Начало >> Статьи >> Архивы >> Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Компенсаторная гипертрофия и роль белков теплового шока в ее механизме - Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Оглавление
Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца
Основные механизмы долговременной адаптации
Роль HSP70
Кардиопротекторные эффекты адаптации к стрессу
Динамика становления и обратного развития ФАСС коррелирует с изменением содержания hsp70 в миокарде
Формирование феномена адаптационной стабилизации структур
Роль инозитол-фосфатного цикла в кардиопротекторном эффекте адаптации к повторным стрессорным воздействиям
Феномен адаптационной стабилизации структур при адаптации организма к периодической гипоксии
Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков
Биологическое значение белков теплового шока
Клеточная локализация и функции hsр70 в стрессированных клетках
Функции hsp 70, локализованных вдоль актиновых миофиламентов
Механизмы транскрипции и стресс-индуцированной активации синтеза hsp70
Роль hsp70 в адаптивных реакциях на примере развития термотолерантности и гипертрофии сердца
Компенсаторная гипертрофия и роль белков теплового шока в ее механизме
Механизм адаптационного накопления белков теплового шока
Роль белков теплового шока в механизме формирования феномена адаптационной стабилизации клеточных структур
Место защитной системы, связанной с hsp70 среди других клеточных систем защиты
Перспективы использования активации системы белков теплового шока в адаптационной медицине
Другие механизма феномена адаптационной стабилизации структур
Возможности воспроизведения ФАСС и его использование для защиты сердца
Механизмы ФАСС участвуют в повышении устойчивости организма к тяжелой гипоксии
Summary

 Кроме термотолерантности другим примером адаптивных реакций является гипертрофия сердца. В настоящее время общепризнано положение о том, что ранняя стадия компенсаторной гипертрофии представляет собой вариант долговременной адаптации сердца к большой нагрузке и по существу является адаптацией к повреждению (9). Гипертрофия сердца возникает в результате заболеваний двоякого рода. Во-первых, это заболевания, которые увеличивают нагрузку на сердце путем увеличения сопротивления сердечному выбросу или притока крови к сердцу, т.е. пороки сердца, гипертоническая болезнь, артериовенозные фистулы, гипертония малого круга, инфаркт миокарда, при котором увеличенная нагрузка падает на уцелевшие отделы сердечной мышцы. Во-вторых, гипертрофия сердца возникает при повреждениях сердечной мыщцы, вызванных ее наследственной неполноценностью, авитаминозами, диффузным артериосклерозом. Во всех этих случаях мышечная ткань сердца не в состоянии функционировать с нормальной интенсивностью, и только благодаря компенсаторному увеличению массы этой ткани орган в целом продолжает поддерживать нормальный минутный объем.
Возможность проанализировать значение hsp в этом компенсаторном механизме мы прежде всего обязаны работам contard et al. (75), Del- cayre et al. (84,85), Rappoport et al. (193) и др. ЭТИМИ исследователями  было установлено, что в миокарде после увеличения нагрузки давлением на сердце происходит накопление hsp70 (75,193). Убедительные доказательства ключевой роли hsp70 в адаптивном росте сердечной ткани при компенсаторной гипертрофии были получены в экспериментах на изолированных сердцах (85,169). Оказалось, что изменение нагрузки на сердце или введение в перфузионный раствор гипертензивных агентов, таких, как вазопрессин, приводит к быстрому и транзиторному накоплению hsр70 мРНК как в желудочках, так и в аорте. Причем этот эффект предшествовал увеличению общего синтеза белка и синтеза сократительных белков.
Дальнейшие исследования были направлены на то, чтобы оценить, в каких клетках сердца происходит накопление hsp70: в гипертрофированных или в поврежденных. Известно, что чувствительным маркером раннего миокардиального повреждения является накопление в клетках фибронектина. Поэтому contard et al. (75) проанализировали миокардиальное распределение фибронектина и индуцибельной формы hsp70 в раннюю фазу сердечной гипертрофии у крыс. Эксперименты проводили на срезах сердца, полученных через 12-48 ч после коарктации восходящей аорты. Срезы одновременно обрабатывали поликлональными антителами, специфичными к фибронектину, и моноклональными антителами, специфичными к hsp70. Оказалось, что фибронектин накапливается в зонах некроза, a hsp70 обнаруживается в неповрежденных клетках, и особенно часто в виде кольцевых зон вокруг некротических областей с фибронектином. Причем внутри самих клеток Ьзр70 преимущественно локализовался в ядре.
Эти топографические особенности миокардиального распределения hsр70 и фибронектина при компенсаторной гипертрофии сердца наводят на мысль о том, что hsp могут участвовать в ограничении зон некроза и защищать клетки от гибели. Другими словами hsp , вероятно, составляют важное звено эндогенного цитопротекторного механизма гипертрофии и это прежде всего связано с накоплением белков теплового шока в ядре.
Под этим углом зрения интересно рассмотреть данные исследования Ф. З. Меерсона и др. (23), в которых показано, что внутренние органы отвечают на достаточно сильный стресс активацией репаративного синтеза ДНК. Это означает, что под влиянием стресса в ДНК возникают разрывы, а затем эти разрывы подвергаются репарации. Данный феномен реализовался в результате операционного стресса, вызванного лапаротомией. У половины крыс во время лапаротомии создавали коарктацию аорты, которая вызывала гиперфункцию сердца. При гиперфункции сердца вспышки репаративного синтеза ДНК в миокарде не наблюдалось. В то же время такая активация репаративного синтеза ДНК при операционном стрессе закономерно возникала в мозге и печени совершенно независимо от того, создавалась ли при лапаротомии гиперфункция сердца. Следовательно, стабилизация генетической матрицы при гиперфункции сердца реализовалась в этих опытах за счет локальных клеточных механизмов. Можно полагать, что наряду с другими факторами ДНК стабилизирующий  эффект гиперфункции связан с накоплением hsp70 в ядрах сердечных клеток.
Резюмируя изложенное о роли hsp70 в адаптивных реакциях при термотолерантности и гипертрофии, необходимо выделить три основных момента.

