Начало >> Статьи >> Архивы >> Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Основные механизмы долговременной адаптации - Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Оглавление
Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца
Основные механизмы долговременной адаптации
Роль HSP70
Кардиопротекторные эффекты адаптации к стрессу
Динамика становления и обратного развития ФАСС коррелирует с изменением содержания hsp70 в миокарде
Формирование феномена адаптационной стабилизации структур
Роль инозитол-фосфатного цикла в кардиопротекторном эффекте адаптации к повторным стрессорным воздействиям
Феномен адаптационной стабилизации структур при адаптации организма к периодической гипоксии
Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков
Биологическое значение белков теплового шока
Клеточная локализация и функции hsр70 в стрессированных клетках
Функции hsp 70, локализованных вдоль актиновых миофиламентов
Механизмы транскрипции и стресс-индуцированной активации синтеза hsp70
Роль hsp70 в адаптивных реакциях на примере развития термотолерантности и гипертрофии сердца
Компенсаторная гипертрофия и роль белков теплового шока в ее механизме
Механизм адаптационного накопления белков теплового шока
Роль белков теплового шока в механизме формирования феномена адаптационной стабилизации клеточных структур
Место защитной системы, связанной с hsp70 среди других клеточных систем защиты
Перспективы использования активации системы белков теплового шока в адаптационной медицине
Другие механизма феномена адаптационной стабилизации структур
Возможности воспроизведения ФАСС и его использование для защиты сердца
Механизмы ФАСС участвуют в повышении устойчивости организма к тяжелой гипоксии
Summary

Введение
ОСНОВНЫЕ  МЕХАНИЗМЫ  ДОЛГОВРЕМЕННОЙ  АДАПТАЦИИ
Адаптацию можно определить как развивающийся в ходе индивидуальной жизни процесс, в результате которого организм приобретает отсутствовавшую ранее устойчивость к определенному фактору внешней среды и таким образом получает возможность жить в условиях, ранее не совместимых с жизнью, решать задачи, ранее неразрешимые.
При всем разнообразии индивидуальной адаптации развитие ее у высших животных характеризуется определенными общими чертами. В развитии большинства адаптационных реакций прослеживаются два этапа, а именно: начальный этап срочной, но несовершенной адаптации и последующий этап совершенной, долговременной адаптации.
Срочный этап адаптационной реакции возникает непосредственно после начала действия раздражителя и, следовательно, может реализоваться лишь на основе готовых, ранее сформировавшихся физиологических механизмов. Очевидными проявлениями срочной адаптации являются бегство животного в ответ на боль, увеличение теплопродукции в ответ на холод, увеличение теплоотдачи в ответ на тепло, рост легочной вентиляции и минутного объема кровообращения в ответ на недостаток кислорода. Важнейшая черта этого этапа адаптации состоит в том, что деятельность организма протекает на пределе его физиологических возможностей при почти полной мобилизации функционального резерва и далеко не в полной мере обеспечивает необходимый адаптационный эффект. Так, бег неадаптированного животного или человека происходит при близких к максимуму величинах минутного объема сердца и легочной вентиляции, при максимальной мобилизации резерва гликогена в печени; вследствие недостаточно быстрого окисления пирувата в митохондриях мышц уровень лактата в крови возрастает. Эта лакцедемия лимитирует интенсивность нагрузки двигательная реакция не может быть ни достаточно быстрой, ни достаточно длительной.
Таким образом, адаптация реализуется "с места", но оказывается несовершенной.

