Начало >> Статьи >> Архивы >> Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Феномен адаптационной стабилизации структур при адаптации организма к периодической гипоксии - Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Оглавление
Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца
Основные механизмы долговременной адаптации
Роль HSP70
Кардиопротекторные эффекты адаптации к стрессу
Динамика становления и обратного развития ФАСС коррелирует с изменением содержания hsp70 в миокарде
Формирование феномена адаптационной стабилизации структур
Роль инозитол-фосфатного цикла в кардиопротекторном эффекте адаптации к повторным стрессорным воздействиям
Феномен адаптационной стабилизации структур при адаптации организма к периодической гипоксии
Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков
Биологическое значение белков теплового шока
Клеточная локализация и функции hsр70 в стрессированных клетках
Функции hsp 70, локализованных вдоль актиновых миофиламентов
Механизмы транскрипции и стресс-индуцированной активации синтеза hsp70
Роль hsp70 в адаптивных реакциях на примере развития термотолерантности и гипертрофии сердца
Компенсаторная гипертрофия и роль белков теплового шока в ее механизме
Механизм адаптационного накопления белков теплового шока
Роль белков теплового шока в механизме формирования феномена адаптационной стабилизации клеточных структур
Место защитной системы, связанной с hsp70 среди других клеточных систем защиты
Перспективы использования активации системы белков теплового шока в адаптационной медицине
Другие механизма феномена адаптационной стабилизации структур
Возможности воспроизведения ФАСС и его использование для защиты сердца
Механизмы ФАСС участвуют в повышении устойчивости организма к тяжелой гипоксии
Summary

ФЕНОМЕН АДАПТАЦИОННОЙ СТАБИЛИЗАЦИИ СТРУКТУР ПРИ АДАПТАЦИИ ОРГАНИЗМА К ПЕРИОДИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ РОЛЬ HSP70  (сравнительный анализ с адаптацией к стрессу)
Перспективное направление в развитии нашего понимания механизмов адаптационного повышения устойчивости структур, очевидно, состоит в изучении зависимости ФАСС от фактора среды, к которому происходит адаптация, т.е. сравнении защитных эффектов адаптации к разным факторам среды. Вероятно, что при адаптации к разным факторам будет формироваться свой оригинальный ’’рисунок” ФАСС и поэтому проявления защитных эффектов ФАСС также могут быть весьма разнообразны.
Известно, что кардиопротекторный эффект, подобный тому, который дает адаптация к иммобилизационным стрессам, можно воспроизвести в условиях целого организма с помощью адаптации к периодической гипоксии (12, 20, 180). Установлено, что адаптация к гипоксии также приводит к активации некоторых центральных и локальных стресс- лимитирующих систем (12).
Однако в настоящее время выяснилось, что наряду с общими чертами кардиопротекторные эффекты этих двух типов адаптации существенно отличаются друг от друга. Так, адаптация животных к периодической гипоксии за счет роста коронарных сосудов (120, 126, 150, 176, 180) более чем в 2 раза уменьшает зону первичной ишемии в условиях целого организма. Адаптация к иммобилизационным стрессам лишена такого антиишемического эффекта и в то же время обладает выраженным цитопротекторным действием, и при неизменной зоне первичной ишемии более чем на 40% уменьшает объем некротической ткани (25). Возникает закономерный вопрос, можно ли с помощью адаптации к гипоксии воспроизводить ФАСС, обнаруженный нами при адаптации к стрессу, и каковы особенности этого процесса.
В соответствии с этим далее мы последовательно проанализируем: во-первых, кардиопротекторные эффекты адаптации к периодической гипоксии на уровне изолированного сердца и сопоставим с таковыми при адаптации к периодическим иммобилизационным стрессам; во- вторых, проанализируем влияние адаптации к гипоксическим воздействиям на биоэлектрическую активность кардиомиоцитов и устойчивость клеточных структур сердца к повреждающим факторам и сравним эти эффекты с эффектами адаптации к стрессу и, наконец, в-третьих, оценим влияние адаптации к гипоксии на содержание, изоформный состав и субклеточное распределение hsp70 в сердце и также сопоставим с адаптацией к стрессу.

