Начало >> Статьи >> Архивы >> Гематология детского возраста с атласом миелограмм

Лечение острых лейкозов у близнецов - Гематология детского возраста с атласом миелограмм

Оглавление
Гематология детского возраста с атласом миелограмм
Период новорожденности
Первый год жизни
Период недоношенности
Регуляция системы крови
Вопросы иммуногематологии
Некоторые цитохимические исследования
Цитологическое исследование    лимфатических узлов
Цитограмма лимфатических узлов при патологических процессах
Анемии
Анемии вследствие кровопотерь
Железодефицитные анемии
Клинические формы железодефицитных анемий
Лечение железодефицитных анемий
Другие дефицитные анемии
Анемии инфекционные и постинфекционные
Анемия на почве несоблюдения гигиены
Анемии вследствие опустошения костного мозга
Анемия Фанкони
Другие врожденные гипо- и апластические анемии
Гемолитические анемии
Эритроцитопатии
Гемоглобинопатии
Другие гемоглобинопатии
Гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с изоиммунизацией организма матери
Гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с несовместимостью по группам крови
Гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с несовместимостью по другим факторам крови
Аутоиммунные гемолитические анемии
Гемолитические анемии при коллагеновых заболеваниях
Гемолитические анемии при вакцинации, острых инфекционных заболеваниях
Врожденная преходящая нейтропения, болезнь Костмана
Другие аутоиммунные гемолитические анемии
Лейкозы
Классификация лейкозов
Клиника острого лейкоза
Клинические и цитохимические особенности цитоморфологических вариантов острого лейкоза у детей
Острый эритромиелоз
Острый промиелоцитарный лейкоз
Дифференциальная диагностика острого промиелоцитарного лейкоза
Некоторые клинические синдромы острого промиелоцитарного лейкоза у детей
Опухолевый синдром острого промиелоцитарного лейкоза
Легочно-плевральный синдром острого промиелоцитарного лейкоза
Сердечно-сосудистый синдром острого промиелоцитарного лейкоза
Кишечный синдром острого промиелоцитарного лейкоза
Неврологический синдром острого промиелоцитарного лейкоза
Врожденные лейкозы
Острый лейкоз у близнецов
Лечение острых лейкозов у близнецов
Ремиссии при остром лейкозе у близнецов
Хронический миелоидный лейкоз
Лечение хронического миелоидного лейкоза
Эритремия
Миеломная болезнь
Заболевания лимфатической системы у детей
Лимфогранулематоз
Клиническая картина лимфогранулематоза
Дифференциальная диагностика лимфогранулематоза
Лечение лимфогранулематоза
Болезнь Брилля-Симморса
Саркоидоз
Ретикулогистиоцитозы
Лечение ретикулогистиоцитозов
Лейкемоидные реакции
Инфекционный мононуклеоз
Малосимптомный инфекционный лимфоцитоз
Возрастные особенности свертывающей системы крови
Вазопатии
Геморрагический васкулит
Особенности клинических проявлений геморрагического васкулита у детей раннего возраста
Особенности гемограммы при геморрагическом васкулите
Болезнь Рандю-Ослера
Тромбоцитопатии
Хроническая тромбоцитопеническая пурпура
Острая тромбоцитопеническая пурпура
Аутоиммунные тромбоцитопении при коллагеновых заболеваниях
Клинические синдромы, протекающие с тромбоцитопенией
Тромбогемолитическая тромбоцитопеническая пурпура
Наследственно-семейные тромбоцитопатии
Геморрагическая тромбоцитоастения
Болезнь Биллебранда
Геморрагическая тромбоцитодистрофия
Коагулопатии - гемофилия
Лечение гемофилии
Гемофилия С и другие
Аномалия свертывания Хагсмана
Врожденный дефицит фибринстабилизирующего фактора
Гипопротромбинемия
Гипоакцелеринемия
Гипопроконвертииемия
Гипофибринотенемия
Псевдогемофилии, связанные с избытком факторов, препятствующих свертыванию крови
Атлас миелограмм

За последние годы в связи с введением в клиническую практику новых химиотерапевтических препаратов наметились определенные успехи в лечении острых лейкозов, остающихся до сих пор трагическими в смысле прогноза заболеваниями. Вопрос о лечении острых лейкозов является сложным и до конца еще не разрешенным. В настоящее время в нашей стране и за рубежом общепризнанным является комплексный метод лечения.
