Начало >> Статьи >> Архивы >> Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Роль белков теплового шока в механизме формирования феномена адаптационной стабилизации клеточных структур - Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Оглавление
Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца
Основные механизмы долговременной адаптации
Роль HSP70
Кардиопротекторные эффекты адаптации к стрессу
Динамика становления и обратного развития ФАСС коррелирует с изменением содержания hsp70 в миокарде
Формирование феномена адаптационной стабилизации структур
Роль инозитол-фосфатного цикла в кардиопротекторном эффекте адаптации к повторным стрессорным воздействиям
Феномен адаптационной стабилизации структур при адаптации организма к периодической гипоксии
Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков
Биологическое значение белков теплового шока
Клеточная локализация и функции hsр70 в стрессированных клетках
Функции hsp 70, локализованных вдоль актиновых миофиламентов
Механизмы транскрипции и стресс-индуцированной активации синтеза hsp70
Роль hsp70 в адаптивных реакциях на примере развития термотолерантности и гипертрофии сердца
Компенсаторная гипертрофия и роль белков теплового шока в ее механизме
Механизм адаптационного накопления белков теплового шока
Роль белков теплового шока в механизме формирования феномена адаптационной стабилизации клеточных структур
Место защитной системы, связанной с hsp70 среди других клеточных систем защиты
Перспективы использования активации системы белков теплового шока в адаптационной медицине
Другие механизма феномена адаптационной стабилизации структур
Возможности воспроизведения ФАСС и его использование для защиты сердца
Механизмы ФАСС участвуют в повышении устойчивости организма к тяжелой гипоксии
Summary

Схема на рис.  51 представляет собой попытку резюмировать наиболее общие представления об участии белков теплового шока в защитных адаптивных реакциях и формировании ФАСС.
Видно, что при повторных стрессорных ситуациях возбуждение высших вегетативных центров детерминирующих стресс-реакцию (1-е звено процесса) приводит в конечном счете к многократному увеличению внутриклеточной концентрации hsp (2-е звено процесса). Это влечет за собой несколько наиболее существенных сдвигов, связанных с функциями и свойствами hsp, которые составляют основное 3-е звено процесса. Эти сдвиги обеспечивают адаптационное увеличение устойчивости клеточных структур к повреждающим воздействиям и требуют особого обсуждения.
Основные патогенетические факторы и наиболее общие для различных патологических ситуаций изменения представлены в левой части рис.  51. Так, при стрессе, реперфузии, избытке катехоламинов, тепловом шоке и т.д. в той или иной мере развиваются следующие сдвиги: накопление жирных кислот, активация ПОЛ, частичная денатурация и агрегация прерибосом в ядрышках, денатурация и агрегирование сократительных и других внутриклеточных белков, повреждение мембранных белков, активация протеаз и, наконец, внутриклеточный избыток Са2+. В результате действия этих факторов могут произойти необратимые изменения в цитоплазматических структурах и ядре, что приведет к гибели клеток.
Однако в клетках органов адаптированного организма, hsp на основе своих уникальных свойств и функций формируют своеобразный щит, который ограничивает действие повреждающий факторов и предположительно работает за счет следующих механизмов.
Первый механизм защитного действия hsp основывается на способности hsp связывать жирные кислоты (108) и таким образом ограничивать их детергентное действие - существенный фактор повреждения мембран.
Второй защитный механизм, за счет которого hsp могут ограничивать структурные повреждения, состоит в усилении мощности антиоксидантных систем (81,192,206). Эта возможность также подтверждена и в нашей лаборатории, когда было установлено, что в процессе адаптации организма к стрессорным воздействиям многократное увеличение содержания hsp в миокарде сопровождается увеличением активности основных антиоксидантных ферментов (157).


