Начало >> Статьи >> Архивы >> Гематология детского возраста с атласом миелограмм

Аутоиммунные гемолитические анемии - Гематология детского возраста с атласом миелограмм

Оглавление
Гематология детского возраста с атласом миелограмм
Период новорожденности
Первый год жизни
Период недоношенности
Регуляция системы крови
Вопросы иммуногематологии
Некоторые цитохимические исследования
Цитологическое исследование    лимфатических узлов
Цитограмма лимфатических узлов при патологических процессах
Анемии
Анемии вследствие кровопотерь
Железодефицитные анемии
Клинические формы железодефицитных анемий
Лечение железодефицитных анемий
Другие дефицитные анемии
Анемии инфекционные и постинфекционные
Анемия на почве несоблюдения гигиены
Анемии вследствие опустошения костного мозга
Анемия Фанкони
Другие врожденные гипо- и апластические анемии
Гемолитические анемии
Эритроцитопатии
Гемоглобинопатии
Другие гемоглобинопатии
Гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с изоиммунизацией организма матери
Гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с несовместимостью по группам крови
Гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с несовместимостью по другим факторам крови
Аутоиммунные гемолитические анемии
Гемолитические анемии при коллагеновых заболеваниях
Гемолитические анемии при вакцинации, острых инфекционных заболеваниях
Врожденная преходящая нейтропения, болезнь Костмана
Другие аутоиммунные гемолитические анемии
Лейкозы
Классификация лейкозов
Клиника острого лейкоза
Клинические и цитохимические особенности цитоморфологических вариантов острого лейкоза у детей
Острый эритромиелоз
Острый промиелоцитарный лейкоз
Дифференциальная диагностика острого промиелоцитарного лейкоза
Некоторые клинические синдромы острого промиелоцитарного лейкоза у детей
Опухолевый синдром острого промиелоцитарного лейкоза
Легочно-плевральный синдром острого промиелоцитарного лейкоза
Сердечно-сосудистый синдром острого промиелоцитарного лейкоза
Кишечный синдром острого промиелоцитарного лейкоза
Неврологический синдром острого промиелоцитарного лейкоза
Врожденные лейкозы
Острый лейкоз у близнецов
Лечение острых лейкозов у близнецов
Ремиссии при остром лейкозе у близнецов
Хронический миелоидный лейкоз
Лечение хронического миелоидного лейкоза
Эритремия
Миеломная болезнь
Заболевания лимфатической системы у детей
Лимфогранулематоз
Клиническая картина лимфогранулематоза
Дифференциальная диагностика лимфогранулематоза
Лечение лимфогранулематоза
Болезнь Брилля-Симморса
Саркоидоз
Ретикулогистиоцитозы
Лечение ретикулогистиоцитозов
Лейкемоидные реакции
Инфекционный мононуклеоз
Малосимптомный инфекционный лимфоцитоз
Возрастные особенности свертывающей системы крови
Вазопатии
Геморрагический васкулит
Особенности клинических проявлений геморрагического васкулита у детей раннего возраста
Особенности гемограммы при геморрагическом васкулите
Болезнь Рандю-Ослера
Тромбоцитопатии
Хроническая тромбоцитопеническая пурпура
Острая тромбоцитопеническая пурпура
Аутоиммунные тромбоцитопении при коллагеновых заболеваниях
Клинические синдромы, протекающие с тромбоцитопенией
Тромбогемолитическая тромбоцитопеническая пурпура
Наследственно-семейные тромбоцитопатии
Геморрагическая тромбоцитоастения
Болезнь Биллебранда
Геморрагическая тромбоцитодистрофия
Коагулопатии - гемофилия
Лечение гемофилии
Гемофилия С и другие
Аномалия свертывания Хагсмана
Врожденный дефицит фибринстабилизирующего фактора
Гипопротромбинемия
Гипоакцелеринемия
Гипопроконвертииемия
Гипофибринотенемия
Псевдогемофилии, связанные с избытком факторов, препятствующих свертыванию крови
Атлас миелограмм

Учение о гемолитических анемиях аутоиммунного происхождения и других аутоиммунных процессах отражено в целом ряде солидных исследований (Dacie, 1950—1958; Dausset, 1953—1956; Hennemann, 1957; Ю. И. Лорие, 1956; М. С. Дульцин и Ю. И. Лорие, 1960; В. П. Дыгин, 1964).