Ведущими в комплексной терапии являются препараты цитостатического действия, оказывающие тормозящее влияние на синтез нуклеиновых кислот и тем самым препятствующие процессам малигнизации и пролиферации клеток.
Основная цель химиотерапии при лейкозах заключается в максимально возможном уничтожении лейкозных клеток и воспрепятствовании их новому размножению. Лечение следует начинать с организации лечебно-охранительного режима, полноценного питания, обогащенного животным белком и витаминами (с учетом желаний ребенка и тяжести его состояния), а также создания условий с максимальной аэрацией.
Терапевтический арсенал при остром лейкозе включает кортикостероидные гормоны, антиметаболиты (6-меркаитопурин, метотрексат и др.), алкилирующие соединения (эндоксан, циклофосфан, циклофосфамид), алкалоиды розового барвинка (винбластин, винкристин), противоопухолевые антибиотики (рубомицин гидрохлорид, импортные варианты рубомицина —рубидомицин «С», дауномицину препараты бактериального происхождения (L-аспарагиназа) и многочисленные симптоматические средства. Как указывает Ю. И. Лорие, для достижения оптимальных результатов необходимо, с одной стороны, тщательно и индивидуализированно оценивать особенности лейкозного процесса, а с другой — выбирать наиболее эффективную и в то же время менее опасную схему терапии. Дифференциация отдельных клинико-морфологических вариантов заболевания является важным условием правильного выбора терапии, составления прогноза, поскольку эти варианты обладают неодинаковой чувствительностью к лечебным мероприятиям.
Несомненное значение имеет для врача точное знание терапевтических возможностей каждого из противолейкозных препаратов, а также их побочного действия. Кроме этого, необходимо помнить, что все цитостатические препараты вызывают лейкопению. Почти все противолейкозные препараты активны в отношении лимфобластного лейкоза (за исключением нитрозомочевины), и каждый из них в отдельности способен вызвать ремиссию, тогда как у больных с миелобластный вариантом лейкоза ремиссия может быть достигнута только при одновременном применении двух или более препаратов.
Как указывает Н. Gerhartz (1967), наиболее действенными цитостатическими препаратами при лимфобластном лейкозе являются 6-меркаптопурин, дауномицин, винкристин, цитозин-арабинозид; при миелобластном — 6-меркаптопу- рин, метил-ГАГ; при промиелоцитарном — метотрексат, 6-меркаптопурин, циклофосфамид; при моноцитарной лейкозе — 6-меркаптопурин, винбластин, циклофосфамид; при эритромиелозе — 6-меркаптопурин.
Общепризнано, что для достижения максимального лечебного эффекта терапия острого лейкоза должна быть интенсивной и непрерывной, но с цикличным чередованием препаратов.
Интенсивная терапия, преследующая цель скорейшего уничтожения максимального количества лейкозных клеток (по выражению Mathe, искоренения, или эрадикации, лейкемического процесса), осуществляется путем использования нескольких противолейкозных препаратов, обладающих различными механизмами цитостатического действия. В настоящее время открылась возможность дальнейшего повышения эффективности этой терапии путем целесообразного сочетания цитостатических препаратов и последовательного их введения с учетом синхронности механизма действия препаратов.
Переходим к характеристике противолейкозных препаратов.
Антиметаболиты — вещества, которые близки по химическому строению к соединениям, играющим существенную роль в процессах обмена веществ, и способны при поступлении в живые организмы изменять ход этих процессов.
К антиметаболитам относятся антагонисты пуринов — 6-меркаптопурин (пуринетол), а также фолиевой кислоты — метотрексат (аметоптерин).
