным сочетанием указанных двух эффектов на молекулярном уровне. Важно также выяснить, какие изменения структуры веществ данных групп обеспечивают оптимальную (по силе и длительности) блокаду калиевых каналов мембраны, а какие структурные фрагменты ответственны за ингибирование холинэстеразы. Требует выяснения характер взаимодействия этих препаратов с калиевыми каналами и холинэстеразой.
Однако уже сейчас ясно, что такие вещества открывают новые перспективы в фармакологической регуляции функций нервной системы. Возможность влиять с их помощью на молекулярные механизмы целого ряда патологических состояний делает их более интересными в практическом отношении, чем препараты, взаимодействующие только с натриевыми каналами мембраны. Множественность калиевых каналов, различия в их фармакологической регуляции позволяют избирательно и более тонко воздействовать на процесс возбуждения, модулировать как силу, так и спектр этого воздействия. Усиление эффективности каждого стимулирующего импульса в пресинаптическом волокне за счет некоторой задержки реполяризационной фазы потенциала действия, его продления является одновременно и более мягким, пластичным, и более действенным способом повышения активности нервных клеток, чем в случае активации натриевых каналов с помощью соответствующих фармакологических средств. Последние, открывая натриевые каналы, оказывают слишком резкое, хотя и короткое, возбуждающее действие. С этим, видимо, и связано то обстоятельство, что вещества, обладающие указанным механизмом действия на натриевые каналы мембраны, не находят широкого практического применения. В противоположность этому блокаторы калиевых каналов привлекают физиологичностью своего стимулирующего действия. Оно сказывается не в грубом нарушении естественной регуляции процесса возбуждения, а лишь в некотором, постепенно нарастающем усилении активности присущей нервной системе цепи связанных между собой регуляторных механизмов. Изменение с помощью блокаторов калиевых каналов одного звена в этой цепи — длительности потенциала действия — приводит к изменениям в остальных звеньях — вход кальция в пресинаптическое волокно, выброс медиатора, взаимодействие с рецепторами постсинаптической мембраны. Важно, что последующие сдвиги наступают не сразу, а постепенно, в «ступенчатом» порядке. При этом степень изменения последующего звена под влиянием сдвигов в предыдущем подчиняется определенной закономерности, характерной для данной группы нервных клеток и синапсов. Такое сохранение закономерностей, присущих возбудительному процессу в конкретных системах нейронов, при некотором изменении, повышении уровня функционирования всей системы нейронов и делает. Действие данной группы препаратов наиболее пластичным.



 
« Уровень общей неспецифической реактивности организма   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »