Начало >> Статьи >> Архивы >> Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Функции hsp 70, локализованных вдоль актиновых миофиламентов - Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Оглавление
Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца
Основные механизмы долговременной адаптации
Роль HSP70
Кардиопротекторные эффекты адаптации к стрессу
Динамика становления и обратного развития ФАСС коррелирует с изменением содержания hsp70 в миокарде
Формирование феномена адаптационной стабилизации структур
Роль инозитол-фосфатного цикла в кардиопротекторном эффекте адаптации к повторным стрессорным воздействиям
Феномен адаптационной стабилизации структур при адаптации организма к периодической гипоксии
Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков
Биологическое значение белков теплового шока
Клеточная локализация и функции hsр70 в стрессированных клетках
Функции hsp 70, локализованных вдоль актиновых миофиламентов
Механизмы транскрипции и стресс-индуцированной активации синтеза hsp70
Роль hsp70 в адаптивных реакциях на примере развития термотолерантности и гипертрофии сердца
Компенсаторная гипертрофия и роль белков теплового шока в ее механизме
Механизм адаптационного накопления белков теплового шока
Роль белков теплового шока в механизме формирования феномена адаптационной стабилизации клеточных структур
Место защитной системы, связанной с hsp70 среди других клеточных систем защиты
Перспективы использования активации системы белков теплового шока в адаптационной медицине
Другие механизма феномена адаптационной стабилизации структур
Возможности воспроизведения ФАСС и его использование для защиты сердца
Механизмы ФАСС участвуют в повышении устойчивости организма к тяжелой гипоксии
Summary

В постстрессорный период hsp70 также обнаруживаются среди поврежденных актиновых нитей, в связанном состоянии с необычайно фазоплотными структурами. Известно, что эти фазоплотные структуры состоят из денатурированных белков и не содержат каких-либо органелл, в том числе моно- или полирибосом (229). Показано, что эти образования появляются среди поврежденных агрегированных актиновых волокон после тяжелого стресса, такого, как тепловой шок или обработка клеток тяжелыми металлами. Однако их функциональное значение до сих пор не ясно (229). Вместе с тем экспериментальные данные свидетельствуют, что hsp70, связанный с фазоплотными агрегатами, может быть вовлечен в восстановление морфологии актиновых волокон. Так, Glass et al (104) показали, что трансфекция плазмиды от дрозофиллы, содержащей ген hsp70 в CНО- клетках, приводит к улучшению восстановления актиновых миофиламентов после теплового шока за счет ускорения дисагрегации актиновых волокон.

Таким образом, наряду с обеспечением нормальной трансляции и свертывания белков другой важной функцией hsp70 в цитоплазме, по- видимому, является участие в восстановлении структуры миофибриллярного аппарата стрессированной клетки. Вероятно, это свойство hsp70 наиболее значимо для мышечных клеток, таких, как кардиомиоциты, гладкомышечные и скелетные волокна.

Функции hsp 70 в перинуклеарной зоне.

Кроме самой констатации факта постстрессорной локализации hsp70 в перинуклеарной области (229), до сих пор отсутствовали какие-либо убедительные данные о функциональной значимости постстрессорного накопления белков теплового шока в этом клеточном регионе. Такой неопределенностью вынуждены ограничиться и мы в надежде, что в скором будущем этот вопрос будет прояснен.
После того, как мы последовательно рассмотрели роль hsp70 в постстрессорном восстановлении в зависимости от клеточной локализации, целесообразно проанализировать свойства и функции hsp70, которые реализуются независимо от субклеточного распределения этих белков.

Функции hsp70 в клетке.

Известно, что характерным клеточным проявлением стресса является массивный распад белков, накопление и агрегация денатурированных белковых продуктов (10,12,78).
Как оказалось, белки теплового шока могут ограничивать эти сдвиги, во-первых, участвуя в восстановлении нормальной структуры поврежденных белков (56,187) и, во-вторых, участвуя в деградации белков, нативная структура которых не может быть восстановлена (70, 114,205).
Механизм, с помощью которого hsp70 участвуют в ренатурации белков, вероятно, очень похож на то, как его понимал Pelham (187) (рис. 45), описывая роль hsp в поврежденном ядрышке. Он основан на способности hsp70 связываться с поврежденными агрегатами и диссоциировать их. В результате освободившиеся полипептиды получают возможность сворачиваться в исходную структуру. Очевидно, что не все белки после дисагрегации комплексов приобретут нативную конформацию; часть из них по-прежнему останется поврежденными, образуя клеточный баласт. К счастью, природа предусмотрела несколько способов утилизации таких клеточных шлаков и в двух из них лизосомальной деградации и убиквитин-зависимом протеолизе прямо участвует белки теплового шока.
Так, на культуре фибробластов человека chiang et al (70) показали, что hsp70 узнают kferq-подобные аминокислотные последовательности и связываются в этой области с поврежденными белками, в частности с рибонуклеазой А. Такой комплекс становится мишенью для лизосомальной деградации, функция hsp в данном случае заключается в том, что что они облегчают транспорт белка, предназначенного для деградации, в лизосомы.
Роль hsp в убиквитин-зависимой протеолизе была изучена Hershko (114), Benfert и Jentsch (205). Известно, что система убиквитин- зависимого протеолиза состоит по меньшей мере из четырех ферментов:

убиквитина, который является протеазой, и трех энзимов, обозначенных Е1 ,Έ2, Е3. Функция Е1 состоит в активации убиквитина, функция Е3 в маркировке белка, предназначенного для деградации, а функция Е2 в переносе комплекса убиквитин-Е1 к маркированному белку (114) В настоящее время установлено, что в дрожжевых клетках этот Е2 фермент является белком теплового шока (205).
Таким образом, при утилизации белковых шлаков в стрессированной клетке hsp70 выполняют транспортную функцию, либо облегчая перенос денатурированного белка к лизосомам, либо доставляя комплекс протеолитических ферментов к белку, предназначенному для деградации.
Завершая рассмотрение функций, свойств и локализацию hsp70 в стрессированной клетке, необходимо отметить, что эти данные важны не только для понимания процессов постстрессорного восстановления, но и роли hsp70 в адаптивных реакциях и формировании ФАСС. При этом целесообразно выделить четыре основных положения.

  1. В постстрессорный период из всех белков теплового шока наиболее активно происходит накопление белков из семейства hsp70. Активация синтеза hsр70 всегда предшествует восстановлению общего биосинтеза клеточных белков.

2.Основным свойством, обеспечивающим многообразие функций hsp70 в клетке, является их уникальная способность дезагрегировать белок- белковые аномальные взаимодействия. Это связано с наличием АТФ- азной активности в NH2-терминали и высокой субстратной специфичности к поврежденным белкам в СООН-терминали hsp70.
3. В постстрессорном восстановлении клетки выделяется два периода: ранний и поздний. В раннюю фазу hsp70 в основном локализуется в ядре, преимущественно в ядрышках. В позднюю фазу hsp70 локализуется в цитоплазме в трех основных областях: присарколеммальной, вдоль актиновых миофиламентов и перинуклеарной.
4. Основными клеточными функциями hsp70 является: в ядре защита и восстановление поврежденных ядрышек и таким образом нормализация формирования рибосом в стрессированной клетке; в цитоплазме - обеспечение трансляционной активности рибосом в условиях большого скопления этих органелл в присарколемальных областях и предупреждение агрегационных процессов при фолдинге белков в условиях значительного накопления первичных полипептидов. Кроме того, цитоплазматические hsp70 участвуют в восстановлении нормальной структуры миофибриллярной аппарата стрессированной клетки. Функциональная значимость hsp70, локализованных в перинуклеарной зоне, пока не ясна. Независимо от клеточной локализации в постстрессорный период hsр70 участвуют в двух разнонаправленных процессах: дисагрегации комплекса с восстановлением нормальной структуры белка или дисагрегации комплекса с окончательной деградацией поврежденных полипептидов.

Эти положения позволяют сделать одно важное обобщение: по- видимому, белки, принадлежащие к семейству hsp70, являются составной частью клеточных систем репарации, действие которых направлено на защиту процессов биосинтеза белка и структурной целостности клеточных пептидов в стрессированной клетке.



 
« Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей   Физико-биологические основы лучевой терапии »