6-меркаптопурин нарушает биосинтез нуклеиновых кислот, входящих в состав ядер незрелых клеток, оказывая тормозящее влияние на пролиферацию; последующим этапом является стимуляция их дифференциации. 6-меркаптопурин по сравнению с антагонистами фолиевой кислоты является более эффективным, менее токсичным препаратом, обладает более продолжительным действием на костный мозг и лучше переносится больными, о чем свидетельствуют данные целого ряда исследователей (Wolman, Mills, Stickney, Burchenai и др.).
6-меркаптопурин выпускается в таблетках по 50 мг и назначается из расчета 2,5—3 мг на 1кг веса в сутки в 2—3 приема. В некоторых случаях доза 6- меркаптопурина может быть увеличена до 4—5 мг/кг в сутки. Лечение 6-мерка- птопурином необходимо проводить при тщательном клинико-гематологическом контроле. Курс лечения — 4—12 недель и более (Л. А. Махонова).
При лейкопенических формах острого лейкоза назначение 6-меркаптопурина не противопоказано, но требуется ежедневный контроль за лейкоцитозом. В случаях резкого снижения числа лейкоцитов (до 1000L и ниже) следует прекратить лечение на 2—3 дня или уменьшить дозу в 1,5—2 раза, а затем при отсутствии нарастания лейкопении и улучшения гемограммы возобновить лечение 6-меркаптопурином в полной дозе. Больным лейкемической формой острого лейкоза мы назначали лишь половину вышеуказанной дозы 6-меркаптопурина вплоть до нормализации количества лейкоцитов с последующим включением полной дозы.
Это делалось для того, чтобы избежать развития мочекислой нефропатии, которая может возникнуть вследствие бурного распада клеток и резкого повышения содержания мочевой кислоты в крови, что и наблюдалось нами у 2 больных, которым с момента поступления была назначена полная доза 6-меркапто- пурина в сочетании с преднизолоном. У этих больных через сутки от начала лечения появились признаки общей интоксикации, резкие боли в животе с иррадиацией в поясничную область, рвота, отвращение к пище, гематурия, чувство онемения в конечностях. Количество лейкоцитов у одной больной уменьшилось с 150 000 до 4000 в 1 мм3, у другой — с 950 000 до 150 000 в 1 мм3. Одну больную после отмены препарата удалось вывести из тяжелого состояния, у другой наступил внезапный летальный исход при явлениях падения сердечной деятельности.

Тромбоцитопения без выраженного геморрагического синдрома не является противопоказанием к назначению 6-меркаптопурина. При резко выраженном геморрагическом синдроме препарат следует назначать с некоторой осторожностью с учетом ведущего механизма кровоточивости в каждом конкретном случае.
Нами отмечено, что через 2—2,5 недели от начала лечения 6-меркаптопурином у больных несколько снижались число эритроцитов и уровень гемоглобина с последующей нормализацией этих показателей.
Таких серьезных побочных явлений, как депрессия костного мозга с симптомами гипо- и аплазии, мы не наблюдали. Изредка отмечались диспепсические расстройства (тошнота, рвота), наиболее часто — лейкопения. У ряда больных в период лечения 6-меркаптопурином несколько усиливался геморрагический синдром. В этих случаях необходим тщательный клинико-гематологический контроль, а при выраженном нарастании геморрагических явлений дозу препарата следует уменьшить или сделать перерыв в лечении.
6-меркаптопурин обладает тропизмом к клеткам печени, в связи с чем при длительном его применении возможно развитие симптомов токсического гепатита, что и было отмечено у 4 наблюдаемых нами больных. Поэтому необходимо следить за функциональным состоянием печени (особенно за уровнем трансаминазы и альдолазы).
В терминальный период 6-меркаптопурин не назначают, так как препарат не оказывает терапевтического действия в связи с наличием необратимых изменений в жизненно важных органах и системах. Что касается противопоказаний со стороны других органов, то таковые не установлены за исключением тяжелых нарушений функций печени и почек, когда 6-меркаптопурин необходимо применять с осторожностью.
