Начало >> Статьи >> Архивы >> Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Механизм адаптационного накопления белков теплового шока - Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Оглавление
Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца
Основные механизмы долговременной адаптации
Роль HSP70
Кардиопротекторные эффекты адаптации к стрессу
Динамика становления и обратного развития ФАСС коррелирует с изменением содержания hsp70 в миокарде
Формирование феномена адаптационной стабилизации структур
Роль инозитол-фосфатного цикла в кардиопротекторном эффекте адаптации к повторным стрессорным воздействиям
Феномен адаптационной стабилизации структур при адаптации организма к периодической гипоксии
Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков
Биологическое значение белков теплового шока
Клеточная локализация и функции hsр70 в стрессированных клетках
Функции hsp 70, локализованных вдоль актиновых миофиламентов
Механизмы транскрипции и стресс-индуцированной активации синтеза hsp70
Роль hsp70 в адаптивных реакциях на примере развития термотолерантности и гипертрофии сердца
Компенсаторная гипертрофия и роль белков теплового шока в ее механизме
Механизм адаптационного накопления белков теплового шока
Роль белков теплового шока в механизме формирования феномена адаптационной стабилизации клеточных структур
Место защитной системы, связанной с hsp70 среди других клеточных систем защиты
Перспективы использования активации системы белков теплового шока в адаптационной медицине
Другие механизма феномена адаптационной стабилизации структур
Возможности воспроизведения ФАСС и его использование для защиты сердца
Механизмы ФАСС участвуют в повышении устойчивости организма к тяжелой гипоксии
Summary

При объяснении механизма накопления hsp70 при адаптации к периодическому действию стрессорных воздействий существует принципиальная возможность использовать данные, полученные при изучении активации синтеза hsp70 после однократного стресса. Тогда накопление hsp70 в процессе адаптации можно было бы представить в форме много кратной активации механизма стрессорной индукции синтеза hsp70, как это изображено на рис.  48. А именно: повторное действие факторов среды на организм приводит к активации высших регуляторных центров и многократному увеличению концентрации катехоламинов и глюкокортикоидов в крови. В результате в клетках-мишенях активируются по меньшей мере три внутриклеточных пути активации синтеза белков теплового шока (рис. 48): 1) через Са-мобилизующие рецепторы и активацию протеинкиназы С; 2) через β-адренорецепторы и активацию цАМФ- зависимой протеинкиназы; 3) через активацию внутриклеточных стероидных рецепторов. Казалось вполне логичным предположить, что при многократном действии фактора среды будет также происходить периодическая активация названных рецептор-зависимых путей и постепенное накопление hsp70.
Эта гипотеза могла считаться вполне убедительной и правильной, если бы не ряд экспериментальных фактов, свидетельствующих в пользу того, что нельзя сводить адаптационное накопление hsp70 к простому повторению стресс-активации синтеза hsp70 и постепенному накоплению этих белков. Причины здесь следующие.


Рис. 48. Механизм стресс-индуцированной активации синтеза белков теплового шока
ДАГ - диацилглицерол; ПК-С - протеинкиназа С; ПК-КМ - кальмодулин-зависимая протеинкиназа; ПК-А - протеинкиназа А; HSTF-белок активирующий транскрипцию hsp гена

Как мы уже отмечали, важная роль в стресс-активации синтеза hsp70 отводится многократному увеличению концентрации катехоламинов и глюкокортикоидов в крови (124,166). Вместе с тем хорошо известно, что в процессе адаптации каждое последующее стандартное стрессорное воздействие сопровождается все меньшим и меньшим подъемом уровня стрессорных  гормонов в крови. Так, Например, по данным Keim и Sigg (124), уже в ответ на пятый кратковременный иммобилизационный стресс концентрация кортикостероидов в крови крыс увеличивается лишь в 5-7 раз, тогда как в ответ на первое воздействие концентрация гормонов увеличивалась в 17-20 раз. Аналогичные данные получили Mikulai et al. (166). Кроме того, установлено, что к концу курса адаптации к иммобилизационному стрессу происходит выраженная десенситизация адренорецепторов (26). С другой стороны, наши эксперименты показали, что в ходе адаптации к иммобилизационным стрессам накопление hsp70 начинается с 6-го дня и достигает максимума на 14-й день адаптации, т.е. в то время, когда происходит десенситизация адренорецепторов, а увеличение концентрации гормонов в крови в ответ на стрессорное воздействие уже не столь значительно по сравнению с началом адаптации. Графически эти процессы изображены на рис.  49. Становится очевидным, что в существующем виде схема стресс- накопления hsp70, представленная на рис.  48 не может объяснить, почему, несмотря на снижение степени подъема концентрации гормонов и десенситизацию рецепторов в процессе адаптации, тем не менее происходит выраженная активация синтеза hsp70 и их накопление в миокарде.
Чтобы ответить на этот вопрос, прежде всего необходимо обратить внимание на то, что в процессе адаптации используются очень мягкие стрессы, каждое из которых в отдельности или при их небольшом количестве, хотя и сопровождается значительным подъемом уровня гормонов, все же не вызывает накопления hsp70 (рис. 49, период А). Думается, что физиологическая роль первых стрессорных воздействий заключается в том, что они выступают в качестве триггера для формирования внутриклеточного механизма самоусиления в цепи рецептор- зависимой активации синтеза.