Механизм долговременной адаптации сердца
Рис. 1. Механизм долговременной адаптации (16)

Долговременный этап адаптации возникает постепенно в результате длительного или многократного действия на организм факторов среды. По существу, он развивается на основе многократной реализации срочной адаптации и характеризуется тем, что в итоге постепенного количественного накопления каких-то изменений организм приобретает новое качество из неадаптированного превращается в адаптированный. Такова адаптация, обеспечивающая осуществление организмом ранее недостижимой по своей интенсивности физической работы, развитие устойчивости организма к значительной высотной гипоксии, которая ранее была несовместима с жизнью, развитие устойчивости к холоду, теплу, большим дозам ядов, введение которых ранее было несовместимо с жизнью. В основе долговременной адаптации лежат структурные изменения, вызываемые в клетках в результате увеличения функции и действия гормонов и медиаторов. Эти изменения по существу представляют собой относительно простой донервный вид памяти (12), которая составляет основное звено долговременной адаптации. Такова же качественно более сложная адаптация к окружающей действительности, развивающаяся в процессе обучения на основе памяти мозга и проявляющаяся в возникновении новых устойчивых временных связей и их реализации в виде соответствующих поведенческих реакций.
Сопоставляя срочный и долговременный этапы адаптации, важно отметить, что переход от срочного, во многом несовершенного этапа к долговременному знаменует собой узловой момент адаптационного процесса, так как именно этот переход делает возможность жизнь организма в новых условиях, расширяет сферу его обитания и свободу поведения в меняющейся среде.
Механизм данного перехода целесообразно рассмотреть на основе принятого в физиологии представления, что реакции организма на факторы среды обеспечиваются не отдельными органами, а определенным образом организованными и соподчиненными между собой системами.
Схема на.рис. 1, предложенная Ф. З. Меерсоном (10,12), отражает получившее в последние десятилетия признание представление о механизме индивидуальной адаптации и показывает, что нарушение гомеостаза, вызванное фактором среды, через высшие уровни регуляции активирует системы, ответственные за адаптацию. В результате возникают две цепи явлений: во-первых, представленная в верхней части схемы мобилизация функциональной системы, специфически ответственной за адаптацию к данному конкретному фактору, например, к физической нагрузке, холоду, гипоксии и, во-вторых, представленная внизу совершенно неспецифическая, возникающая при действии нового или сильного раздражителя, стандартная активация стресс-реализующих систем.
В дальнейшем, в клетках функциональной системы, специфически ответственной за адаптацию, увеличенная физиологическая функция оказывается сопряженной с активацией генетического аппарата: возникает увеличение синтеза нуклеиновых кислот и белков, образующих ключевые структуры клеток, лимитирующие их функцию. В итоге избирательного роста этих ключевых структур формируется так называемый ’’системный структурный след”, который приводит к увеличению функциональной мощности систем, ответственных за адаптацию, и делает возможным превращение первоначальной - срочной, но ненадежной адаптации в устойчивую долговременную.
При этом в зависимости от конструкции функциональной системы структурный след, составляющий материальную основу адаптации, может быть весьма разветвленным, как это, например, бывает при адаптации к гипоксии, или, напротив, относительно ограниченным, как при адаптации к химическим факторам, когда адаптивный результат оказывается достигнутым главным образом путем увеличения содержания ферментов системы цитохрома Р450 в печени и гипертрофии этого органа.
На схеме 1 показано, что формирование системного структурного следа и устойчивой адаптации осуществляется при потенциирующем участии стресс-реакции, которая благодаря действию стресс-гормонов играет особо важную роль именно на этапе перехода срочной адаптации в долговременную. После того, как системный структурный след полностью сформировался и стал основой, например, тренированности к физической нагрузке, временной связи или возросшей резистентности к гипоксии, устойчивая адаптация устраняет нарушение гомеостаза, и в результате исчезает ставшая излишней стресс-реакция. Существенно, что стресс-реакция не только предшествует устойчивой адаптации, но и играет важную роль в ее формировании. В связи с этим следует иметь в виду, что создатель учения о стрессе Г. Селье с удивительной прозорливостью обозначил это звено механизма адаптации как общий адаптационный синдром.
Излагаемые в этом введении и вытекающие из них следствия обоснованы ранее в ряде монографий (10-12).
Для медицины важно, что устойчивая долговременная адаптация к одному фактору нередко защищает организм от повреждающего действия многих других факторов. Это явление, получившее название "перекрестный защитный эффект адаптации" (12), в той или иной мере присуще адаптации почти к любому фактору среды. Однако наиболее выражен перекрестный защитный эффект при адаптации к тем факторам, которые вызывают формирование разветвленных системных следов, охватывающих многие звенья регуляции и исполнительные органы. Наиболее ярким примером является архитектура системного структурного следа, развивающегося при адаптации организма к периодической гипоксии в условиях лечебных гипобарических барокамер.
Схема на рис.  2 (12) показывает пять основных компонентов структурного следа адаптации к гипоксии и соответствующие защитные эффекты. Во-первых, видно, что увеличение мощности систем захвата и транспорта кислорода приводит к увеличению толерантности к гипоксии ишемии и физической нагрузке.
Во-вторых, активация синтеза РНК и белков в головном мозге приводит к ускорению фиксации временных связей, увеличению мощности стресс-лимитирующих систем. Как следствие вызывается увеличение устойчивости к стрессорным повреждениям, аудиогенной эпилепсии, неврозам и т.д.