Антагонисты фолиевой кислоты. Впервые в 1948 г. Farber сообщил о благоприятном влиянии антагонистов фолиевой кислоты на течение острого лейкоза у детей. Первым использованным в этом отношении средством был аминоптерин, обусловивший полную ремиссию у детей с острым лейкозом.
В последние годы в терапевтическую практику вошел новый менее токсичный антагонист фолиевой кислоты — метотрексат (Methotrexate).
Препарат относится к группе активных антиметаболитов, токсичность которого, по данным Трюо, почти в 10 раз ниже токсичности аминоптерина.
Целый ряд наблюдений свидетельствует о том, что метотрексат дает лечебный эффект только у детей и подростков, но мало эффективен у взрослых.
Применение антифолиевых препаратов у детей, больных лейкозом, по данным Fanconi, Farber и других, позволяет увеличить продолжительность их жизни почти в 2 раза. Farber наблюдал ремиссию у одного ребенка, длительно леченного метотрексатом, в течение 7 лет. Gasser (1964) сообщает о 4 детях, у которых ремиссия продолжалась 5—7—8 и даже 12 лет.
Метотрексат назначается при отсутствии положительного результата от применения 6-меркаптопурина или вследствие развития резистентности к нему (по данным Mocbschlin, через 3—6 месяцев от начала применения 6-меркаптопурина), а также при кол1бинированных методах терапии. Выпускается в таблетках по 2,5 мг и во флаконах по 5 мг сухого вещества. Применяется перорально, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально и эндолюмбально.
При пероральном применении суточная доза составляет 1,25—5 мг в зависимости от возраста в 2 приема. У подростков при хорошей переносимости суточная доза может быть доведена до 7,5 мг (0,1— 0,2 мг/кг веса). Следует отметить, что дозировки метотрексата могут меняться в зависимости от метода применения. Burchenal при прерывистом применении рекомендует дозировать метотрексат по 30 мг на 1 мг поверхности тела и вводить его 1 раз в неделю внутримышечно.
При парентеральном введении препарат необходимо растворять дистиллированной водой из расчета 2 мл воды на каждые 5 мг сухого вещества (в 1 мл должно быть 2,5 мг метотрексата).
В настоящее время метотрексат является единственным антиметаболитом, который с успехом применяют при лейкемической инфильтрации в центральной нервной системе. В этих случаях его вводят интралюмбально 1 раз в 2—3—5 дней (иногда и ежедневно) из расчета 0,1— 0,3 мг}кг. Количество инъекций обычно не превышает 3—5, но возможна и более длительная терапия (П. С. Кисляк и соавт.).
При лечении метотрексатом полная peivinecnn наступает обычно через 3—8 недель и изредка в более короткие сроки. В случаях резкой тромбоцитопении и выраженного геморрагического синдрома препарат следует назначать с осторожностью.
В некоторых случаях могут появляться токсические явления уже после 5—7 дней лечения, а иногда и после 3—4 дней. Первые признаки токсического действия — отсутствие аппетита, рвота, иногда сопровождающиеся болями в животе с последующим появлением желтоватого цвета изъязвлений с красными краями на слизистой оболочке ротовой полости и губ. Эти явления сами по себе не считаются тяжелыми, но они являются предвестниками более выраженных изъязвлений, возникающих на слизистой желудочно-кишечного тракта с энтеральными расстройствами, включая кровавые поносы. Для предупреждения этого лечение следует временно прекратить или уменьшить назначенную дозу. Лучше препарат применять парентерально (внутривенно или внутримышечно) 2 раза в неделю или 1 раз в 4 дня, причем суточную дозу суммируют на данный отрезок времени.
При длительном лечении может возникнуть кожный зуд, на коже могут появиться уртикарные высыпания, эритемы, генерализованные acne, депигментация и даже алопеция, иногда усиливается геморрагический синдром. Кроме этого, описаны гепатотоксикозы (острая дистрофия печени, некрозы, жировая дегенерация), расстройство менструального цикла, фарингиты, явления цистита, септицемия, гипогамма-глобулинемия. Бывают озноб, повышение температуры и при эндолюмбальном введении — судороги. В тяжелых случаях отмечается резкое угнетение костномозгового кроветворения. При передозировке препарата и развитии тяжелой интоксикации необходимо немедленно ввести внутримышечно препарат фолиевой кислоты — лейковорин в дозе 3 мг, являющийся антидотом метотрексата и других антагонистов фолиевой кислоты. При истечении 4 часов с момента передозировки лейковорин уже не оказывает действия.
