Начало >> Статьи >> Архивы >> Фармакологическая регуляция психических процессов

Антидепрессанты - Фармакологическая регуляция психических процессов

Оглавление
Фармакологическая регуляция психических процессов
Фармакологическая регуляция психических процессов
Классификации психотропных средств
Характеристика спектра действия психотропных средств
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Психостимуляторы и ноотропные препараты
Психотомиметические средства
Механизмы действия психотропных средств
Хроническое введение нейролептиков
Взаимодействие нейролептиков
Механизмы действия антидепрессантов
Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу
Хроническое введение антидепрессантов
Места связывания антидепрессантов
Механизмы действия солей лития
Механизмы действия транквилизаторов
Механизмы действия психотомиметиков
Немедиаторные механизмы действия психотропных препаратов
Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином
Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему
Исследования психотропной активности новых соединений
Первичная оценка психотропной активности новых соединений
Анализ результатов первичных испытаний и заключение об активности вещества
Исследования выявленных активных химических соединений
Конструирование потенциальных препаратов рецепторного действия
Фармакологическая регуляция эпилептического процесса
Отношение различных групп психотропных препаратов к эпилептической активности
Механизмы действия противоэпилептических средств
Методы поиска биологически активных противоэпилептических веществ
Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения
Сведения о потенциалозависимых и хемозависимых калиевых каналах
Фармакологические свойства аминопиридинов
Действие на нервную систему полиметиленовых производных аминопиридина
Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов
О некоторых методах поиска препаратов-стимуляторов процесса возбуждения
Заключение и литература

Антидепрессанты объединяют различные по химической структуре препараты, обладающие специфическим психотропным действием — способностью устранять патологически измененное, сниженное настроение, депрессию, повышать активность депрессивных больных. Эту группу препаратов еще нередко называют тимолептиками. Понятие «тимолепсии» ввел Selbach [1964] по аналогии с термином «нейролепсин». Автор понимал под этим способность препаратов: а) оказывать антидепрессивное действие, б) при относительной передозировке провоцировать развитие делириозных, тревожно-галлюцинаторных переживаний, обострение психотических нарушений, а при маниакально-депрессивном психозе — переход депрессивной фазы в маниакальную.
Первые антидепрессанты — препарат трициклической структуры имипрамин (мелипрамин, имизин) и ингибитор МАО ипразид — были введены в практику в 1957 г. С тех пор накоплен огромный практический опыт, позволяющий четко определить основные свойства антидепрессантов. Их можно сгруппировать следующим образом:

  1. антидепрессанты специфически нормализуют, выравнивают, повышают патологически измененное, депрессивное настроение;
  2. повышают заторможенную двигательную активность депрессивных больных;
  3. улучшают, ускоряют процесс мышления при депрессии;
  4. улучшают концентрацию внимания;
  5. при наличии у них значительно выраженных стимулирующих свойств они способны вызывать обострение психотических расстройств, индуцировать делириозные состояния, переводить депрессию в маниакальную фазу, усиливать имеющееся у депрессивных больных стремление к самоубийству, иногда вызывать судорожные припадки, эпилептические изменения электроэнцефалограммы;
  6. в случае наличия у них холинолитических и адреномиметических свойств они вызывают побочные вегетативные нарушения.

Спектр действия антидепрессантов.
Типичные и атипичные антидепрессанты

Перечисленные свойства антидепрессантов являются следствием сочетания в их спектре активности трех основных эффектов:

  1. собственно антидепрессивного;
  2. седативно-транквилизирующего;
  3. стимулирующего.