ФАСС ПРИ АДАПТАЦИИ К ГИПОКСИИ ВЫРАЖЕН СУЩЕСТВЕННО МЕНЬШЕ, ЧЕМ ПРИ АДАПТАЦИИ К СТРЕССУ

Адаптацию животных к гипоксии проводили путем "ступенчатых" подъемов в барокамере% 1-й день на 1000м, 2-й день на 2000м, 3-й день на 3000м, остальные дни на 4000м над уровнем моря. Весь курс адаптации к дозированной гипоксии состоял из 40 ежедневных сеансов продолжительностью 5 ч (12).
При изучении влияния адаптации к периодической гипоксии на резистентность изолированного сердца к повреждающему действию реперфузии после тотальной ишемии оказалось, что в отличие от адаптации к стрессу ни по одному из параметров сократительной функции и выходу ферментов в перфузат сердца адаптированных к гипоксии животных не отличались от контрольных. Существенное различие двух форм адаптации также состояло в том, что адаптация к гипоксии не обладала антиаритмическим действием при реперфузионном повреждении после тотальной ишемии. Известно, что в развитии реперфузионных аритмий важную роль играет нарушение биоэлектрической активности кардиомиоцитов и соответственно ограничение этих сдвигов может составлять эффективное звено в антиаритмическом механизме. Поэтому на следующем этапе в совместных экспериментах с В. И. Вовк мы сопоставили кардиопротекторный эффект адаптации к периодической гипоксии и к периодическим стрессорным воздействиям по такому важному критерию, как устойчивость биоэлектрической активности кардиомиоцитов изолированного сердца при реперфузионном парадоксе.
Изучение биоэлектрической активности осуществляли с помощью ’’плавающих" микроэлектродов, заполненных ЗМ KCL. Регистрацию трансмембранных потенциалов кардиомиоцитов осуществляли с субэпикардиальной поверхности левого желудочка перфузируемого по Лангендорфу изолированного сердца.
Результаты изучения биоэлектрической активности кардиомиоцитов изолированных сердец в аэробных условиях при ишемии и реперфузии у контрольных и адаптированных животных представлены на рис.  33 и сводятся к следующим фактам.
Во-первых, в аэробных условиях величина ПП и амплитуда ПД оказалась одинаковой во всех трех сериях, т. е. использованные нами формы адаптации не влияли на эти параметры. Вместе с тем длительность ПД при адаптации к гипоксии оказалась исходно увеличенной на 40%. Этот сдвиг был обусловлен, по-видимому, некоторым замедлением процесса реполяризации, который принято объяснять замедлением выхода К+ из внутриклеточного пространства через каналы калиевого тока - ik сарколеммы (7,62).


Рис. 33. Влияние адаптации к периодической гипоксии и повторным стрессорным воздействиям на параметры биоэлектрической активности кардиомиоцитов изолированного сердца при тотальной ишемии и реперфузии
По оси абсцисс - время, мин; по оси ординат: А величина потенциала покоя, мВ; Б - амплитуда потенциала действия, мВ; В длительность потенциала действия на уровне 50% реполяризации, мс;  обозначены величины, достоверно отличающиеся от контроля