Рис. 51. Основные защитные эффекты белков теплового шока при адаптации и развитии ФАСС
Механизм, посредством которого hsp участвуют в увеличении активности антиоксидантных ферментов, во многих отношениях не ясен. Одно из предположений состоит в том, что hsp70 сам по себе может являться субъединицей каталазы (81).
Связанное с накоплением hsp увеличение антиоксидантной активности может реализоваться в двух защитных эффектах: ограничении свободнорадикального повреждения мембран и генетической матрицы - ДНК. Действительно, в наших экспериментах накопление hsp70 в миокарде в процессе адаптации к стрессу приводит к снижению выхода КК в перфузат изолированного сердца при реперфузии в 6 раз, а при тепловом шоке в 38 раз. Это свидетельствует о существенном ограничении повреждения сарколеммы. Аналогичные результаты получены в экспериментах Currie et al. (81), где накопление hsp70 в миокарде было получено в результате предварительной гипертермии крыс.
В других экспериментах было обнаружено, что в адаптивной фазе гипертрофии сердца, когда в ядрах клеток имеет место большое накопление hsp70 (75), происходит стабилизация генетической матрицы в форме ограничения одно- и двунитевых разрывов, вызванных, свободнорадикальным повреждением при операционным стрессом (23).
Таким образом, индуцированное адаптацией накопление hsp через увеличение мощности антиоксидантных систем может быть одним из факторов, препятствующих повреждению клеточных мембран и свободнорадикальному распаду ДНК.
Третий защитный механизм основан на способности hsp разрушать аномальные гидрофобные белок-белковые взаимодействия (187,229). Так, показано, что после тяжелого стресса hsp70 в больших количествах накапливаются среди поврежденных, агрегированных нитей миозина и участвуют там в восстановлении нормальной структуры сократительных белков. Это происходит за счет ускорения белками теплового шока дисагрегации поврежденных волокон (229). Не исключено, что обнаруженный в наших экспериментах антиконтрактурный эффект адаптации к стрессу при реперфузии или тепловом шоке также может быть связан с накоплением hsp70 в области сократительного аппарата клетки.
К настоящему времени также убедительно показано, что после стрессорного воздействия hsp накапливаются в значительных количествах в ядрышках и эффективно решают проблемы, связанные с агрегацией прерибосом после стресса (187,229). Сам механизм этого защитного явления описан выше. Здесь важно отметить, что в результате нескольких предварительных стрессорных воздействий в процессе адаптации в ядрышке с предсуществующим повышенным содержанием hsp повреждения рибосом будут, вероятно, устраняться более эффективно, чем в контроле.
Четвертый защитный механизм. Вероятно, hsp будут защищать не только прерибосомы в ядре, но и рибосомы в цитоплазме, где после стрессорного воздействия также обнаружена тесная взаимосвязь и со- локализация hsp и рибосом в присарколеммальных слоях (229). Обеспечение нормального биосинтеза белков и быстрая замена поврежденных белковых молекул мембран на новые могло бы составить надежную основу мембранопротекторного механизма.
Гипотетически можно предположить, что роль hsp в этом процессе состоит в следующем. Во-первых, при большом скоплении рибосом в примембранных слоях после стресса между этими органеллами могут возникать нежелательные агрегационные взаимодействия, что приведет к нарушению процессов трансляции, Hsp, ограничивая агрегацию рибосом, будут способствовать нормальному синтезу белков. Во-вторых, уникальная особенность hsp связываться именно с аномальными белками (187) может реализоваться в том, что при повреждении мембраны hsp будут связываться селективно с поврежденными белками мембран. При этом в результате повреждения и связывания мембранного белка с hsp сродство белка к мембране может оказаться значительно слабее, чем к hsp , что приведет к диссоциации поврежденного белка от мембраны с образованием цитоплазматического комплекса hsp - поврежденный белок, который может стать мишенью лизосомальной или убиквитин- зависимой деградации (218). На мембране при этом образуется "вакантное место", которое может быть быстро занято вновь синтезированным полноценным белком. Другими словами, hsp может выполнять функцию катализатора в обмене белков на мембране - поврежденного на полноценный и таким образом участвовать в поддержании структурной и функциональной целостности сарколеммы.
Пятый защитный механизм. Важное свойство hsp связываться с частично поврежденными белками может реализоваться в формировании антипротеолитического механизма адаптационной стабилизации структур. Анализируя этот механизм, необходимо отметить следующее. Hsp, связываясь с аномальным белком, взаимодействует именно с поврежденным участком белка, экранируя его (187). В результате этого доступность белка к протеолитической атаке уменьшается. Действительно наши данные о влиянии адаптации к стрессу на устойчивость Са-АТФазы СПР к автолизу свидетельствуют, что уменьшение снижения активности этого фермента в процессе длительного хранения гомогенатов миокарда адаптированных животных может быть связано с накоплением в этих структурах hsp70.
Шестой защитный механизм. И, наконец, необходимо отметить участие hsp в возможном механизме, связанном с ограничением повреждающих эффектов избытка Са2+ в клетке. Избыток внутриклеточного Са2+ играет наиважнейшую роль в клеточном повреждении при самых различных патологических ситуациях: стрессе, реперфузии, избытке катехоламинов и т.д. (11,72,173). Исследованиями Меерсона и др. (11 ) установлено, что избыточный Са2+, возникший в этих случаях, локализуется в основном в присарлолемальной зоне. С другой стороны, известно, что после стресса hsp также имеет преимущественно присарколемальное распределение (229). То есть hsp и избыток Са2+ в клетке имеют одну и ту же локализацию. Результаты наших экспериментов показывают, что эффективная адаптационная защита сердца от повреждений, вызванных избытком Са2+ в клетках при реперфузии (162), действии токсических доз катехоламинов (8) или Са2+ (24), реализуется на фоне значительного накопления hsp70 в клетках органа. В совокупности это приводит к мысли о том, что эффективность адаптационной защиты и формирование ФАСС может быть связано с тем, что hsp70 каким-то образом ограничивает патогенетические эффекты избытка Са2+. Это, например, может происходить за счет связывания Са2+ белками теплового шока или за счет взаимодействия hsp70 с внутриклеточными кальциевыми белковыми рецепторами и ограничением Са2+-индуцированных процессов на уровне рецептора. Ca-локализация избытка Са2+ и hsp70 в клетке несомненно способствовала бы этим процессам.
Предположение у hsp70 Са2+-связывающих свойств гипотетично и требует серьезной экспериментальной проверки, однако подтверждение тому, что hsp70 может связываться с рецептором Са2+ - кальмодулином уже получено В работе Stevenson, Calderwood (214).
В целом смысл представленной схемы на рис.  51 состоит в том, что адаптационное накопление белков теплового шока как в цитоплазме, так и в ядре, вероятно, составляет важное звено механизмов клеточной репарации и является одним из важных механизмов повышения устойчивости клеточных органелл к повреждающим воздействиям.
Разумеется представления о защитной роли hsp70 в адаптационных реакциях, представленные в этой схеме, являются лишь рабочей гипотезой, которая неизбежно будет развиваться и уточняться. Однако уже в настоящем виде она помогает сосредоточить внимание на одном существенном вопросе: каково место защитной системы, связанной с hsp, среди других клеточных систем защиты, таких, как антиоксидантная, простагландиновая, аденозинергическая.



 
« Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей   Физико-биологические основы лучевой терапии »