Начало >> Статьи >> Архивы >> Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Формирование феномена адаптационной стабилизации структур - Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Оглавление
Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца
Основные механизмы долговременной адаптации
Роль HSP70
Кардиопротекторные эффекты адаптации к стрессу
Динамика становления и обратного развития ФАСС коррелирует с изменением содержания hsp70 в миокарде
Формирование феномена адаптационной стабилизации структур
Роль инозитол-фосфатного цикла в кардиопротекторном эффекте адаптации к повторным стрессорным воздействиям
Феномен адаптационной стабилизации структур при адаптации организма к периодической гипоксии
Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков
Биологическое значение белков теплового шока
Клеточная локализация и функции hsр70 в стрессированных клетках
Функции hsp 70, локализованных вдоль актиновых миофиламентов
Механизмы транскрипции и стресс-индуцированной активации синтеза hsp70
Роль hsp70 в адаптивных реакциях на примере развития термотолерантности и гипертрофии сердца
Компенсаторная гипертрофия и роль белков теплового шока в ее механизме
Механизм адаптационного накопления белков теплового шока
Роль белков теплового шока в механизме формирования феномена адаптационной стабилизации клеточных структур
Место защитной системы, связанной с hsp70 среди других клеточных систем защиты
Перспективы использования активации системы белков теплового шока в адаптационной медицине
Другие механизма феномена адаптационной стабилизации структур
Возможности воспроизведения ФАСС и его использование для защиты сердца
Механизмы ФАСС участвуют в повышении устойчивости организма к тяжелой гипоксии
Summary

Глава вторая
ФОРМИРОВАНИЕ ФЕНОМЕНА АДАПТАЦИОННОЙ СТАБИЛИЗАЦИИ СТРУКТУР ЗАВИСИТ ОТ РЕЖИМА И ДЛИТЕЛЬНОСТИ СТРЕССОРНЫХ ВОЗДЕЙСТВИИ: РОЛЬ НЕЙРОГЕННЫХ И КЛЕТОЧНЫХ МЕХАНИЗМОВ
Дальнейшее развитие наших представлений о механизмах формирования ФАСС при адаптации организма к факторам среды может быть связано с ответом на очень важные вопросы. Во-первых, какова зависимость ФАСС от режима адаптации к стрессу. До сих пор мы анализировали эффекты адаптации к периодическим коротким стрессорным воздействиям, между тем при адаптации к длительному непрерывному стрессу также обнаружены интересные закономерности, которые позволяют рассмотреть дополнительные аспекты, связанные с ФАСС. Во-вторых, какова роль ИТФ-ДАГ механизма в формировании ФАСС. Предположение о важной роли этого механизма в развитии ФАСС возникло после того, как в результате работ Michel 1 (168) и Moalic et al. (169) стало ясно, что протеинкиназа С, активированная ДАТ и Са2+ может быть вовлечена в активацию генов белков теплового шока.

ЗАЩИТНЫЕ ЭФФЕКТЫ АДАПТАЦИИ К ДЛИТЕЛЬНОМУ НЕПРЕРЫВНОМУ СТРЕССУ ФОРМИРУЮТСЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ СМЕНЫ УВЕЛИЧЕНИЯ ТОНУСА ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ И АКТИВАЦИИ КЛЕТОЧНЫХ МЕХАНИЗМОВ

Эксперименты, о которых пойдет речь, предусматривали адаптацию крыс к умеренному, но непрерывному иммобилизационному стрессу. Для этого животных помещали в индивидуальные тесные клетки, в которых они могли свободно принимать пищу и воду. Животные находились в клетках 15 сут. В этот период и в различные сроки после прекращения курса адаптации проводили опыты на целых животных и на изолированных сердцах. В экспериментах на целых животных измеряли тоническое отрицательное хронотропное влияние блуждающих нервов на сердце, выключая его атропином, а также определяли устойчивость сердец к ишемическим и реперфузионным аритмиям. В опытах на изолированных сердцах мы воспроизводили одно из наиболее глубоких повреждений сердца - реперфузионный парадокс - и оценивали влияние адаптации на аритмогенное и контрактурное действие этого парадокса. (Эксперименты проводились совместно с В. И. Кузнецовым.)
Верхняя кривая на рис.  20 показывает, что к 5-м суткам адаптации к непрерывному иммобилизационному стрессу произошло значительное увеличение отрицательного хронотропного тонического влияния блуждающих нервов. Это выражалось в том, что частота сердцебиений уменьшалась более чем на 130 ударов в 1 мин. Эта брадикардия была вагусной и легко устранялась атропином. В процессе адаптации она спонтанно исчезала к 10-м суткам. Нижняя кривая на рис.  20 показывает, что сразу же после иммобилизации у животных под влиянием острого стресса возникало хорошо известное явление - падение порога фибрилляции сердца. Затем по ходу адаптации порог фибрилляции восстанавливался до контрольного уровня, и происходило это на 5-е сутки при максимальном тонусе блуждающих нервов. В дальнейшем, когда тонус блуждающих нервов спонтанно снижался, порог фибрилляции полностью сохранялся на нормальном уровне.