Рис. 2. Системный структурный след и защитные эффекты долговременной адаптации к гипоксии (154)
В-третьих, развивается снижение функции супраоптических ядер гипоталамуса и клубочковой зоны надпочечников; как следствие происходит уменьшение резерва натрия и воды в организме и реализуется антигипертензивный эффект.
В-четвертых, возникают изменения в системе иммунитета и как следствие снижение в крови содержания иммунных комплексов и широкий антиаллергический эффект.
И, наконец, в-пятых, происходит увеличение активности дезинтоксикационной системы цитохрома P-450 в печени, антиоксидантных систем в различных органах и как следствие увеличение устойчивости к атерогенным и токсическим факторам.
На этой основе адаптация к периодической гипоксии в больших гипобарических камерах типа "Урал" рекомендована на основании работ проф. Ф. З. Меерсона для устранения факторов риска ишемической болезни, лечения тяжелых форм неврастении, нейрогенных аритмий, параноидной формы шизофрении, а также аллергических заболеваний, аллергодерматозов и т.д.

Не менее мощным защитным эффектом обладает постепенная адаптация животных к кратковременным неповреждающим стрессорным воздействиям. Эта адаптация действует за счет активации центральных и локальных стресс- лимитирующих систем, которые ограничивают стресс-реакцию и блокируют действие стресс- гормонов на органы-мишени (см. схему на рис. 3 (12)). На этой основе адаптация к коротким стрессорным воздействиям повышает резистентность организма не только к тяжелому стрессу, но и к холоду, физическим нагрузкам, ишемическим некрозам сердца, химическим некрозам слизистой желудка, к ионизирующей радиации.

Рис. 3. Предупреждение стрессорных повреждений с помощью центральных и локальных стресс-лимитирующих систем
В последнее время было установлено, что под влиянием адаптации к повторным стрессам развивается суперрезистентность организма к тяжелой острой гипоксической гипоксии, при которой животные дышат газовой смесью, содержащей лишь 6% кислорода (28).
Высокая степень перекрестного защитного эффекта адаптации к стрессу привела нас к мысли, что он обусловлен не только активацией нейроэндокринных стресс-лимитирующих систем. Действительно, в последнее время установлено, что изолированные органы и клеточные структуры - митохондрии, элементы СПР, взятые у адаптированных животных, сами по себе обладают высокой устойчивостью к аноксии, реоксигенации, токсическим концентрациям катехоламинов, в также к аутолизу при длительном хранении (8, 161, 162). Это явление обозначено как ’’феномен адаптационной стабилизации структур” (ФАСС) (13) и установлено, что в молекулярном механизме ФАСС важную роль играет увеличение экспрессии определенных генов и как следствие - накопление в клетках специальных так называемых стресс-белков с молекулярным весом 71-72 кДа, которые предотвращают денатурацию белков и таким образом защищают клеточные структуры от повреждения.