Присутствие в спектре действия антидепрессантов первого эффекта является обязательным; представленность двух других эффектов может варьировать в широких пределах — от сильно выраженного до крайне слабого. Наиболее благоприятным в практическом отношении является сочетание антидепрессивного с выраженным седативно-транквилизирующим и слабым стимулирующим эффек-

тами. Это связано с большой частотой тревожно-депрессивных расстройств в структуре депрессивных состояний различного генеза, которые могут усиливаться под влиянием препаратов с выраженным стимулирующим компонентом в спектре действия. И даже при заторможенной эндогенной депрессии действие антидепрессантов с выраженными стимулирующими свойствами является часто неблагоприятным; они нередко вызывают беспокойство, тревогу, усиливают суицидальные стремления.
Именно поэтому такое широкое распространение получили антидепрессанты, которые сочетают тимолептические и седативно-транквилизирующие свойства, а стимулирующий компонент умеренно или слабо представлен. И поиск новых активных антидепрессантов ведется в основном в этом направлении.
Интересно отметить, что варьирование выраженности каждого из трех компонентов в спектре действия отдельного препарата позволяет создать довольно большое многообразие антидепрессивных средств. В настоящее время среди них имеются препараты с самым различным сочетанием указанных трех компонентов, что крайне важно для клиники, где выбор препарата диктуется особенностями депрессивных состояний и конкретными свойствами медикамента, способного воздействовать на существующие у данного больного нарушения.
Помимо указанного сочетания трех психотропных эффектов, в спектр действия известных антидепрессантов входят центральные и периферические холинолитические, адреномиметические, серотонергические эффекты. Это приводит к развитию ряда дополнительных как положительных, так и отрицательных побочных явлений. В частности, наиболее характерным следствием указанных свойств препаратов являются вегетативные нарушения — изменения артериального давления, частоты сердцебиений, сухость слизистых, задержка мочи и стула и др. Первые и наиболее широко применяющиеся антидепрессанты трициклической структуры характеризуются наличием таких выраженных холинолитических свойств. В то же время опыт последних лет, введение в практику новых антидепрессивных препаратов продемонстрировали возможность избежать наличия в спектре действия антидепрессантов нежелательных холинолитических свойств при сохранении тимолептической активности [Машковский, Андреева, 1981; Машковский, Рощина, 1981; A]-Jassir et al., 1981; Maj, 1982].
Сравнение по силе основных эффектов в группе антидепрессантов значительно труднее, чем в случае нейролептиков. Это связано с отсутствием столь четкой зависимости между каждым компонентом в спектре действия этих препаратов и дозой в клинике и эксперименте, довольно большими трудностями в экспериментальном исследовании антидепрессантов, отсутствием достаточно адекватных моделей различных типов депрессивных состояний. И тем не менее попытки сравнить различные препараты по выраженности каждого компонента в спектре их активности предпринимаются. До сих пор не потеряла своего значения схема, представленная в работе Kielholz [1965], в которой известные в те годы препараты антидепрессивного действия расположены в ряду по степени убывания стимулирующего и нарастания седативно-транквилизирующего эффектов (рис. 1). В ней не учтена выраженность самого антидепрессивного действия препаратов. И хотя последующие годы, более подробное исследование свойств антидепрессантов, синтез и введение в практику новых препаратов, внесли свои коррективы в представления о спектре активности перечисленных в рисунке медикаментов, основная мысль схемы остается верной: все антидепрессивные препараты могут быть распределены в ряды по степени возрастания силы каждого из составляющих эффектов — антидепрессивного, седативно-транквилизирующего и стимулирующего.
Важно подчеркнуть, что не только в клинике, но и в эксперименте выявляется наличие в спектре активности антидепрессантов комбинации перечисленных трех психотропных эффектов. Если проанализировать те экспериментальные тесты, которые наиболее часто и успешно используются для выявления и характеристики спектра активности антидепрессантов, то легко обнаружить, что они отражают указанное сочетание свойств антидепрессивных средств. Так, в эксперименте для антидепрессантов характерны:

  1. способность оказывать мягкое возбуждающее действие на поведение животных в малых дозах и угнетать их спонтанную активность и вызванные реакции при применении в больших дозах;
  2. потенцирующее влияние на эффекты фенамина, апоморфина, Л-ДОФА, это отражает стимулирующее, адрено- и дофаминомиметическое действие препаратов;