Рис. 20. Изменение тонического хронотропного влияния блуждающих нервов на сердце крысы и порога фибрилляции в процессе адаптации к непрерывному стрессорному воздействию


По оси абсцисс - дни иммобилизационного стресса; по оси ординат: слева - величина отрицательного инотропного влияния, которую определяли как разность между частотой сердечных сокращений (уд/мин) после и до введения атропина (1 ); справа - порог фибрилляции, мА (2)
Рис. 21. Влияние адаптации к непрерывному стрессорному воздействию на тонус блуждающих нервов и на устойчивость сердец крыс к аритмиям при локальной ишемии По оси абсцисс - дни непрерывного иммобилизационного стресса; по оси ординат: слева - суммарная продолжительность
желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, с (1) справа величина отрицательного хронотропного влияния, уд/мин (2)

Рис. 22. Влияние адаптации к непрерывному стрессорному воздействию на тонус блуждающих нервов и на устойчивость сердец крыс к аритмиям при реперфузии после локальной ишемии

По оси абсцисс - дни непрерывного иммобилизационного стресса; по оси ординат: слева - суммарная продолжительность желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, с (1); справа величина отрицательного инотропного влияния, уд/мин (2)

На рис.  21 показана динамика устойчивости к ишемическим аритмиям по ходу адаптации. Ишемию при этом вызывали перевязкой левой коронарной артерии. Видно, что максимальная суммарная длительность тахикардии и фибрилляции желудочков - наиболее тяжелых аритмий - наблюдалась в первые сутки иммобилизации на фоне острого стресса. Далее, по ходу адаптации длительность этих аритмий уменьшалась, и к 5-м суткам адаптации одновременно с максимальным повышением тонуса блуждающих нервов аритмии исчезали почти полностью. Существенно, что в дальнейшем аритмии оставались минимальными, несмотря на то, что тонус блуждающих нервов, представленный на рисунке пунктирной кривой, снижался до исходного уровня.
На рис.  22 сопоставлено влияние адаптации на тонус блуждающих нервов и устойчивость сердца к реперфузионным аритмиям. Сплошная линия показывает, что тяжелые аритмии при реперфузии так же, как и при ишемии, достигали своего максимума на первые сутки иммобилизации, а затем так же, как и при ишемии, уменьшались до минимума к 5-м суткам адаптации, т.е. когда тонус блуждающих нервов, обозначенный пунктирной линией, достигал максимума. Видно, что, как и в предыдущих экспериментах, аритмии по ходу адаптации оставались минимальными, несмотря на то, что тонус блуждающих нервов снижался до прежнего уровня.
Таким образом, характерная черта этих результатов состоит в том, что тонус блуждающих нервов под влиянием адаптации к непрерывному стрессу довольно быстро возрастает, и это сопровождается подавлением ишемических и реперфузионных аритмий. Однако в дальнейшем тонус блуждающих нервов снижается до исходного уровня, а резистентность сердца адаптированных животных к ишемическим и реперфузионным аритмиям сохраняется. Этот факт может иметь два объяснения. Во-первых, возможно, что увеличение тонуса блуждающих нервов не играет роли в подавлении аритмий, а просто представляет собой параллельное явление, сопровождающее мощную антиаритмическую защиту сердца, которая формируется в процессе адаптации. Вторая возможность состоит в том, что в начале адаптации увеличение тонуса блуждающего нерва действительно играет решающую роль в антиаритмической защите сердца, а потом этот нейрогенный фактор защиты сердца становится излишним и исчезает, так как орган оказывается защищенным каким-то иным фактором. Для того, чтобы решить, какое из этих предположений верно, мы на 5-е сутки адаптации при максимальном увеличении тонуса блуждающего нерва.