Аутоиммунные гемолитические анемии чаще встречаются у взрослых, в детском возрасте наблюдаются реже.
Приобретенные гемолитические анемии были выделены в особую группу Науеm в 1898 г. В 1908 г. Widal, Abrami, Вru1e и др. отметили гемолитический характер заболевания, и только в 1946 г. Boorman, Dodd и Loutit установили аутоиммунную природу большинства приобретенных гемолитических анемий.
В отечественной литературе аутоиммунные гемолитические анемии у детей описаны С. М. Мартыновым с соавторами, Е. II. Мосягиной, Ю. Р. Ковалевым с соавторами и др. Эти анемии могут наблюдаться в любом возрасте, даже самом раннем. В отечественной и зарубежной литературе описаны отдельные случаи заболевания у детей 1-го полугодия жизни. Причины возникновения аутоиммунных процессов у детей изучены недостаточно. Этиологическими факторами могут быть различные вредные агенты — химические, физические, инфекционные, паразитарные, иммунобиологические, бластомные и др.
В основе патогенеза лежит аутоиммунный процесс (т. е. наличие антиэритроцитарных антител).
Процесс аутоиммунизации также до конца не выяснен. Как указывают Ю. Р. Ковалев с соавторами, современные представления об аутоиммунизации основываются на положениях клонально-селекционной теории иммунитета, развитой Bernet. Пролиферация «запрещенного» клона клеток, иммунологически активного против собственных антигенов хозяина, вероятно, становится возможной при условии нарушения функций важнейшего лимфоидного органа — вилочковой железы. Выработка аутоантител лимфоидной тканью становится возможной при появлении аномальных клонов в результате воздействия инфекции, химических и радиационных влияний, при действии изоантител или в результате спонтанной мутации. Многие из этих факторов способны вызывать также изменение антигенного состава клеток с последующим индуцированием продукции аутоантител. В развитии этой анемии, как считают некоторые исследователи, имеет значение конституциональная предрасположенность (наследственный иммунный диатез).
По серологическим и клиническим особенностям в настоящее время различают следующие группы аутоиммунных гемолитических анемий: 1) с неполными тепловыми антиэритроцитарными агглютининами; 2) с тепловыми гемолизинами; 3) с холодовыми агглютининами — гемолизинами (холодовая гемагглютининовая болезнь); 4) с двухфазными гемолизинами Доната — Ландштейнера (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия).
Наиболее распространенной формой является аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами.
Приводим систематизированные сведения об антиэритроцитарных антителах по В. П. Дыгину (1964).
По способу действия антиэритроцитарные антитела делятся на: агглютинины — антитела, вызывающие агглютинацию эритроцитов; гемолизины — антитела, приводящие к гемолизу эритроцитов; опсонины — антитела, способствующие фагоцитозу эритроцитов лейкоцитами. До сих пор остается не выясненным, являются ли эти антитела тремя различными белковыми структурами, или же речь идет о трех свойствах одного и того же вещества.
Наиболее распространенный вид антиэритроцитарных антител — агглютинины. По физико-химическим, серологическим свойствам, по способу выявления все они делятся на два типа: полные и неполные. Среди неполных антител в свою очередь различают неполные антитела, дающие агглютинацию эритроцитов в белковой или макромолекулярной среде, и антитела III порядка (криптагглютиноиды), выявляемые с помощью антиглобулиновой, проципитирующей сыворотки.
Полные антитела (собственно агглютинины, солевые бивалентные) отличаются способностью вызывать агглютинацию эритроцитов в любой, в том числе и водно-солевой среде. Эти антитела относительно термолабильны, по химической природе относятся к эйглобулинам.