Рис. I. Спектр активности антидепрессантов
Представленность трех основных компонентов действия — антидепрессивного (а), седативно-транквилизирующего (б) и стимулирующего (в); крайнее положение в схеме занимают стимуляторы и нейролептики с седативно-транквилизирующими свойствами, [Kielholz, 1965]

  1. антагонизм с резерпином (характеризует стимулирующее и антидепрессивное действие);
  2. потенцирование эффектов снотворных, седативных, транквилизирующих препаратов (отражает седативные свойства);
  3. блокирующее влияние на эффекты ареколина у отдельных препаратов выявляет их м-холинолитические свойства.

Более подробно экспериментальная характеристика психотропных препаратов рассматривается в главе III, по и простое перечисление наиболее употребимых тестов свидетельствует о том, что адекватные экспериментальные методы выявляют типичный для группы спектр активности антидепрессантов.
Исходя из стремления классифицировать препараты не только по основному профилю действия и химической структуре, но и по спектру активности, мы разделяем антидепрессанты на три подгруппы:

  1. препараты, сочетающие преимущественно сильно выраженные антидепрессивные и седативно-транквилизирующие свойства (наиболее типичный представитель этой подгруппы — амитриптилин);
  2. препараты, сочетающие в спектре активности все три эффекта, при этом седативный и стимулирующий выражены умеренно пли слабо (имипрамин);
  3. препараты с преимущественно сильным стимулирующим компонентом в спектре действия (большая часть ингибиторов МАО)

Надо сказать, что такое деление антидепрессантов носит достаточно условный характер; не всегда легко отнести тот или иной препарат к одной из указанных подгрупп. Однако это разделение оказывает несомненную пользу как в клинике при выборе наиболее адекватных препаратов, так и в эксперименте при планировании методов исследования и определении всей полноты профиля активности препаратов на доклиническом этапе их изучения.
Подобно нейролептикам, в настоящее время и антидепрессанты делят на типичные и атипичные. Однако критерии такого разделения иные. Если в основу деления нейролептиков положен спектр действия препарата в клинике, то в случае антидепрессантов принимается во внимание механизм их действия Для типичных антидепрессантов группы имипрамина характерно влияние на обратный захват медиаторов — норадреналина, дофамина, серотонина. Атипичные антидепрессанты оказывают свое психотропное действие по другим механизмам: для них описано серотониноблокирующее  серотониномиметическое, дофаминомиметическое, альфа- и бета адренергическое влияние и комбинация этих эффектов [Ayd, 1981 Costa, Racagni, 1981]. Более подробно вопросы механизмов действия антидепрессантов рассматриваются в следующей главе. Здесь ж( следует отметить, что пока не совсем ясно, каким образом различия в механизмах действия отражаются на спектре активности антидепрессантов. В ряде случаев создается впечатление, что, не смотря на эти различия, характер спектра активности препаратов сохраняется тем же. Но в одних случаях антидепрессивный и стимулирующий эффекты достигаются за счет изменения обратного захвата медиатора, в других — за счет прямого воздействия на рецепторы, изменения их чувствительности. Несомненно, что все эти вопросы еще требуют уточнения, выяснения, детализации.
Вопрос о длительности и сроках развития эффекта антидепрессантов крайне важен не только в практическом отношении, но и при исследовании механизмов их действия. Основной антидепрессивный эффект препаратов развивается через 2—3 недели после начала регулярного введения в организм. Это необходимо иметь в виду при изучении в эксперименте новых потенциальных антидепрессивных средств. Острый эксперимент с однократным введением вещества дает неполную характеристику действия препарата, а иногда может не выявить его важных свойств. Только многократное двух-трехнедельное введение препарата помогает обнаружить истинный профиль действия вещества и определить основные компоненты в механизмах его развития. И все же наиболее полно спектр активности антидепрессантов, как и других групп психотропных препаратов, может быть определен в клинических условиях у больных с определенными формами патологических состояний.