Специальные исследования с раздельным определением веса желудочков сердца показали, что в наших экспериментах это явление не зависело от гипертрофии кардиомиоцитов, так как масса левого желудочка, на кардиомиоцитах которого проводилась регистрация биоэлектрической активности, при использованной методике адаптации к гипоксии оставалась нормальной. Следовательно, увеличение длительности ПД при адаптации к гипоксии было вызвано, вероятнее всего, изменением транспорта К+ через сарколемму, требующим дальнейшего изучения.
Во-вторых, на 15-й минуте ишемии во всех трех сериях наблюдалась выраженная депрессия величин ПП и ПД, а также длительности ПД. Однако при адаптации к гипоксии этот хорошо известный комплекс аритмогенных сдвигов (33,233) был выражен достоверно меньше, чем в контроле; при адаптации к стрессу этот эффект проявлялся лишь в виде тенденции. Такой результат понятен, так как естественно, что адаптация к гипоксической гипоксии защищает от ишемической гипоксии в большей мере, чем адаптация к стрессу.
В-третьих, на ранних стадиях реперфузии 3-4-й минуте, эффект
использованных вариантов адаптации применительно к величине ПП и амплитуде ПД оказался различным: эти показатели биоэлектрической активности кардиомиоцитов животных, адаптированных к стрессу, были достоверно выше контрольных величин, в то время как в серии адаптации к гипоксии степень отличия от контроля была меньше и не достигала достоверности. Для адаптации к гипоксии величины ПП и ПД оказались достоверно выше лишь к 5-й минуте реперфузии. Таким образом, при реперфузии адаптация к стрессу более эффективно защищает от таких аритмогенных сдвигов, как депрессия ПП и ПД. Это соответствует выше установленному факту, что предварительная адаптация к стрессорным воздействиям обладает мощным антиаритмическим эффектом при реперфузии после тотальной ишемии, а адаптация к гипоксии, лишена такого эффекта.
В-четвертых, оба вида адаптации ускоряют восстановление длительности ПД при реперфузии, однако количественно сопоставление этих двух эффектов затруднено, так как длительность ПД у животных, адаптированных к гипоксии, значительно увеличена уже в аэробных условиях, т.е. до создания реперфузионного парадокса.
В целом полученные данные свидетельствуют, что глубокие различия в антиаритмическом действии двух форм адаптации при реперфузионном повреждении могут быть связаны наряду с другими факторами с тем, что адаптация к стрессу более эффективно ограничивает нарушения биоэлектрической активности кардиомиоцитов при реперфузии, чем адаптация к гипоксии.
Кривые на рис.  34 показывают влияние адаптации к гипоксии на толерантность изолированных сердец к другому повреждающему фактору тепловому шоку. Видно, что адаптация к гипоксии эффективно ограничивает депрессию амплитуды сокращения, контрактуру и выход ферментов (рис.  34). Так, например, на 15-й минуте действия горячего раствора выход КК в перфузат для сердец адаптированных к гипоксии животных был в 5 раз меньше по сравнению с контролем. Весьма существенно, что увеличение термостабильности сердца никогда не возникало после однократного гипоксического воздействия, а всегда развивалось после серии таких воздействий, т. е. формировалось как результат адаптации.


Рис. 34. Влияние адаптации к гипоксии на контрактуру, амплитуду сокращении и выход КК в перфузат изолированного сердца крысы при высокой температуре (42 С)
Ось абсцисс - время от начала эксперимента, мин; ось ординат - соответствующие показатели;

Рис. 35. Сравнительная оценка влияния адаптации к стрессу и к гипоксии на устойчивость изолированного сердца к термическому повреждению
1 - контроль, n=6; 2 - адаптация к гипоксии, n=5. Все результаты представлены как М±м. Значимость различий между контролем и адаптацией к гипоксии:     *р<0,05; ** - р<0,01; ***- р<0,001

Представляет интерес сопоставление данных об увеличении термостабильности сердца, вызванное адаптацией к повторному стрессу и адаптацией к гипоксии. Результаты сравнительного анализа представлены на рис.  35. Видно, что адаптация к стрессу более эффективно, чем адаптация к гипоксии, ограничивает контрактуру и выход КК при термическом воздействии на изолированном сердце (рис.  35).
Таким образом на уровне изолированного сердца между защитными эффектами адаптации к стрессу и к гипоксии обнаруживаются существенные различия: адаптация к стрессу повышает устойчивость органа как к реперфузионному повреждению, так и к тепловому; при адаптации к гипоксии резистентность сердца к тепловому току увеличивается в меньшей степени, чем при адаптации к стрессу, а повышение устойчивости сердца к реперфузионному повреждению после тотальной ишемии вообще отсутствует.
Вместе с тем хорошо известно, что адаптация к периодическому действию гипоксии в условиях барокамеры предупреждает или ограничивает нарушение электрической стабильности и ритма сердца при стрессе (15), локальной ишемии и последующей реперфузии (5), инфаркте (18) и постинфарктном кардиосклерозе (39). Установлено, также, что такая адаптация ограничивает аритмии и контрактуру, вызываемые на изолированном сердце при действии токсических доз адреналина (163), больших концентраций Са2+ (24) или кальциевого парадокса (163). На этом основании адаптация к периодической гипоксии недавно была использована для устранения так называемых идиопатических, а по существу адренергических аритмий у людей (20).
В патогенезе аритмий доказано значение избытка Са2+ в кардиомиоцитах. В связи с этим мы предположили, что в кардиопротекторном действии адаптации к гипоксии наряду с другими факторами существенную роль могут играть увеличение эффективности мембранных механизмов катионного транспорта и повышение резистентности миокарда к действию избытка Са2+. Для проверки этого предположения, мы совместно с В. И. Вовк изучили влияние адаптации к гипоксии на биоэлектрическую активность кардиомиоцитов в условиях кальциевой перегрузки. Это позволило сравнить защитные антиаритмические и антиконтрактурные эффекты адаптации к гипоксии с аналогичными эффектами адаптации к стрессу.
Кальциевую нагрузку создавали на папиллярных мышцах путем замены нормального перфузионного раствора на гипонатриевый.

Рис. 36. Влияние адаптации к периодическому действию высотной гипоксии на динамику контрактуры папиллярной мышцы (А) и падения ПП кардиомиоцитов (Б) при действии гипонатриевого раствора
По оси абсцисс - продолжительность действия гипонатриевого раствора, мин; по оси ординат - А - контрактура, % от исходной длины мышцы; Б - ПП, мВ; 1 - контроль; 2 - адаптация; * - величины, достоверно отличающиеся от контроля

Кривые на рис.  36,А, иллюстрирующие результаты этих экспериментов, показывают, что за 10 мин действия гипонатриевого раствора на покоившиеся папиллярные мышцы в контроле возникла значительная контрактура - 13,1% от исходной длины мышцы, что сопоставимо с максимальной амплитудой сокращения в физиологических условиях. Для мышц адаптированных животных величина контрактуры составила 6%, т.е. была более чем в 2 раза меньше. Установлены существенные различия в степени падения величины ПП в кардиомиоцитах папиллярных мышц исследуемых групп животных под влиянием гипонатриевого раствора (см. рис.  36, Б). В результате величина ПП после адаптации к гипоксии на 10-й минуте действия гипонатриевого раствора составила 53,7 мВ против 39,2 мВ в контроле.
Результаты этих исследований позволяют прийти к заключению, что адаптированные к периодической гипоксии животные обладали повышенной резистентностью к контрактурному и деполяризующему действию гипонатриевого раствора, который, как известно, оказывает воздействие через повышение концентрации Са2+ в кардиомиоцитах. Поскольку низкий ПП является одним из главных аритмогенных сдвигов, становиться понятным, что ограничение депрессии ПП при адаптации к гипоксии может являться фактором, способствующим ограничению аритмий в условиях кальциевой перегрузки, например при адренергическом повреждении или при кальциевом парадоксе (163).
При изучении влияния адаптации к гипоксии на устойчивость папиллярных мышц к сочетанному действию нарастающей частоты стимуляции и повышенной концентрации Са2+ (рис. 37) выявлено, что при концентрации Са2+ - 18 мМ и частоте сокращений 3 Гц амплитуда сокращений папиллярных мышц адаптированных животных была в 2 раза выше, а контрактура в 2 раза меньше, чем в контроле.


Рис. 37. Влияние адаптации к периодическому действию высотной гипоксии на ПД и сокращение папиллярных мышц при сочетанном действии высокой концентрации кальция и изменении частоты стимуляции
ПД - запись потенциала действия (на вставке верхняя часть того же потенциала); С - запись изотонического сокращения. Пунктирная линия соответствует исходному полному диастолическому расслаблению. Ступенька обозначает момент смены исходного раствора (Са2+ 2,5мМ) на гиперкальциевый (Са2+ 18 мМ )