Перед назначением метотрексата рекомендуют исследовать мочу. Во время лечения необходимо систематически осуществлять гематологический контроль.
Нежелательно в период лечения метотрексатом применять сульфаниламиды, салицилаты, диуретики, бензойные препараты.
Согласно нашим данным, подавляющее большинство детой переносили препарат хорошо, однако у некоторых отмечались побочные явления. В одном случае на 10-й день лечения развилась картина острой аплазии костного мозга с пангемоцитопенией и выраженным геморрагическим синдромом. Однако после отмены метотрексата и массивной гормональной терапии в сочетании с трансфузиями крови, витаминами, препаратами кальцин ребенок был выведен из этого состояния и в конечном итоге была достигнута неполная клинико-гематологическая ремиссия. В 4 случаях имели место изъязвления в полости рта. У 3 детей наблюдались отсутствие аппетита, тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, которые относительно быстро исчезли после отмены препарата или уменьшения дозировки. У 4 больных развились токсические гепатиты.
Кроме этого, у некоторых больных через 7—10 дней от начала лечения несколько усиливался геморрагический синдром. Других побочных явлений нами не отмечено.
Особенно благоприятные результаты получены при комбинированном применении антифолиевых препаратов и стероидных гормонов.
При лейкозах некоторый эффект дают также антагонисты пиримидина. Такие препараты, как 5-флюорацил и 6-азаурацил-рибозид, в ряде случаев могут обусловить ремиссию, но применяются они только у больных с резистентностью к другим более активным препаратам. Антагонист глютамина азасерин сам по себе может вызывать ремиссии, однако кратковременные, поэтому лучше всего его сочетать с 6-меркаптопурином. Благодаря такому сочетанию ремиссии, достигнутые при лечении 6-меркаптопурином, более длительны.
За последние годы широкое применение в практике лечения злокачественных опухолей, лимфогранулематоза и острых лейкозов нашли алкалоиды красного барвинка — винбластин, винкристин. Механизм цитостатического   действия этих алкалоидов, как указывают Marmon, Damasio (1967), недостаточно ясен. Алкалоиды красного барвинка оказывают влияние на процессы митоза в злокачественных клетках, и в первую очередь они поражают активно пролиферирующие клетки, их так называемую растущую фракцию. В отношении биологического аспекта их действия наиболее широко распространена точка зрения, согласно которой алкалоиды тормозят синтез РНК, необходимой для клеточного митоза. По данным Lenhard, Owens, эти два препарата очень сходны по химическому строению, но различаются по токсическому действию. Винбластин в большей степени, чем винкристин, подавляет функцию костного мозга. Винкристин оказывает более выраженное нейротоксическое действие.
Из трех алкалоидов барвинка (винбластин, винкристин и лейрозин) лейрозин наименее эффективен.
При острых лейкозах лучшие результаты дает винкристин, винбластин же оказывает определенное действие только при опухолевых вариантах острого лейкоза и особенно эффективен при лимфогранулематозе. Винкристин выпускается в ампулах по 0,5 — 1 мг, винбластин по 5 мг сухого вещества. Вводятся оба препарата внутривенно 1 раз в педелю. Винбластин назначается в дозе 0,1 мг на 1 кг веса при первом введении, в дальнейшем дозу можно постепенно увеличивать до 0,2—0,3 мг/кг в зависимости от показателей периферической крови и клинического эффекта.
Препарат обладает определенной токсичностью, поэтому возможны побочные явления: тяжелая гранулоцитопения, алопеция, склероз вен, рвота, боли в животе, неврологические расстройства. При попадании вещества в подкожную клетчатку развивается воспаление вплоть до некроза окружающих тканей. При случайном попадании раствора винбластина в глаз могут возникать множественные эрозии роговицы, в связи с этим обслуживающему персоналу нужно соблюдать осторожность.