Химическая характеристика и классификация антидепрессантов

После введения в практику первых антидепрессантов внимание широкого круга исследователей было сосредоточено на получении новых активных антидепрессантов. Этому способствовал интерес клиники к данной группе препаратов ввиду большого контингента больных с различными видами депрессивных состояний, постоянного роста этого вида патологии и почти полного отсутствия специфических средств воздействия до начала развития психофармакологии. В то время с небольшим и непостоянным успехом для лечения депрессивных состояний применялись общеукрепляющие средства, соли брома, опиаты, фенамин, электросудорожная терапия, инсулиновые комы и некоторые другие виды воздействий. Естественно в этих условиях стремление получить активные препараты, способные целенаправленно воздействовать на различные типы депрессивных нарушений.
Поиск вели в рядах соединений, близких по структуре к имипрамину, некоторым группам нейролептиков, а также среди ингибиторов МАО и в совершенно новых химических рядах веществ. В результате уже в середине 60-х годов количество антидепрессантов, изученных в эксперименте и клинике, стало значительным. Синтез п поиск новых антидепрессивных средств продолжаются, к настоящему времени арсенал этих препаратов отличается большим разнообразием как по спектру активности, механизмам действия, так и по химической структуре.

Вплоть до 70-х годов антидепрессанты делили на две большие группы по механизмам действия и химическому строению: трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО [Авруцкий, 1964; Лапин, 1964, 1966; Темков, Киров, 1971; Kline, 1958; Kielholz, 1965, Wheatley, 1970; Asberg, 1976; Berger, 1978; Pare, 1979; и др.]. Обе группы включали препараты различной химической структуры. В 70-х годах уже учитывались различия в спектре и механизмах действия имипрамина и амитриптилина и группу трициклических антидепрессантов нередко делили на подгруппы имипрамина и амитриптилина. Помимо этого, название «трициклические антидепрессанты» утратило первоначальный смысл, так как группа пополнилась препаратами тетрациклической и иной структуры.
В настоящее время наиболее принято следующее деление антидепрессантов:
I. Типичные антидепрессанты (группы имипрамина и амитриптилина)
1. Производные иминодибензила (имипрамин, дезметилимипрамин).

  1. То же дибензоциклогептадиена (амитриптилин, нортриптилин).
  2. То же иминостильбена (опипрамол).
  3. То же фенотиазина (фторацизин, меквитазин).
  4. То же диазафеноксазина (азафен).
  5. То же индола, пиперазинокарбазола, бета-карболина.
  6. То же этаноантрацена (мапротилип)
  7. Другие группы соединений.

II. Атипичные антидепрессанты                                                               Препараты различной химической структуры
тразодон, миансерин, вилоксазин, номифензин, салбутамол, доксепин, иприндол и др.
III. Ингибиторы МАО

  1. Производные гидразина (ипразид).
  2. Негидразиновые производные: производные пропаргиламина (паргилин),

»                                    циклопропиламина (транилципромин),
»                                    индола (индопан, метралиндол, пирлиндол),
»                                    синднонимина (сиднофен).
В табл. 5 представлена химическая структура основных представителей перечисленных групп соединений.
Как видно из этой (далеко не полной) таблицы, современный арсенал антидепрессантов отличается чрезвычайным разнообразием в химическом отношении. Такое положение крайне затрудняет анализ связи между структурой и психотропным действием этих соединений, их спектром активности. Сложность этой проблемы усугубляется и тем обстоятельством, что антидепрессивный эффект препаратов развивается по различным механизмам, причем далеко не все из них выяснены. И тем не менее исследование взаимосвязи между структурой и действием антидепрессантов проводится.
Таблица 5. Химическая структура антидепрессантов


Наиболее подробно этот вопрос изучен для типичных трициклических антидепрессантов. При этом для препаратов группы имипрамина (I) и амитриптилина (II)

