Начало >> Статьи >> Архивы >> Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков - Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца

Оглавление
Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца
Основные механизмы долговременной адаптации
Роль HSP70
Кардиопротекторные эффекты адаптации к стрессу
Динамика становления и обратного развития ФАСС коррелирует с изменением содержания hsp70 в миокарде
Формирование феномена адаптационной стабилизации структур
Роль инозитол-фосфатного цикла в кардиопротекторном эффекте адаптации к повторным стрессорным воздействиям
Феномен адаптационной стабилизации структур при адаптации организма к периодической гипоксии
Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков
Биологическое значение белков теплового шока
Клеточная локализация и функции hsр70 в стрессированных клетках
Функции hsp 70, локализованных вдоль актиновых миофиламентов
Механизмы транскрипции и стресс-индуцированной активации синтеза hsp70
Роль hsp70 в адаптивных реакциях на примере развития термотолерантности и гипертрофии сердца
Компенсаторная гипертрофия и роль белков теплового шока в ее механизме
Механизм адаптационного накопления белков теплового шока
Роль белков теплового шока в механизме формирования феномена адаптационной стабилизации клеточных структур
Место защитной системы, связанной с hsp70 среди других клеточных систем защиты
Перспективы использования активации системы белков теплового шока в адаптационной медицине
Другие механизма феномена адаптационной стабилизации структур
Возможности воспроизведения ФАСС и его использование для защиты сердца
Механизмы ФАСС участвуют в повышении устойчивости организма к тяжелой гипоксии
Summary

Адаптация к гипоксии по сравнению с адаптацией к стрессу сопровождается меньшим накоплением стресс-белков и меньшей активацией ИТФ-ДАГ механизма
Таблица 3. Влияние адаптации к стрессу и к гипоксии на устойчивость сердца и клеточных структур к повреждающим воздействиям

Наличие защитного эффекта обозначено количество "+" указывает степень выраженности защитного эффекта. Отсутствие эффекта обозначено ”0”.

Таблица 4. Влияние адаптации к стрессу и к гипоксии на субклеточное содержание hsp70 в сердце

В настоящее время мы не можем указать на конкретные причины того, почему при адаптации к стрессу накапливается пять изоформ hsp70, а при адаптации к гипоксии только две из них. Вместе с тем сама возможность индукции синтеза разных изоформ hsp70 в ответ на разные воздействия хорошо известна. Так, Mehta, et al. показали, что после ишемии в сердце кролика происходит накопление трех изоформ с pi 6,0, 6,1, 6,15 (164). Currie et al. (81 ) обнаружили, что после непродолжительного теплового шока в миокарде крысы обнаруживается только одна изоформа hsp70. Возможность дифференциальной регуляции различных представителей семейства индуцибельных генов hsp70 продемонстрирована также у человека (209) и хорошо изучена у дрожжей (143). Можно полагать, что при адаптации к таким разным факторам, как стресс и гипоксия, различия в гормональном спектре, последовательности и длительности действия гормонов и катехоламинов на сердце, могут предопределять различия в экспресси генов белков теплового шока и накопление разных изоформ.
При изучении ФАСС и механизмов индукции синтеза hsp70 при адаптации к стрессу было установлено, что важную роль в этих, процессах играет активация ИТФ-ДАГ каскада. Поэтому для того, чтобы объяснить, почему при адаптации к гипоксии ФАСС и накопление белков теплового шока выражено существенно меньше, чем при адаптации к стрессу, представляется целесообразным оценить динамику активации ИТФ- ДАГ регуляторного механизма при адаптации к гипоксии.
Из данных, представленных на рис.  41 видно, что через 20 дней адаптации к гипоксии наблюдалось увеличение количества α1-адренорецепторов с 132±18 фмоль/мг белка до 196±19 фмоль/мг белка (р<0,01 ), что составляло 148% от контроля, и снижение константы диссоциации лиганда (Кд) с 444±22 пМ до 269±34 пМ, т.е. повышение их сродства к лиганду почти в 2 раза (р<0,01). Через 40 дней количество рецепторов снижалось до 157±30 фмоль/мг белка, приближаясь к норме, но сохраняя при этом повышенное почти в 2 раза сродство к лиганду.
Таким образом, в результате адаптации к периодической гипоксии развивается повышение -адренореактивности изолированного сердца.

Рис. 41. Содержание и аффинность -адренорецепторов в плазматических мембранах сердца крыс, адаптированных к периодической гипоксии


По оси ординат: слева - Вшах, фмоль/мг белка; справа - Kd, пМ; 1 - контроль; 2 - адаптация к гипоксии 20 дней; 3 - адаптация к гипоксии 40 дней. Достоверность отличий от контроля: * - р<0,05
Рис. 42. Инотропный ответ изолированных сердец на стимуляцию фенилэфрином при адаптации к периодической гипоксии По оси абсцисс - время с момента введения фенилэфрина в перфузат, мин; по оси ординат - сила сокращения сердца, % по отношению к исходной; 1 - контроль; 2 - адаптация к гипоксии (20 дней); 3 - адаптация к гипоксии (40 дней); * -различия с контролем достоверны при р<0,05; *« - различия с контролем достоверны при р<0,01

Данные на рис. 42 отражают результаты опытов о влияние различной длительности адаптации к гипоксии на α-адренореактивность изолированного сердца. Видно, что через 20 дней предварительной адаптации крыс к периодической гипоксии инотропный ответ изолированного сердца на стимуляцию фенилэфрином становился заметно меньше, чем в контроле. Через 40 дней предварительной адаптации крыс к гипоксии характер инотропного ответа изолированного сердца на стимуляцию фенилэфрином становился, напротив, значительно более выраженным, чем в контроле. Так, амплитуда сокращения в 1 фазе ответа была на 3,6% выше, чем в контроле, а отсроченный положительный инотропный эффект (111 фаза) становился значительно более выраженным, чем в контроле (р<0,05, р<0,01), уже с первых минут его появления.