  1. Из всего многообразия адаптивных реакций функции hsp до последнего времени изучались главным образом при развитии термотолерантности и компенсаторной гипертрофии сердца. И то, и другое явление в большинстве случаев сопровождается накоплением белков теплового шока в клетках.
  2. Hsp 70, по-видимому, вовлечены в реализацию двух важных особенностей адаптации к факторам среды, а именно: hsp могут составлять основу сопряжения механизмов памяти и адаптации и участвовать в формировании перекрестных реакций.
  3. Hsp 70, вероятно, составляет важное звено клеточного эндогенного цитопротекторного механизма. Эти белки повышают устойчивость клеток к цитотоксическим эффектам теплового шока, а при гипертрофии сердца ограничивают зону некроза и, возможно, играют роль в увеличении резистентности генетической матрицы ДНК к повреждающим воздействиям.

Представленные выше наши экспериментальные данные о роли стресс- белков в адаптации к стрессу и гипоксии можно свести к нескольким положениям.

  1.  Адаптация организма к факторам среды сопровождается накоплением стресс-белков в клетках органа. Причем степень накопления, изоформный состав и субклеточное распределение в значительной мере предопределяет развитие ФАСС и защитных эффектов. Так, при адаптации к иммобилизационным стрессам в цитоплазме накапливаются пять изоформ hsp70, а в нуклеоплазме две изоформы, и соответственно формируются мощные кардиопротекторные эффекты: увеличивается устойчивость изолированного сердца как к реперфузионному, так и к тепловому повреждению. Кроме того, повышается устойчивость ядерной ДНК к нуклеопротеолизу.
  2. Установлено, что динамика прямого и обратного развития защитных эффектов ФАСС и содержания стресс-белков в миокарде в процессе адаптации к стрессу и после нее коррелируют между собой. При этом динамика накопления Ьзр70 имеет нелинейный характер и характеризуется определенным латентным периодом, после которого происходит очень быстрое увеличение синтеза этих белков и формирование защитных эффектов адаптации к стрессу.
  3. Установлено, что между защитными эффектами адаптации к стрессу и адаптации к гипоксии существуют глубокие различия как на уровне целого органа, так и на клеточном уровне. Не исключено, что это может быть связано с особенностями накопления стресс-белков при разных типах адаптации. Так, при адаптации к гипоксии накапливаются только две изоформы в цитоплазме из пяти выявляемых при адаптации к стрессу и. соответственно некоторые защитные эффекты, характерные для адаптации к стрессу, при адаптации к гипоксии отсутствуют, а именно: при адаптации к гипоксии повышалась устойчивость сердца к тепловому повреждению, а к реперфузионному - нет. В ядре повышения hsp70 при адаптации к гипоксии не происходило, соответственно не увеличивалась устойчивость ядер к однонитевой ДНК.

Опираясь на эти экспериментальные результаты и данные литературы, мы в этой главе впервые последовательно проанализируем возможные нейрогуморальные и клеточные механизмы накопления hsp70 при адаптации к факторам среды. Далее рассмотрим роль белков теплового шока в развитии ФАСС и формировании защитных адаптивных эффектов. После этого мы попытаемся определить место защитной системы, связанной с hsp70 среди других клеточных защитных механизмов. В заключение обсуждения нами будут сформулированы некоторые перспективы использования активации защитных систем белков теплового шока в адаптационной медицине.



 
« Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей   Физико-биологические основы лучевой терапии »