имеют значение следующие особенности их структуры [Виноградов, Крылов, 1981; Дашевский, 1981; Ferris et al., 1976]:

  1. антидепрессивная активность и ее выраженность у этих соединений в существенной степени зависят от строения и пространственной ориентации гетероцикла. Для трициклических антидепрессантов необходимо наличие неплоской конфигурации гетероцикла, когда боковые ароматические кольца располагаются под углом к среднему семичленному циклу, у препаратов группы амитриптилина наличие двойной связи между атомом углерода гетероцикла и боковой цепью приводит к изменению спектра активности препаратов и усилению седативно-транквилизирующих свойств, ослаблению стимулирующего компонента при сохранении высокой антидепрессивной силы препаратов;
  2. важна роль боковой цепи молекулы антидепрессанта. Оптимальной является аминоалкильный радикал, что сближает эти препараты с биогенными аминами;
  3. степень замещения аминогруппы в аминоалкильной цепи, которая является акцептором водородной связи, также оказывает влияние на фармакологические свойства антидепрессантов. Различают поэтому третичные (имипрамин, амитриптилин, доксепин и др.) и вторичные амины (дезметилимипрамин, нортриптилин);
  4. на выраженность и характер антидепрессивной активности, ее спектр оказывает влияние и введение заместителей в фенильное ядро гетероцикла (например, хлора);
  5. высказываются предположения, что жесткий участок антидепрессантов (трициклическая система) несет ответственность за узнавание рецептора, а боковая цепь служит «для подстройки», будучи конформационно лабильным радикалом [Дашевский, 1981].

В ряду атипичных антидепрессантов большое разнообразие химической структуры, неоднородность спектра и механизмов действия различных препаратов не дают оснований для выявления каких-либо закономерностей. Задачей ближайшего будущего в проблеме антидепрессантов является обнаружение таких особенностей в структуре фармакологических агентов, которые и обеспечивают реализацию антидепрессивного эффекта или, вернее, набора эффектов.
Также недостаточно изучена зависимость «структура—действие» в рядах ингибиторов МАО. Необходимо подчеркнуть, что практическое значение ингибиторов МАО значительно меньше, чем антидепрессантов с другими механизмами действия. Это связано с несколькими важными обстоятельствами:

  1. антидепрессивный эффект у ингибиторов МАО, введенных в практику и хорошо изученных в 50—60-х годах, выражен существенно слабее, чем у трициклических антидепрессантов;
  2. в спектре действия этих антидепрессантов—ингибиторов МАО сильно выражен стимулирующий эффект, что чаще всего является нежелательным при лечении депрессий;
  3. у большинства ингибиторов МАО, особенно производных гидразина, имеются отрицательные побочные и токсические эффекты, ограничивающие возможности их длительного применения;
  4. ингибиторы МАО нельзя сочетать с трициклическими антидепрессантами из-за возможности серьезных осложнений, тяжелых гипертонических кризов и др.

Все это привело к тому, что ингибиторы МАО в значительной степени утратили свою практическую значимость, а некоторые из них были изъяты из практического применения в нашей стране (ипрониазид, транилципромин). Однако в последние годы интерес к ингибиторам МАО снова оживляется в связи с появившейся возможностью получить препараты, избирательно действующие на МАО (тип А) мозга и не изменяющие активности МАО в других органах и тканях [Горкин, 1976, 1981; Braestrup et al., 1977; Knoll, 1976; Roth, 1976; Donnely, Murphy, 1977; Fuller, 1978; Robinson, 1979; Savage et al., 1980]. Это позволяет избежать многих отрицательных эффектов препаратов. Такие антидепрессивные препараты с избирательным воздействием на МАО типа А мозга получены во ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе (пиразидол, инказан) и показали хорошую антидепрессивную активность в клинике [Альтшулер и др., 1972; Андреева, Машковский, 1980; Машковский и др., 1982, 1983]. Однако их антидепрессивный эффект, как свидетельствуют клинические наблюдения и экспериментальные исследования, обусловлен комбинацией механизмов — влиянием на МАО и обратный захват медиаторов норадреналина и серотонина [Машковский и др., 1976]. Эти данные указывают на новые перспективы в поиске и применении антидепрессантов—ингибиторов МАО; они позволяют надеяться, что возможности такого рода препаратов еще не до конца исчерпаны и раскрыты.