Длительность применения препарата устанавливается в зависимости от картины периферической крови (М. С. Дульцин). По данным Ф. Ш. Ибрагимовой, винбластин в дозе 0,1—0,2 мг/кг 1 раз в неделю хорошо переносится больными и не вызывает тяжелых побочных явлений.
Выраженные побочные явления мы наблюдали у 3 больных. У двух после первых 2 инъекций появились рвота и боли в животе. У одного больного после инъекции препарата возник инфильтрат на месте введения, слегка болезненный при пальпации с гиперемией кожи над ним, исчезнувший бесследно через 7 дней, а также отмечались неврологические симптомы: анизокория, небольшая сглаженность правой носогубной складки, девиация языка. Глубокого угнетающего действия на кроветворение, кроме лейкопении, нами не выявлено. При снижении числа лейкоцитов до 2000 в 1 мм3 дозу винбластина уменьшают до 0,05 мг/кг и вводят 1 раз в неделю. Отменяют препарат при снижении числа лейкоцитов ниже 1000 в 1 мм3.
Винкристин в связи с большей токсичностью применяется в меньшей дозировке. Первое введение — 0,05—0,06 мг/кг, второе — 0,075—0,08 мг/кг, третье и последующие — 0,1 мг/кг при отсутствии цитопении (количество лейкоцитов не менее 2000), в исключительных случаях дозу можно увеличить до 0,15 мг/кг.
На курс лечения рекомендуют 4—6 инъекций.
Если после 4—6 введений эффект не наступает, дальнейшее введение препарата нецелесообразно. В случаях снижения числа лейкоцитов ниже 2000 необходимо одно введение пропустить.
В процессе лечения винкристином могут наблюдаться неврологические расстройства: периферические полиневриты, парезы, параличи и даже кома. Если появляются неврологические расстройства, препарат отменяют и назначают в повышенных дозах витамин B1 в сочетании с витамином В6.
Такие препараты, как цитозин-арабинозид (пиримидин нуклеозид), метил- ГАГ, из-за высокой токсичности и небольшой эффективности не нашли большого использования при лечении острых лейкозов у детей. Хотя в случаях устойчивости к антиметаболитам лечение этими препаратами у определенной группы больных может приводить к ремиссии (Schwarzenberg с соавт., 1966; Holland, 1967). Метил-ГАГ при миелобластных лейкозах дает до 40—45% ремиссий.
Назначается препарат из расчета 150—300 мг/м2 (в среднем 150 мг/м2) или 7—14 мг на 1 кг веса 2—3 раза в неделю внутривенно капельно или внутримышечно в изотоническом растворе глюкозы. Курс лечения — от 6 недель до 3 месяцев. Цитозин-арабинозид назначается по 1—3 мг на 1 кг веса в сутки (в среднем 2—3 мг/кг) внутривенно капельно на изотоническом растворе глюкозы. Общий курс лечения — до 3 недель. Препарат показан больным с лимфобластными формами лейкоза. Если число лейкоцитов становится ниже 1500 в 1 мм3, препарат следует отменить.
При лечении цитозин-арабинозидом возможны следующие побочные явления: язвы на слизистых оболочках, тошнота, рвота, гипоплазия костного мозга с панцитопенией.
Из группы хлорэтиламинов при остром лейкозе активен циклофосфан (цитоксан, эндоксан, циклофосфамид), который отличается по механизму действия от антиметаболитов и сравнительно мало угнетает нормальное кроветворение. Препарат назначается по 4—5 мг на 1 кг веса в сутки внутрь или в инъекциях (внутримышечно, внутривенно, а по показаниям в плевральную или другие полости). Выпускается в ампулах по 100—200 мг сухого вещества и в таблетках по 50 мг (циклофосфамид). Лечение проводится под гематологическим контролем. В случае уменьшения количества лейкоцитов до 3000 в 1 мм и менее дозу снижают до 2—3 мг/кг в сутки. При лейкоцитозе ниже 2000—1000 препарат временно отменяется. Побочные явления: диспепсические расстройства, токсические гепатиты, панкреатиты, алопеция, лейкопения, геморрагический цистит, кожные сыпи.