Рис. 49. Динамика стресс-индуцированного повышения концентрации гормонов в крови и накопления белков теплового шока в миокарде в процессе адаптации организма к стрессу
По оси абсцисс - дни адаптации; по оси ординат: слева - кратность повышения концентрации гормонов в крови в ответ на стрессорное воздействие (по результатам Keim, sigg (124)); справа - степень накопления hsp70 в %, за 100% принято содержание hsp70 на 14-й день. Период А - начальный период адаптации, когда значительное увеличение концентрации гормонов в крови не сопровождается активацией синтеза белков; Б - период адаптации, когда в ответ на незначительное повышение концентрации гормонов в крови происходит сильная активация генетического аппарата и накопление hsp70
Другими словами, складывается впечатление, что на первых этапах адаптации к стрессу формируется какой-то механизм, который обеспечивает увеличение коэффициента передачи между внеклеточным гормональным сигналом и внутриклеточным
процессом активации синтеза hsp7o. В результате становиться возможным то, что последующие стрессорные воздействия, сопровождающиеся гораздо меньшим подъемом концентрации гормонов в крови, индуцируют значительную активацию синтеза белков теплового шока и их накопление в клетке (рис. 49, период Б). К настоящему времени имеются данные, позволяющие предположить что этот механизм связан с поддержанием активного состояния мессенджерообразующих ферментов, таких, как фосфолипаза С и аденилатциклаза.
Существо этого гипотетического механизма состоит в том, что в процессе адаптации фосфолипаза С или аденилатциклаза приобретают способность повышать свою активность не только в ответ на внешний гормональный стимул, но и при действии внутриклеточных факторов. Известно, что в качестве такого фактора, как правило, выступает Са2+. Важным является то, что концентрация внутриклеточного Са2+ может увеличиваться в результате активации именно этих рецептор- связанных ферментов: фосфолипазы С и аденилатциклазы. Таким образом, в клетке формируется метаболические циклы с самоусиливающимися свойствами, а именно: увеличение активности рецептор-связанных ферментов приводит к усилению образования вторичных мессенджеров - ДАТ, ИТФ и цАМФ; вторичные мессенджеры повышают вход Са2+ в клетку, а Са2+, замыкая цикл, увеличивает активность рецептор-связанных ферментов.


Рис. 50. Циклы самоусиления в рецептор-опосредованной передаче информации от гормонального сигнала на генетический аппарат
ПК-А - протеинкиназа А; ПК-С - протеинкиназа С; СПР - саркоплазматический ретикулум; ИТФ - инозитол трифосфат; ДАТ - диацилглицерол; ФТ - фактор транскрипции
Схематически эти процессы представлены на рис.  50. На схеме видно, что наличие таких сформировавшихся циклов делает возможным, что после однократного, по сути своей, триггерного взаимодействия гормона с рецептором будет происходить многократная активация мессенджерообразующих ферментов и как следствие многократная активация протеинкиназ и фосфорилирование фактора транскрипции. Иными словами, за счет внутриклеточного механизма самоусиления, сформировавшегося в результате адаптации, клетки приобретают способность отвечать на одиночный слабый гормональный сигнал многократной активацией генов и накоплением белков (рис. 49, период Б; рис. 50). Изложенная гипотеза подтверждается некоторыми экспериментальными данными, полученными при изучении адаптивных сдвигов в фосфоинозитольном метаболизме.
Так, в экспериментах, выполненных Ф. З. Меерсоном и Ю. Н. Копыловым (26), показано, что в изолированных мембранах сердца животных, адаптированных к кратковременным стрессорным воздействиям в течение 15 дней, активность фосфолипазы С у адаптированных животных была в 2 раза выше, чем в контроле. Эти данные соответствуют ранее высказанному предположению о том, что в структуре ИТФ-ДАГ регуляторного каскада формируется механизм самоусиления, обеспечивающий длительное поддержание активного состояния фосфолипазы.
Далее на схеме 50 видно, что на уровне другого мессенджерообразующего фермента - аденилатциклазы - в процессе адаптации также формируется механизм самоусиления, однако при этом используется иная стратегия. Так, установлено, что в ответ на изопротеренол или фторид натрия индуцированная активность аденилатциклазы кардиомиоцитов адаптированных животных оказалась почти в 2 раза выше, чем в контроле (26). Наряду с Са2+- зависимым увеличением активности аденилатциклазы (рис. 50. контур 2), другой причиной этого явления может быть обнаруженное в той же работе (26) существенное увеличение β-адренорецепторов в миокарде крыс после адаптации к стрессу (контур 3). Становится понятным, что при действии гормонов эти вызванные адаптацией сдвиги, могут обеспечить большее, чем в контроле повышение концентрации цАМФ и в конечном счете активацию синтеза стресс белков из семейства hsp70.
Таким образом, при адаптации повышение активности мессенджерообразующих ферментов и активация синтеза белков теплового шока может достигаться как за счет "внутреннего" механизма - формирование внутриклеточных циклов самоусиления на примере фосфолипазы С и аденилатциклазы, так и за счет "внешнего" - увеличение количества β-адренорецепторов.
В плане нашего изложения важно подчеркнуть, что процесс адаптации к многократному действию стрессорной ситуации и увеличения синтеза белков теплового шока позволяет проследить координированное взаимодействие регуляторных механизмов, обеспечивающих активацию генетического аппарата и защиту сердца.
В целом, думается, что на примере адаптационной активации синтеза hsp70 мы имеем дело с более глобальным и достаточно важным адаптивным клеточным феноменом - увеличение мощности систем рецептор- опосредованной передачи информации от фактора внешней среды на генетический аппарат клетки.
Биологическое значение адаптивного увеличения мощности систем рецептор-опосредованной передачи информации представляется очень важным и состоит в обеспечении более экономного использования управляющих сигналов - гормонов, и возможности поддерживать адаптивные структурные изменения (ФАСС) с помощью небольших коротких "сигналов-напоминаний". Практически такого рода напоминания осуществляются например при профилактике наследственной гипертонии с помощью адаптации к гипоксии, по методике разработанной Ф. З. Меерсоном и Н. А. Барбараш.



 
« Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей   Физико-биологические основы лучевой терапии »