Соли лития, рубидия, цезия

Соли лития примыкают к группе антидепрессантов, так как их применяют при тех же патологических состояниях и заболеваниях (маниакально-депрессивном психозе). Однако их действие направлено на другие болезненные проявления, они не эффективны при депрессиях; они купируют маниакальные состояния и главным образом предупреждают развитие следующих фаз психоза как депрессивного, так и маниакального характера.
Применение солей лития в медицине не ново. Во второй половине XIX столетия и в первые годы XX столетия соли лития использовались в лечении артритов, гипертонии, почечно-каменной болезни, эпилепсии. Эффективность их была сомнительной, и на некоторое время соли лития ушли из поля зрения врачей и фармакологов. Их следующее появление в медицинской практике связано с популярностью хлорида лития в США в 40-х годах при заместительной терапии больных, находящихся на бессолевой диете [Gerbino et al., 1978].
Психотропное действие солеи лития было впервые описано в 1949 г. австралийским психиатром Cade, который сообщил об успешном лечении литием 10 больных с маниакальными состояниями. С этого времени началось интенсивное и все расширяющееся изучение спектра активности солей лития у больных с различными аффективными нарушениями, а также экспериментальное исследование их свойств.
При этом были выявлены следующие особенности спектра действия соединений лития.

  1. При маниакальных состояниях соли лития оказывают специфическое лечебное действие через 7—10 дней от начала лечения.
  2. Отмена лития нередко сопровождается возвратом маниакальных нарушений.
  3. При длительном, многолетнем применении литий дает профилактический эффект и предупреждает развитие следующих депрессивных и маниакальных фаз заболевания.
  4. По мнению большинства авторов, литий не оказывает лечебного действия при депрессиях.
  5. Побочные эффекты от применения лития включают в основном желудочно-кишечные расстройства, изменения водно-солевого обмена, функции щитовидной железы.
  6. У здоровых литий не вызывает сколько-нибудь заметных изменений, в том числе и при использовании специальных психофизиологических тестов.
  7. В опытах на животных литий при однократном и повторном введении вызывает нерезко выраженный седативный эффект с некоторым снижением спонтанной активности животных, двигательной ориентировочной активности, реакций на раздражители. Весьма мягкий седативный эффект лития не отличается какими-либо специфическими особенностями [Нуллер, Смулевич, 1973; Авруцкий и др., 1974, 1982; Михаленко, Нуллер, 1977; Смулевич, Минскер, 1977; Angst, 1970; Gerbino et al., 1978].

Таким образом, соли лития составляют особую группу соединений с необычным профилактическим действием, направленным на предупреждение развития аффективных фаз маниакально-депрессивного психоза, а также на купирование маниакальных состояний. Наиболее широко применяется карбонат лития, хотя и другие соли лития испытывались в клинической практике с определенным успехом. Это связано с благоприятными особенностями его фармакокинетики.
В середине 70-х годов начали изучать возможности применения в психиатрической практике двух других ионов, относящихся к той же группе элементов в таблице Д. И. Менделеева,— рубидия и цезия. Было показано, что эти ионы также оказывают антиманиакальное и профилактическое действие при аффективных психоза [Paschalis et al., 1978; Крулик, Фарска, 1979]. Однако широкого распространения их применение не получило. Видимо, это связано с отсутствием существенных преимуществ перед лечением литием и с появлением дополнительных побочных явлений, обусловленных большим периодом полужизни их солей.



 
« Уровень общей неспецифической реактивности организма   Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей »