Начало >> Статьи >> Архивы >> Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Роль hsp70 в адаптивных реакциях на примере развития термотолерантности и гипертрофии сердца - Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Оглавление
Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца
Основные механизмы долговременной адаптации
Роль HSP70
Кардиопротекторные эффекты адаптации к стрессу
Динамика становления и обратного развития ФАСС коррелирует с изменением содержания hsp70 в миокарде
Формирование феномена адаптационной стабилизации структур
Роль инозитол-фосфатного цикла в кардиопротекторном эффекте адаптации к повторным стрессорным воздействиям
Феномен адаптационной стабилизации структур при адаптации организма к периодической гипоксии
Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков
Биологическое значение белков теплового шока
Клеточная локализация и функции hsр70 в стрессированных клетках
Функции hsp 70, локализованных вдоль актиновых миофиламентов
Механизмы транскрипции и стресс-индуцированной активации синтеза hsp70
Роль hsp70 в адаптивных реакциях на примере развития термотолерантности и гипертрофии сердца
Компенсаторная гипертрофия и роль белков теплового шока в ее механизме
Механизм адаптационного накопления белков теплового шока
Роль белков теплового шока в механизме формирования феномена адаптационной стабилизации клеточных структур
Место защитной системы, связанной с hsp70 среди других клеточных систем защиты
Перспективы использования активации системы белков теплового шока в адаптационной медицине
Другие механизма феномена адаптационной стабилизации структур
Возможности воспроизведения ФАСС и его использование для защиты сердца
Механизмы ФАСС участвуют в повышении устойчивости организма к тяжелой гипоксии
Summary

До последнего времени участие белков теплового шока в защитных реакциях связывали в основном с формированием клеточной и тканевой термотолерантности и развитием гипертрофии сердца.
Явление термо-толерантности и роль белков теплового шока в его механизме. В связи с тем, что функции hsp70 тесно связаны с развитием термотолерантности, а также в связи с тем, что в своих собственных исследованиях мы использовали специальный методический прием, оценка термотолерантности изолированного сердца контрольных, адаптированных к иммобилизационному стрессу и к гипоксии животных, необходимо рассмотреть явление термотолерантности более подробно.
"Термотолерантность” - термин, используемый для обозначения временного, ненаследуемого состояния устойчивости к цитотоксическим эффектам гипертермического воздействия. Такая устойчивость развивается в результате коротких экспозиций организма, органа, ткани или клеток к нелетальным тепловым воздействиям. Степень приобретенной термотолерантности может быть очень большой. Например, клетки млекопитающих после приобретения термотолерантности, могут иметь уровни выживаемости в несколько сотен раз больше, чем контрольные при действии одинаково высокой температуры (63).
Для оценки термотолерантности используют два наиболее общих способа: колонеобразующая способность клеток и включение радиоактивной аминокислоты в белки. Формирование клеточной термотолерантности может происходить при использовании различных тепловых режимов: .прерывистая или непрерывная гипертермия или комбинация этих двух режимов (101). При каждом периодическом тепловом воздействии в клетке происходят события, аналогичные описанным выше при тепловом стрессе, включая накопление hsp70. Вместе с тем развитие устойчивой клеточной термотолерантности имеет ряд принципиальных особенностей, в частности в отношении синтеза hsp7o.
Клеточные и молекулярные основы термотолерантности оставались неизвестными до начала 60-х годов, т.е. до того времени, когда усилиями ряда ученых было обнаружено, что это явление сопровождается в большинстве случаев накоплением hsp в клетках (134,135,146). Было также обнаружено, что накопление hsp70, как и формирование устойчивости к тепловым повреждениям, может происходить как у прокариотов, так и у эукариотов. Естественно, что сразу же возникла заманчивая гипотеза и попытка связать развитие термотолерантности с накоплением hsp70.

Наиболее убедительные данные о связи между синтезом hsр70 и формированием термотолерантности были получены в экспериментах на E.coli. Оказалось, что мутант, который обладает недостаточной способностью синтезировать hsp (Tsn-K 165), демонстрирует низкую выживаемость при 42°С по сравнению с диким типом. Аналогичные данные, подтверждающие, что в прокариотических клетках увеличенный синтез hsp70 прямо детерминирует формирование термотолерантности, получены также в целом ряде других исследований (63,203,218).
Одновременно с экспериментами на прокариотах были проведены многочисленные исследования на эукариотических клетках. Так, на клеточной культуре дрозофиллы (52), китайского хомячка (146,147) и печени крысы (134,135) было показано, что развитие термотолерантности коррелировало с накоплением hsp70. Более того, оказалось, что помимо тепловых воздействий, другие агенты, такие, как арсенат натрия, спирты, индуцирующие синтез стресс-белков, могут также индуцировать термотолерантность в этих же клетках (110,229).
Интересные закономерности обнаружены в экспериментах на культуре фибробластов. Было установлено (230), что синтез hsp и общий белковый синтез после теплового шока увеличивается в -несколько раз, если за несколько часов до этого теплового шока культура клеток была подвержена гипертермии. Причем оба тепловых воздействия, разделенные во времени, были одинаковыми по силе (45°С) и продолжительности, и тем не менее на второй тепловой шок клетки реагировали значительно большим увеличением синтеза hsp, чем в первом случае. По существу, речь уже идет о каких-то механизмах клеточной памяти, которые облегчают экспрессию белков теплового шока. При этом формируется термотолерантность, как одна из форм адаптивных реакций. Таким образом, здесь мы встречаемся с хорошо известным положением о тесном сопряжении механизмов памяти и адаптации (10,12). Однако новое, что необходимо отметить, состоит в том, что клеточная реализация этого важного принципа может быть связана с белками теплового шока.
В целом, эти данные как будто свидетельствуют о том, что у эукариотов, так же как и у прокариотов, развитие термотолерантности связано с накоплением hsp. Вскоре, однако, стало ясно, что связь между hsp и появлением термотолерантности у эукариотических клеток более сложна и не так очевидна как для прокариотов.
Так, widelits et ai. (230) показали, что почти полное ингибирование общего и hsр70-синтеза не влияет на развитие термотолерантности в клетках крысы. Чуть раньше, в 1983 г., Landry et al. (136) установили, что в клетках гепатомы Morris арсенат натрия индуцирует синтез hsp70, но не термотолерантность. Оказалось, что глюкокортикоиды и 2,4-динитрофенол индуцируют термотолерантность, при этом синтез hsp не изменяется (99,112). С другой стороны, sv-40-трансформированные эмбриональные клетки мыши обладают исходной гиперпродукцией hsp, однако термотолерантность у этих клеток развивается в той же мере, как и у нетрансформированных, - с низким базальным синтезом hsp (177).
Совокупность всех этих противоречивых данных свидетельствует о том, что накопление hsp по меньшей мере не является достаточным условием для развития, термотолерантности у эукариотов.
До сих пор мы анализировали явление термотолерантности, используя в основном данные, полученные на клеточных культурах. Однако такой подход недостаточен. Необходимо также рассмотреть вопрос о развитии термотолерантности на тканевом и органном уровнях, так как и здесь обнаружены весьма важные закономерности.
В недавних работах Currie et al. (81) И Karmazyn et al. (122) показали, что изолированные сердца крыс, предварительно подверженных действию высоких температур (42°С), имеет более высокую устойчивость к реперфузионному повреждению, чем сердца контрольных животных. При этом защитный эффект реализовался на фоне значительного накопления hsp70 и увеличения активности антиоксидантных ферментов, особенно каталазы. Анализ этих результатов привел авторов к выводу о том, что hsp70 играют важную роль в активации антиоксидантной системы клетки и, возможно, hsp70 сам по себе является субъединицей каталазы.
К аналогичным выводам пришли и другие исследователи (147,149, 167,192,206), полагая, что после предварительной гипертермии организма возникновение тканевой термотолерантности и увеличение устойчивости миокарда детерминируется наряду с другими факторами активацией белками теплового шока антиоксидантных систем.
Другое важное обобщение, которое необходимо сделать из этих экспериментов, состоит в том, что индукция синтеза и накопление белков теплового шока в результате предварительной гипертермии приводит к повышению устойчивости миокарда сразу к двум разным повреждающим факторам: тепловому шоку и реперфузионному парадоксу. Иными словами, речь идет о перекрестных эффектах между гипертермией, вызвавшей накопление hsp70, и повышением устойчивости миокарда к перерфузионному парадоксу. Само явление защитных перекрестных реакций хорошо известно при адаптации к самым разным факторам среды. Эти эффекты детально проанализированы в фундаментальных работах Ф. З. Меерсона (10-12), Armario et al. (47), Glavin et al. (105), Tahata et al. (237). Здесь же нам представляется важным обозначить то, что основу таких перекрестных защитных реакций могут составлять белки теплового шока.



 
« Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей   Физико-биологические основы лучевой терапии »