Рис. 43. Активность фосфолипазы С в плазматических мембранах сердца крыс, адаптированных к гипоксии в течение 20 (А) и 40 (Б) дней
По оси абсцисс - содержание CaCl ,в инкубационной среде, мкМ при 200 мкМ ЭПА; по оси ординат - активность ФЛ-С, % гидролизованного за 5 мин (ФИФ2 на 50 мг белка; 1 - контроль; 2 - адаптация к гипоксии (20 дней); 3 - адаптация к гипоксии (40 дней); ** - различия с контролем достоверны при р<0,01
Таким образом, на 20-е сутки адаптации к гипоксии наблюдалось некоторое снижение инотропных ответов сердца на стимуляцию фенилэфрином, а на 40-е сутки адаптации наблюдалось увеличение транзиторного, ИТФ-индуцированного и длительного, ДАГ-индуцированного положительных инотропных ответов сердечной мышцы на α1-агонист.
Данные на рис.  43 показывают влияние длительности адаптации к гипоксии на активность ФЛ-С в плазматических мембранах миокарда. Видно, что в контроле ФЛ-С проявляет выраженную концентрационную зависимость от Са2+. После адаптации к гипоксии в течение 20 дней, форма этой зависимости сохранялась, однако по мере увеличения концентрации СаCl2 в среде до 200 мкМ и выше активность ФЛ-С становилась достоверно ниже, чем в контроле (рис. 43,А).
На рис.  43, Б. видно, что через 40 дней после начала адаптации активность ФЛ-С также нарастала по мере увеличения концентрации Са2+, но была существенно выше, чем в контроле. Так, уже при концентрации СаСl2 50 мкМ активность ФЛ-С у адаптированных животных была почти в 2 раза выше, чем в контроле. При дальнейшем увеличении концентрации Са2+ активность ФЛ-С продолжала расти быстрее, чем в контроле.
В целом, полученные данные свидетельствуют, что через 20 дней адаптации к гипоксии наблюдалось снижение инотропных ответов сердца на стимуляцию α1-агонистом при одновременном снижении чувствительности ФЛ-С к высоким концентрациям Са2+, тогда как через 40 дней адаптации выраженность положительных инотропных ответов была достоверно выше, чем в контроле, при одновременном повышении Са2+-зависимой активности ФЛ-С при физиологических концентрациях кальция.
Сравнивая состояние ИТФ-ДАГ механизма при адаптации к гипоксии и к стрессу, необходимо подчеркнуть, что при адаптации к стрессу активация ИТФ-ДАГ регуляторного каскада развивается быстро и достигает максимума на 15-е сутки, а затем также быстро исчезает, несмотря на продолжение адаптации. Причем динамика накопления hsp70 и всех проявлений ФАСС коррелирует с активностью этого регуляторного механизма: к 15-м суткам ФАСС достигает максимума, а к 30-м суткам - почти исчезает. При адаптации к гипоксии, которая происходит постепенно и не сопровождается стрессом, активность ИТФ-ДАГ каскада нарастала медленно и реализовалась лишь к 40-м суткам. При этом увеличение синтеза hsp70 и выраженность ФАСС при адаптации к гипоксии были существенно меньше, чем при адаптации к стрессу.
В совокупности эти данные свидетельствуют, что глубокие различия в динамике формирования и степени выраженности ФАСС при адаптации к стрессу и адаптации к гипоксии могут быть связаны с особенностями ИТФ-ДАГ - зависимой регуляции синтеза hsp70 при этих типах адаптации. Вместе с тем необходимо заметить, что различия в активности ключевого фермента ИТФ-ДАГ механизма - ФЛ-С при адаптации к стрессу и к гипоксии не столь велики, чтобы однозначно объяснить громадное различие в степени накопления hsp70 при двух видах адаптации. Об этом свидетельствуют анализ данных, представленных на рис.  28 и 43, а именно: активность ФЛ-С, выраженная в процентах гидролизованного ФИФ, при 200 мкМ Са2+ в среде, составляла на 15-й день адаптации к стрессу - 16%, а при 40-дневной адаптации к гипоксии - 13%. При этом адаптация к стрессу приводила к накоплению в большом количестве пяти изоформ hsp70 в цитоплазме и двух - в ядре, тогда как адаптация к гипоксии сопровождалась накоплением только двух изоформ в цитоплазме в небольшом количестве. Это наводит на мысль о том, что не только ИТФ-ДАГ контур участвует в активации синтеза hsp70 при адаптации - вероятно, существуют и другие клеточные механизмы, связанные, например, с β-адрено- или стероидными рецепторами. Этот аспект будет проанализирован в следующей главе.



 
« Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей   Физико-биологические основы лучевой терапии »