Неполные антитела (блокирующие, белковые, агглютиноиды, конглютины, моновалентные) впервые описаны независимо друг от друга Winer и Рейсом в 1944 г. Эти антитела характеризуются тем, что они не дают агглютинации, если эритроциты находятся в водно-солевой среде. Агглютинация происходит только в макромолекулярной среде, которая по изотоническим свойствам и молекулярному весу соответствует плазме человеческой крови (сыворотка, 20% раствор бычьего альбумина, 4—6% раствор декстрана и др.). В водно-солевой среде неполные антитела фиксируются на поверхности эритроцитов, не вызывая агглютинации. Они как бы «блокируют», «сенсибилизируют» эритроциты, лишая их возможности склеиваться при взаимодействии с одноименными полными агглютининами. Неполные антитела относительно термостабильны. По химической природе относятся к псевдоглобулинам. Неполные антитела обладают меньшим по сравнению с полными антителами молекулярным весом. Winer (1946) считает, что неполные антитела в отличие от полных (двухвалентных) имеют лишь одну «валентность», а роль коллоидного фактора сводится к объединению двух «одновалентных» молекул неполных антител в одну «двухвалентную».
При наличии неполных антител в водно-солевой среде агглютинации эритроцитов полными антителами не происходит, так как рецепторы их оказываются заблокированными. В макромолекулярной среде (наличие «конглютинина», объединяющего две молекулы неполных антител в одну «двухвалентную», подобную молекуле полных антител) эритроциты агглютинируются.
Доссе предлагает другую гипотезу. Он считает, что роль коллоидного фактора заключается не в том, чтобы объединить две молекулы неполного антитела, а в том, чтобы способствовать фиксации его на соответствующем антигене. По этой гипотезе неполные антитела имеют две «валентности», одна из которых подобна «валентности» полных антител, т. е. способна соединяться с антигеном в солевой среде, а другая приобретает эту способность в коллоидной среде.
В водно-солевой среде неполные антитела связываются с рецепторами эритроцитов с помощью «валентности», подобной «валентности» полных антител. Однако агглютинации не наступает. Последняя возможна только при наличии конглютина, который придает способность и второй «валентности» антител взаимодействовать с антигенами эритроцитов. Реакция выявления этого рода антител известна иод названием конглютинации, или белкового (альбуминового) теста.
Неполные, «белковые», антитела могут находиться как в фиксированном состоянии на эритроцитах (фиксация происходит in vitro), так и в свободном состоянии в плазме. Для выявления фиксированных антител служит прямой белковый тест (прямая реакция конглютинации), который состоит в аутоагглютинации в коллоидной среде отмытых физиологическим раствором эритроцитов, заблокированных неполными антителами. Для выявления неполных антител, находящихся в сыворотке, применяется непрямой белковый тест (непрямая реакция конглютинации).
Схематическое изображение непрямого альбуминового теста представлено на рис. 32.
Криптагглютиноиды (неполные антитела III порядка) являются разновидностью неполных антител. Отличительными признаками этого вида антител является то, что, находясь на поверхности эритроцитов, они не дают агглютинации ни в солевой, ни в макромолекулярной среде. Агглютинация эритроцитов наступает лишь в присутствии антиглобулиновой сыворотки. Определение криптагглютиноидов с помощью антиглобулиновой сыворотки носит название теста Кумбса. Последний заключается в том, что эритроциты, несущие на своей оболочке глобулины в виде криптагглютиноидов, агглютинируются в результате взаимодействия последних с антиглобулином.

Рис. 32. Схема непрямого альбуминового теста (по В. П. Дыгину): а) блокирование эритроцитов неполными антителами; б) агглютинация эритроцитов в присутствии конглютина.
Криптагглютиноида могут находиться как в фиксированном состоянии на эритроцитах, так и в свободном состоянии в плазме.