Действие высокой частоты стимуляции и избытка Са2+ приводило в контроле к значительной депрессии ПП, овершута и амплитуды потенциала действия (ПД), при этом резко уменьшалась длительность ПД кардиомиоцитов. Известно, что этот комплекс сдвигов является аритмогенным, так как означает приближение ПП к пороговому значению, укорочение эффективного рефрактерного периода и уменьшение скорости проведения возбуждения (139, 178). Все это в значительной степени увеличивает вероятность возникновения эктопических очагов, замедления проведения и как следствие развитие аритмий. В тех же условиях кардиомиоциты папиллярных мышц адаптированных животных сохраняли более высокие значения ПП, овершута и амплитуды ПД, степень снижения длительности ПД также была значительно меньше (рис. 37) Эти адаптивные сдвиги имеют антиаритмическую направленность. Действительно, более высокий ПП  уменьшает вероятность медленной диастолической деполяризации и возникновение эктопических импульсов возбуждения. Увеличение овершута и амплитуды ПД, по принятому представлению, способствует повышению скорости распространения волны возбуждения и тем самым уменьшению возможности функциональных блоков и re-entry Наконец, вызванное адаптацией к периодической гипоксии увеличение длительности ПД по существу означает удлинение рефрактерной фазы, а следовательно, также уменьшает вероятность возникновения преждевременных импульсов возбуждения (178).
Таким образом, в условиях сочетанной нагрузки в виде высокой частоты стимуляции и высокой концентрации Са2+ было установлено, что предварительная адаптация животных к гипоксии изменила мембранный аппарат транспорта Са2+ в кардиомиоцитах папиллярных мышц и обеспечила развитие комплекса антиаритмических сдвигов в условиях кальциевой перегрузки: сохранение более высокого ПП, большей амплитуды и длительности ПД.
Вопрос о механизмах изменения биоэлектрической активности кардиомиоцитов при адаптации к гипоксии и увеличении резистентности папиллярных мышц к контрактурному эффекту избытка Са2+ остается открытым и может обсуждаться лишь предположительно.
Одно из предположений, вероятно, могло бы состоять в том, что антиконтрактурный и антиаритмический эффект адаптации к гипоксии, так же как и при адаптации к стрессу, может быть связан с повышением устойчивости Са-насосов и других клеточных структур к повреждающим факторам, т. е. с развитием ФАСС. В наших экспериментах эта возможность была изучена наиболее детально. Однако результаты исследований по определению влияния адаптации к гипоксии на устойчивость Са-насоса ОТ, митохондрий к автолизу и ядерной ДНК сердечных клеток к однонитевой ДНК свидетельствуют, что предварительная адаптация животных к периодических гипоксическим воздействиям не сопровождалась каким-либо повышением устойчивости этих структур к повреждающим эффектам.
В совокупности это позволяет выделить два положения.
Во-первых: по-видимому, кардиопротекторные эффекты адаптации не связаны с развитием существенного ФАСС, а детерминированы другими механизмами.
Первый из таких механизмов, вероятно, состоит в том, что при адаптации к периодической гипоксии, так же как при адаптации к физической нагрузке, происходит избирательный рост мембранных структур саркоплазматического ретикулума, ответственных за удаление Са2+ из саркоплазмы (109) или увеличении способности этих структур поглощать Са2+ как это показано недавно при адаптации к стрессу (161 ).