Для лечения больных острым лейкозом начали широко применять, особенно за рубежом, рубидомицин «С» — антибиотик из группы антрациклинов.
Впервые препарат получен во Франции в 1963 г., там же и проведено его клиническое испытание. Аналогом рубидомицина «С» является отечественный препарат рубомицин гидрохлорид.
Рубидомицин «С» обладает резко выраженной цитостатической активностью, дает весьма заметный терапевтический эффект при остром лейкозе, особенно миелобластном, способствует наступлению полных ремиссий у 50— 58% больных (J. Bernard с сотр., 1967; Mathe с сотр., 1967, и др.). .Т. Bernard рекомендует вводить рубидомицин внутривенно в дозе 1—2 мг/кг веса в 10— 100 мл физиологического раствора в среднем 5—6—8 дней.
После улучшения картины крови и костного мозга препарат назначается в поддерживающих дозах — 1—2 мг/кг веса в неделю. Лечение рубидомицином необходимо проводить под тщательным гематологическим контролем. Препарат особенно показан при развитии резистентности к преднизолону, 6-меркаптопурину, метотрексату и другим средствам. Как правило, ремиссия наступает только после фазы глубокой аплазии кроветворения. Из числа побочных явлений, как указывают J. Bernard с сотрудниками, помимо тяжелой аплазии органов кроветворения, иногда отмечается токсическое влияние на сердечную мышцу с развитием тяжелых кардиоваскулярных кризов (одышка, боли в области сердца, тахикардия, цианоз, падение кровяного давления), которые могут привести к летальному исходу. Кроме того, иногда наблюдаются тошнота, рвота, развитие изъязвлений по ходу желудочно-кишечного тракта, облысение и в фазе тяжелой аплазии кроветворения — судороги. Резкое токсическое влияние на кроветворение, невозможность длительного использования для активного и
поддерживающего лечения послужили основанием для комбинации рубидомицина с другими более мягко и постепенно действующими средствами (преднизолоном, винкристином, 6-меркаптопурином и др.). Это повышает его терапевтическую эффективность, не увеличивая токсического влияния и частоты осложнений при лечении (Mathe с сотр. и др.).
Рубомицин гидрохлорид — отечественный антибиотик, полученный из Act. coeruleonibidns в Институте по изысканию новых антибиотиков АМН СССР, обладает высокой антимитотической активностью в фазе клеточного цикла (Ю. В. Дудник и Г. Г. Гаузе), является структурным аналогом французского рубидомицина и американского дауномицина.
Препарат назначается по 1 мг на 1 кг веса в сутки, вводится внутривенно в течение 5 дней. Затем делают перерыв на 7—10 дней и, если нет осложнений, проводят второй курс. При проведении второго курса препарат вводится внутривенно через день в течение 10 суток из расчета 1 мг/кг, а при хорошей переносимости дозу можно увеличить до 1,5 мг/кг. В дальнейшем можно проводить третий, четвертый и пятый курсы в той же дозе, как при втором курсе, с интервалами в 2—3 недели. Рекомендуется до введения препарата больному дать димедрол, после введения — аминазин.
Рубомицин выпускается во флаконах по 20 мг и 40 мг. Побочное действие такое же, как и у рубидомицина «С».
Рубомицин гидрохлорид — препарат быстрого, но кратковременного действия. Применение его для длительной (в том числе поддерживающей) терапии нецелесообразно из-за быстро возникающей резистентности и возможности токсического влияния при увеличении дозы.