В 1954 г. Hirszfeld, Du biski выдвинули гипотезу, объясняющую отличие между полными и неполными антителами. Основой этой гипотезы является предположение, что различные антитела имеют разную длину молекулы. Эритроциты в силу одноименного отрицательного заряда находятся на определенном расстоянии друг от друга, что препятствует их склеиванию. Полные антитела имеют достаточную длину, чтобы связать в сеть лежащие отдельно эритроциты. В обычных условиях блокирующие, белковые антитела не могут образовать агглютинационной сети, так как их длина меньше, чем расстояние между эритроцитами. Агглютинация неполными антителами в макромолекулярной среде происходит потому, что в этих условиях эритроциты располагаются ближе друг к другу (возможно, за счет уменьшения электрического заряда или увеличения плотности среды). Авторы показали, что осадок эритроцитов в смеси с раствором декстрана или желатина (после центрифугирования или 24-часовой инкубации) меньше по объему, чем осадок такого же количества эритроцитов в тех же условиях, но в смеси с физиологическим раствором. Криптагглютиноиды имеют еще меньшую длину молекулы, чем белковые, поэтому они не могут агглютинировать эритроциты даже в белковой среде. Агглютинация в среде антиглобулиновой сыворотки происходит вследствие того, что образующийся преципитат (глобулин криптагглютиноида — антиглобулин-глобулин криптагглютиноида) играет роль мостика, связывающего эритроциты между собой. Для подтверждения своей гипотезы авторы проводили центрифугирование эритроцитов с фиксированными криптагглютиноидами в солевой среде при 12 000 оборотах в 1 мин. в течение 10 мин. В двух случаях из трех с положительным тестом Кумбса была получена агглютинация эритроцитов при центрифугировании в физиологическом растворе без добавления антиглобулиновой сыворотки.

Рис. 33. Схема непрямого теста Кумбса (по В. П. Дыгину, собственное наблюдение).
Эта гипотеза более убедительна по сравнению с гипотезами Винера и Доссе, так как имеет не только теоретические предпосылки, но и экспериментальное подтверждение.
Для определения фиксированных антител применяется прямой тест Кумбса. Исследуемые эритроциты тщательно отмываются физиологическим раствором. Это делается для того, чтобы избежать нейтрализации антиглобулиновой сыворотки сывороточными белками. После отмывания на поверхности эритроцитов должны оставаться лишь глобулины неполных антител. К приготовленным таким образом эритроцитам добавляют антиглобулиновую сыворотку. Реакция оценивается по наступившей агглютинации.
Для определения криптагглютиноидов в плазме применяется непрямой тест Кумбса. Тест основан на способности криптагглютиноидов фиксироваться на поверхности эритроцитов при инкубации их в термостате с сывороткой, содержащей эти антитела. После фиксации неполных антител на нормальных эритроцитах последние тщательно отмывают от сывороточных белков и смешивают с антиглобулиновой сывороткой. Оценка реакции также дается по наступившей агглютинации (рис. 33).
Антиглобулиновую сыворотку для теста Кумбса получают иммунизацией кролика, козы или другого животного человеческим глобулином либо сывороткой здорового человека нулевой группы. Чаще всего с этой целью используются кролики. Предложено много схем иммунизации кроликов, но все они основаны на принципе гипериммунизации, т. е. длительной иммунизации большими дозами антигена. Так как сыворотка животного содержит в себе антитела против групповых антигенов человека, ее применяют либо в разведениях, превышающих титр групповых антител (М. А. Умнова, 1952), либо после адсорбции последних эритроцитами групп А, В, О (Cumbs и соавт., 1945).
Гемолизины отличаются рядом особенностей от других антител сыворотки. Они термостабильны, не теряют активности после получасового нагревания при температуре 56°. Действие гемолизинов не зависит от групповой принадлежности эритроцитов, т. е. они являются пангемолизинами. Для проявления своей активности гемолизины нуждаются в присутствии свежего человеческого комплемента или комплемента морской свинки.