В результате миокард может приобретать повышенную устойчивость к контрактурному и аритмогенному эффектам избытка Са2+ а также комплекс адаптивных биоэлектрических сдвигов, который мы наблюдали в наших опытах.
Второй механизм может быть связан с тем, что более высокий ПП в кардиомиоцитах адаптированных к гипоксии животных может поддерживаться за счет активации ыа,к-АТФазы сарколеммы. Действительно, при адаптации к гипоксии показано увеличение градиента концентрации К+ на мембранах клеток миокарда и вытекающее из этого увеличение равновесного калиевого потенциала (41 ).
Третий механизм может быть связан с известным фактом о том, что адаптация к периодической гипоксии закономерно увеличивает эффективность механизмов энергообеспечения сердечной мышцы (14). Это в свою очередь может оптимизировать работу катионных насосов и тем самым увеличивать устойчивость гомеостаза Са2+.
Второе положение (главное в плане нашего изложения) состоит в том, что развитие ФАСС существенно зависит от вида фактора, к которому происходит адаптация: при адаптации к иммобилизационным стрессам происходит многократное повышение резистентности как изолированного сердца, так и цитоплазматических структур и ядер, то есть формируется значительный ФАСС; при адаптации к гипоксии повышение устойчивости изолированного сердца выражено меньше, а резистентность клеточных структур практически не изменяется. Другими словами, ФАСС при адаптации к гипоксии выражен существенно меньше, чем при адаптации к стрессу.
Соответственно далее в работе, проведенной Ф. З. Меерсоном и В. И. Вовк, выяснилось, что адаптация к гипоксии также обладает меньшим защитным действием, чем адаптация к стрессу при таком важном для клиники типе аритмий, как триггерные, которые могут играть роль в нарушениях ритма при гипертрофии сердца (48), остром инфаркте миокарда (91), при дигиталисной интоксикации (43) и других заболеваниях сердца.
Постдеполяризацию и триггерную активность вызывали навязыванием папиллярным мышцам высокой частоты стимуляции при наличии в перфузате изопротеренола. Было предусмотрено два этапа экспериментов. На 1-м этапе изучали влияние адаптации к гипоксии и стрессу на резистентность кардиомиоцитов папиллярных мышц к факторам, вызывающим задержанную постдеполяризацию и триггерную активность; на 2-м этапе исследовали влияние иммобилизационного стресса продолжительностью 6 ч на эту резистентность с оценкой защитного эффекта двух видов адаптации. Стимуляцию осуществляли через точечные серебряные электроды, введенные непосредственно в препарат. Использовали двухпороговые прямоугольные импульсы тока длительностью 1 мс. Программа стимуляции включала раздражение препаратов сериями по 30 импульсов при интервале между импульсами 200, 150 и 100 мс. Интервал между сериями составлял 1 мин. Программу стимуляции повторяли через 15 мин после добавления в перфузионный раствор изопротеренола в концентрации 10 М.


Рис. 38. Потенциалы действия кардиомиоцитов папиллярных мышц при нарастающей частоте стимуляции в тестирующей пачке импульсов на фоне изопротеренола (10 )
а - контроль; б - адаптация к гипоксии; в - адаптация к стрессу. Стрелкой - здесь и на рис. 39 отмечен момент прекращения стимуляции препарата. Здесь и рис. 39: 1, 2, 3 - частота импульсов в тестирующей пачке соответственно 300, 400 и 600 имп/мин
Рис. 39. Влияние стресса и стресса на фоне адаптации к гипоксии и к стрессу на биоэлектрическую активность кардиомиоцитов папиллярной мышцы - потенциалы действия при нарастающей частоте стимуляции в тестирующей пачке импульсов на фоне изопротеренола
а - контроль; б - иммобилизационный стресс; в - иммобилизационный стресс на фоне адаптации к гипоксии; г - иммобилизационный стресс на фоне адаптации к стрессу
Результаты фоторегистрации потенциалов действия в трех типичных экспериментах, представленные на рис.  38, показывают, что у контрольных животных триггерная активность возникала на фоне изопротеренола уже при навязывании папиллярным мышцам частоты 300 имп/мин, а при частотах 400 и 600 имп/мин количество триггерных импульсов увеличивалось до 3. Адаптация к гипоксии привела к тому, что число триггерных импульсов при всех частотах было не более 1, а адаптация к стрессу полностью предупреждала возникновение триггерной активности. Вместо триггерных импульсов при частотах 400 и 600 имп/мин наблюдалась лишь задержанная постдеполяризация, которая обычно является предшественником триггерных импульсов возбуждения. Количественные результаты всех трех серий экспериментов представлены в табл. 1, из которой следует, что в контроле уже при частоте раздражения 300 имп/мин триггерная активность возникала более чем у половины препаратов, а при частоте 600 имп/мин - во всех случаях. Для папиллярных мышц, взятых у адаптированных к гипоксии животных, триггерная активность при частотах стимуляции 400 и 600 имп/мин возникала в 2,5-3 раза реже, чем в контроле. Адаптация к стрессу обладала еще более сильным антитриггерным эффектом: при всех навязываемых частотах триггерная активность отсутствовала и представленные в табл. 1 данные указывают, что только в 2 случаях из 8 при больших частотах стимуляции наблюдалась задержанная постдеполяризация. Иными словами, оба варианта адаптации обладали способность подавлять триггерную активность, но лишь при адаптации к стрессорным воздействиям это подавление было полным.