Показана возможность воспроизведения ФАСС без стрессорных воздействий - с помощью методов физиотерапии и таким образом наметилась возможность его практического применения в медицине. Особенно эффективным является профилактическое и терапевтическое применение адаптации одновременно к нескольким факторам среды.
В целом исследования в области адаптационной терапии и профлак- тики привели в настоящее время к формированию нового перспективного научного направления - адаптационной медицины, возникновению руководств по адаптационной медицине, официальных рекомендаций по адаптационной терапии, возникновению Международного общества адаптационной медицины и т.д.
В настоящей книге основное внимание сосредоточено на самом феномене адаптационной стабилизации структур, его механизмах и наконец на использовании ФАСС для защиты сердца.
При этом в начале кратко рассматриваются защитные эффекты адаптации к стрессу на уровне целого организма. Затем показано, что в этих перекрестных эффектах важную роль играют локальные механизмы, которые формируются на уровне органов, и в частности сердца. Далее представлены данные о том, что ФАСС в полном мере распространяется на цитоплазматические и ядерные структуры сердечной мышцы и сопровождается накоплением стресс-белков из семейства heat shock proteins - hsp70 (гл. 1 ). В гл. 2 рассмотрена зависимость ФАСС от режима стрессорных воздействий и главным образом от их длительности, а также анализируется роль ИТФ-ДАГ каскада в механизме ФАСС. Третья глава посвящена изучению ФАСС при адаптации к периодической гипоксии. При этом, сопоставляя динамику ФАСС при адаптации к стрессу и к гипоксии, рассмотрены дополнительные аспекты, связанные с ФАСС. Четвертая глава посвящена биологическому значению белков теплового шока, механизмам их индукции, накопления и защитным эффектам в процессе развития ФАСС. В гл. 5 рассматриваются другие механизмы ФАСС, не связанные с накоплением стресс-белков, и намечены некоторые перспективы для дальнейшего изучения ФАСС и попытки определить место ФАСС в общей системе механизмов долговременной адаптации. И наконец, в шестой главе будут представлены данные о возможности воспроизведения ФАСС экономным для организма образом, без выраженной стресс-реакции и под этим углом зрения оценена возможность использования ФАСС как для защиты организма в целом, так и для защиты сердца.
Экспериментальные исследования, представленные в этой книге, выполнены в лаборатории патофизиологии сердца Института общей патологии и патофизиологии РАМН (Москва), в Институте медицинской генетики РАМН (Москва). Институте медицинской генетики РАМН (Томск), С.- Петербургском институте ядерной физики, Институте физиологии им. Богомольца (Киев). Кардиологическом научном центре РАМН (Москва).
Авторы выражают сердечную благодарность своим коллегам, экспериментальные исследования и интеллектуальная поддержка которых сделали возможным написание этой книги. Мы искренне признательны Ю. В. Архипенко, Л. М. Белкиной, О. П. Будановой, Д. Б. Варфоломееву, Е. Ю. Варфоломеевой, В. И. Вовку, Е. Я. Воронцовой, Л. Ю. Голубевой, А. В. Замотринскому, Ю. Н. Копылову, Е. Б. Манухиной, В. И. Кузнецову, Т. Д. Меняйленко, В. П. Пожарову, М. Г. Пшенниковой, Т. Г. Сазонтовой, А. В. Шнайдеру. Нам очень помогли важные соображения, высказанные при обсуждении экспериментальных результатов акад. О. Г. Газенко, проф. В. А. Саксом, проф. В. А. Ткачуком, проф. Л. Н. Носкиным, проф.А.В.Гудковым и Е. В. Малышевой.



 
« Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей   Физико-биологические основы лучевой терапии »