Еще в 1900 г. Эрлих, изучая свойства гетерогемолизации в эксперименте, показал, что гемолитическая сыворотка, инактивированная при 56°, лишь сенсибилизирует эритроциты, гемолиз же происходит при добавлении в среду свежей, содержащей комплемент сыворотки. В настоящее время принято, что комплемент необходим как в фазе фиксации гемолизина на эритроциты, так и в фазе гемолиза. Обе эти фазы могут протекать и без комплемента, но в таких случаях процесс фиксации и гемолиза протекает менее интенсивно.
Отдельные гемолизины отличаются друг от друга зависимостью активности от температуры и pH среды. По этим признакам различаются холодовые, тепловые и двухфазные гемолизины. Монофазные гемолизины (холодовые и тепловые) более активны в кислой среде, поэтому они названы кислотными. Оптимум фиксации двухфазных гемолизинов находится в слабощелочной среде. Методы изучения гемолизинов просты и сводятся к получению гемолиза собственных или гомологичных эритроцитов под действием исследуемой сыворотки в присутствии комплемента при определенных температуре и pH среды в зависимости от вида гемолизина. Косвенным признаком, указывающим на наличие гемолизинов, является понижение титра комплемента в сыворотке больного.
Гемолизины гораздо реже, чем агглютинины, бывают причиной развития патологического гемолиза при приобретенной гемолитической анемии. Однако их появление существенно влияет на клинику гемолитической анемии, так как они вызывают внутрисосудистый гемолиз, нередко сопровождающийся гемоглобинемией и гемоглобинурией.
Опсонинами называются антитела, способствующие фагоцитозу эритроцитов гранулоцитами и моноцитами. При этом опсонины адсорбируются на поверхности эритроцита. Считается, что опсонины активны лишь в присутствии комплемента. Обычно они обнаруживаются одновременно с холодовыми гемолизинами и реже — при приобретенной гемолитической анемии с тепловыми аутоантителами. In vitro эритроцитарные опсонины обнаруживаются по эритрофагоцитозу, наступающему после инкубации крови обследуемого. Иногда в среду добавляют лейкоциты здоровых людей.
Вместе с тем, как показывает клинический опыт, гемолитические процессы приобретенного характера с формированием антиэритроцитарных антител, выявляемых реакцией Кумбса, наблюдаются сравнительно нечасто. Нам кажется, что проблема аутоиммунизации, в частности применительно к гемолитическим анемиям, нуждается в некотором пересмотре. Естественно возникает вопрос, почему одни и те же факторы ведут к формированию аутоиммунных конфликтов у единичных лиц, а не приводят к этому как правило. Не является ли аутоиммунологическая концепция менее универсальной и не выявляет ли она лишь отдельных патогенетических звеньев процесса?

Рассмотрим отдельные возможные варианты аутоиммунных гемолитических процессов. Каждая из вышеуказанных групп аутоиммунных гемолитических анемий делится на идиопатические и симптоматические формы. Последние появляются на фоне каких-либо других заболеваний (рак, коллагеноз, лейкоз, пневмония и др.). Идиопатические формы встречаются чаще, чем симптоматические. У детей в основном наблюдается аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами. Эта анемия может протекать остро, подостро и хронически. Следует отметить, что течение приобретенных гемолитических анемий более тяжелое, чем наследственных. Желтуха бывает незначительной или отсутствует, преобладает бледность кожного покрова вследствие глубокой анемизации. Кроме того, отмечаются лихорадка, рвота, головокружение, головные боли, недомогание, адинамия, в некоторых случаях имеет место геморрагический синдром.
Гепатоспленомегалия при остро текущей форме чаще нерезко выражена, иногда даже отсутствует, при хроническом течении она может быть значительной. Со стороны периферической крови в период гемолитического криза наблюдаются резкое снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, цветной показатель равен 1 и более, повышен ретикулоцитоз, могут быть нормобласты, анизо- и пойкилоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, изредка определяется лейкопения. Количество тромбоцитов чаще нормальное, но иногда имеет место тромбоцитопения. Реакция оседания эритроцитов ускорена. Осмотическая резистентность эритроцитов, как правило, нормальная, но изредка обнаруживается кратковременное снижение минимальной осмотической их стойкости.