Таблица 1 . Влияние адаптации к стрессорным воздействиям и периодической гипоксии на суммарную частоту случаев задержанной постдеполяризации и триггерной активности, возникающих в кардиомиоцитах папиллярных мышц после периода тестирующей стимуляции

Таблица 2 . Влияние стресса и стресса на фоне адаптации к стрессорным воздействиям и к периодической гипоксии на число автоматических импульсов возбуждения, возникающих в кардиомиоцитах папиллярных мышц после периода тестирующей стимуляции

Статистически значимые различия: * - по сравнению с контролем; ** - по сравнению с иммобилизационным стрессом.

Результаты регистрации потенциалов действия, представленные на рис.  39 и в табл. 2, позволяют оценить влияние перенесенного животными иммобилизационного стресса, а также адаптации, предшествовавшей стрессу, на количество триггерных импульсов, возникающих при навязывании препаратам нарастающей частоты стимуляции. Рис. 39 свидетельствует, что в типичных экспериментах навязывание нарастающей частоты стимуляции от 300 до 600 имп/мин на фоне изопротеренола приводило у контрольных препаратов к возникновению 2-3 триггерных импульсов. На препаратах, взятых у животных перенесших стресс, резистентность к индукции триггерной активности оказалось существенно сниженной: в результате в ответ на навязывание частоты 400-600 имп/мин число триггерных импульсов оказалось более чем в 2 раза увеличенным по сравнению с таковым в контроле. Адаптация к гипоксии, предшествовавшая стрессу, не только полностью устраняла потенциирующем эффект стресса, но и уменьшала число триггерных импульсов в 2-3 раза по сравнению с контролем. Адаптация к стрессу, так же как и в описанных выше опытах, полностью устраняла триггерную активность, которая наблюдалась в контроле и при стрессе. Главный момент в плане нашего изложения состоит в том, что адаптация подавляет триггерную активность по обоим использованным критериям, а именно по частоте возникновения и по числу триггерных импульсов, возникающих в ответ на равную частоту стимуляции. Причем адаптация к стрессу обладает, несомненно, более сильным антитриггерным эффектом.
При оценке антитриггерного эффекта адаптации заслуживает обсуждения, во-первых, вопрос о его механизме и, во-вторых, вопрос о причинах, по которым антитриггерный эффект адаптации к стрессу оказался более выраженным, чем при адаптации к гипоксии. Предположительно оценивая механизм подавления триггерной активности, следует прежде всего иметь в виду известные данные о роли нарушения способности СПР захватывать и удерживать Са2+ в возникновении этого феномена (191). В связи с этим необходимо учитывать установленный в нашей лаборатории факт, что адаптация к повторным стрессорным воздействиям (161), так же как и адаптация к гипоксии (3), увеличивают скорость функционирования Са-насоса СПР. Эта способность Са-насоса СПР сама по себе должна уменьшать вероятность возникновения триггерной активности, что в действительности наблюдается в описанных выше экспериментах при обоих типах адаптации. Значительно больший интерес вызывает доказанное в наших опытах более эффективное антитриггерное действие адаптации к стрессорным воздействиям по сравнению с адаптацией к гипоксии. При объяснении этого факта надо иметь в виду, что общий результат адаптации к повторным стрессорным воздействиям на уровне клетки не ограничивается активацией отдельных катионных насосов или ферментных систем, а ведет к формированию ФАСС, который, как показано выше наряду со стабилизацией клеточных ядер и митохондрий, проявляется увеличением резистентности к аутолизу элементов СПР сердечной мышцы (161). 



 
« Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей   Физико-биологические основы лучевой терапии »