Рис. 23. Величина ишемических (А) и реперфузионных (Б) аритмий при адаптации к 5-суточному непрерывному стрессорному воздействию при сохраненной и выключенной холинергической регуляции
По оси ординат длительность тяжелых, видов аритмий (желудочковая тахикардия + фибрилляция желудочков), с



Рис. 24. Динамика повышенной устойчивости изолированного сердца к контрактурному эффекту реперфузии в ходе адаптации к непрерывному стрессу и после нее По оси ординат дни адаптации и после нее; по оси абсцисс защитный эффект адаптации, %; за 100% принято полное ограничение контрактуры
Рис. 25. Динамика повышенной устойчивости изо-1 лированного сердца к аритмогенному эффекту реперфузии в ходе адаптации к непрерывному стрессу и после нее По оси ординат дни адаптации и после нее; по оси абсцисс защитный эффект адаптации в процентах; за 100% принято полное ограничений аритмий

 
Диаграмма на рис.  23,А показывает, что на 5-е сутки адаптации, когда тонус блуждающих нервов достигает максимума, ишемические аритмии оказываются подавленными почти до нуля. Выключение влияния блуждающих нервов атропином приводит к восстановлению длительности аритмий до уровня, который наблюдался в первый день адаптации под влиянием острого стресса.
На рис.  23,Б представлены данные, свидетельствующие, что по существу аналогичный результат был получен при изучении реперфузионных аритмий.
Таким образом, на первом этапе адаптационное повышение тонуса холинергической регуляции сердца является мощным нейрогенным фактором антиаритмической защиты. В дальнейшем это явление исчезает, и сердца защищено каким-то иным фактором.
Мы предположили, что здесь реализуется вторая, клеточная линия адаптационной защиты, т.е. тот самый феномен адаптационной стабилизации структур, который мы достаточно подробно обсудили выше. Если это предположение верно, то изолированное сердце животных, адаптированных к непрерывному стрессу, должно оказаться устойчивым даже к такому тяжелому повреждению, как реперфузионный парадокс. Это предположение оказалось верным, и мы использовали обнаруженную устойчивость изолированного сердца адаптированных животных к реперфузионному парадоксу как критерий формирования адаптационной защиты и ее исчезновения после прекращения адаптирующего воздействия.
Кривая на рис.  24 Отражает степень снижения контрактуры в сердцах адаптированных животных по отношению к контрактуре, развивающейся после 20-минутной тотальной ишемии в контроле. Подъем кривой в течение 10-15 сут адаптации к иммобилизационному стрессу означает уменьшение контрактуры и соответственно увеличение устойчивости сердца к реперфузионному повреждению. Последующее "плато" кривой показывает, что в течение примерно 15 сут после прекращения иммобилизации устойчивость сердца животных к реперфузионному парадоксу сохраняется на достаточно высоком уровне, и лишь затем происходит ее постепенное исчезновение.

Кривая на рис.  25 отражает степень снижения длительности тяжелых аритмий при реперфузии в сердцах адаптированных животных по отношению к контролю в процессе и после адаптации. Соответственно, подъем кривой в течение первых 10-15 сут адаптации к иммобилизационному стрессу отражает многократное уменьшение аритмогенного эффекта реперфузионного парадокса, т.е. повышение устойчивости сердца к реперфузионным аритмиям. Последующий отрезок кривой показывает, что антиаритмическая защита сохраняется по меньшей мере 15 сут после прекращения стрессорного воздействия. Следовательно, локальный защитный механизм, действующий на уровне клеток сердца, формируете медленней, чем нейрогенный механизм холинергической защиты, вместе с тем является механизмом долговременной надежной защит, сердца.
Таким образом, в начале адаптации реализуется быстродействующий нейрогенный механизм защиты сердца, а позже включается более инерционный, но долговременный механизм защиты на уровне клетки ФАСС. Координация этих двух механизмов обеспечивает оптимальную защиту органа.



 
« Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей   Физико-биологические основы лучевой терапии »