Средний диаметр эритроцитов и кривая Прайс — Джонса чаще со сдвигом вправо, хотя в некоторых случаях могут быть непостоянные и нерезко выраженные микроцитоз и сфероцитоз. Уровень билирубина в сыворотке крови повышен за счет непрямой фракции.
В пунктате костного мозга выявляется гиперплазия эритроидного ростка, белый росток костного мозга также усилен, но в меньшей степени, чем красный. Прямая реакция Кумбса положительная.
Наблюдаются варианты течения аутоиммунной гемолитической анемии в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией в связи с наличием антител не только к эритроцитам, но и к лейкоцитам, и тромбоцитам.
При симптоматической гемолитической анемии клиническая картина может меняться в связи с основным заболеванием, на фоне которого она развивается.
Исход идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии в большинстве случаев благоприятный. Однако иногда аутоиммунный процесс прогрессирует, несмотря на лечение, и приводит к летальному исходу. По данным Dacie, умирает около четверти заболевших детей.
Наиболее существенным в терапии аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами является применение кортикостероидов в достаточной дозе. Чаще всего назначают преднизолон из расчета 1,5—2,5 мг на 1 кг веса в сутки. Эта доза вводится до улучшения состояния, затем постепенно ее уменьшают до уровня, обеспечивающего стабильность гематологических показателей. Лечение должно быть длительным, не менее 2 месяцев, до наступления клиникогематологической и биологической ремиссии (переход пробы Кумбса из положительной в отрицательную). В случае возникновения рецидива курс гормональной терапии повторяют.
При глубокой анемизации, в особо тяжелых случаях показаны гемотрансфузии (лучше эритроцитной массы или отмытых эритроцитов) с индивидуальным подбором донора по непрямой пробе Кумбса.
Если болезнь упорно рецидивирует и не поддается гормональной терапии, следует ставить вопрос о спленэктомии, которая дает положительный результат приблизительно у 50% больных.
Hartman с успехом применял у больных аутоиммунной гемолитической анемией гепарин, обладающий антикомплементарной активностью. В настоящее время многие исследователи предлагают назначать при этой анемии препараты цитостатического действия, исходя из предположения, что они могут подавлять формирование аутоантител в ретикулоэндотелиальной и лимфоидной тканях. Лечение симптоматических гемолитических анемий сводится к лечению основного заболевания, в тяжелых случаях также показана гормональная терапия.
Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами развивается после охлаждения. Начинается остро: повышается температура,

появляются озноб, головная боль, акроцианоз, моча становится темной с наличием гемоглобина. После согревания эти явления исчезают. Бледность кожного покрова и желтуха слабо выражены. Печень и селезенка обычно не увеличены или увеличены незначительно. В периферической крови отмечается небольшой ретикулоцитоз. Гемолиз внутрисосудистый в почках, прямая реакция Кумбса положительная.
Особую форму аутоиммунных анемий представляет пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, крайне редко встречающаяся у детей. Это заболевание в основном наблюдается у взрослых, наиболее часто у больных сифилисом. Симптомы пароксизмальной холодовой гемоглобинурии проявляются лишь после того, как больной подвергается действию холода. Заболевание вызывается двухфазными гемолизинами Доната — Ландштейнера, соединяющимися с эритроцитами при низкой температуре, но разрушающими их при температуре тела в присутствии комплемента. Характерными в клинической картине являются: повышение температуры, озноб, головная боль, боли в животе, спине, гемоглобинурия. Анемия развивается только после повторных приступов. Диагноз устанавливается на основании теста Доната — Ландштейнера, выявляющего двухфазные гемолизины.
Во всех случаях больных следует предохранять от охлаждения, им противопоказано переливание свежей крови, так как введение комплемента резко усиливает гемолиз. При сифилитическом происхождении анемии лечение должно быть направлено на ликвидацию основного заболевания.



 
« Гематология детского возраста   Геронтологическая психиатрия »