L-аспарагиназа является ферментом, способным отщеплять амидную группу от аспарагина, принимающего участие в биосинтезе белков. Получают ее из B. Coli Escherichia. Препарат наиболее эффективен при лимфобластной форме острого лейкоза и преимущественно у детей. Назначается по 140—200 ед. на 1 кг веса в сутки, вводится внутривенно капельно на физиологическом растворе 1—2 раза в сутки в течение 14—-28 дней. Может назначаться и в больших дозах (1500—5000 ед/кг в сутки) в течение 3—5 дней с 2-недельным перерывом. В последнее время появились указания на возможность введения L-аспарагиназы внутримышечно и внутрилюмбально. Из побочных явлений отмечают диспепсические расстройства, аллергические реакции (уртикарная сыпь, отек Квинке), лихорадку и лейкопению. Перед началом лечения ставят внутрикожную пробу с препаратом в разведении 1 : 1000.
Как указывает Ю. И. Лорие, пока не будет выяснена этиология лейкоза и созданы препараты этиотропной терапии, ведущее место в лечении должно занимать максимально активное цитостатическое воздействие. Именно эти цели преследует идея комбинированного метода лечения острого лейкоза, впервые предложенная Freireich, Karon и Frei в 1964 г.
При этом методе авторы одновременно применяли четыре противолейкозных препарата — винкристин по 2 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в неделю внутривенно, метотрексат по 20 мг/м2 2 раза в неделю внутривенно (каждый й день), 6-меркаптопурин по 60 мг/м2 внутрь ежедневно и преднизолон по 40 мг/м2 в сутки ежедневно. Лечение проводилось двухнедельными курсами с интервалами в 10—14 дней, иногда и больше (при резком угнетении кроветворения). Всего проводилось пять курсов. Ремиссия была достигнута у 88% детей со средней продолжительностью до 4 месяцев.

Ю. И. Лорие, Н. В. Стрелюхина, Е. П. Соловьева, стремясь повысить эффективность лечения острого лейкоза у взрослых, решили изучить возможность комбинированного лечения по схеме, предложенной Freireich с соавторами, но с некоторой модификацией, заменив винкристин циклофосфаном в дозе 120 мг на 1 м2 поверхности тела внутривенно ежедневно.
Авторами после двух циклов лечения была получена полная клиникогематологическая ремиссия у 50% больных. По их мнению, при таком сочетании достигается не простое суммирование, а потенцирование лечебного эффекта отдельных препаратов.
Чередующаяся комбинация цитостатиков обусловливает ремиссии различной длительности. Комбинация по системе ВАМП (винкристин, метотрексат, 6-меркаптопурип, преднизолон) приводит к ремиссии у 70—80% больных, комбинация ВАМПЦ (винкристин, метотрексат, 6-меркаптопурин, преднизолон, циклофосфамид) — у 90%, сочетание винкристина с преднизолоном и дауномицином — у 90% больных (по данным Gerhartz, 1967). Хотя метод комбинированной терапии более эффективен, чем раздельное применение препаратов, однако он таит в себе опасность развития осложнений и в первую очередь выраженной гипоплазии костного мозга.
В течение последних лет Ю. И. Лорис с соавторами апробировали три различных метода комбинированного лечения острого лейкоза — так называемые ВАМП, ЦАМП и РП (по начальным буквам входящих в комбинацию препаратов).
ВАМП и ЦАМП состоят из пяти 10-дневных курсов с интервалами 10 дней, РП (рубомицин с преднизолоном) — из пятидневных курсов с интервалом 7— 10 дней.
Наиболее эффективным из этих комбинированных методов оказался ВАМП, менее успешным — ЦАМП.
Указывается также на определенную избирательность комбинированной терапии, а именно: при лимфобластном варианте более эффективен ВАМП, при миелобластной — РП.
В настоящее время целым рядом исследователей используются самые различные варианты схем комбинированного лечения острого лейкоза.
Приводим схему лечения, предложенную J. Bernard.
1. Преднизолон по 3 лег па 1 кг веса в сутки в сочетании с винкристином 1 раз в неделю внутривенно (первое введение 1 мг/м2, второе — 2 лмг/м2, третье и последующие — 2—4 мг/м2). При наличии локальных лейкозных очагов (опухолевидные инфильтраты) — местная рентгенотерапия.
В случаях поражения центральной нервной системы — метотрексат эндолюмбально через день в дозе 0,1—0,2—0,3 мг/кг, минимум 10 инъекций.
С наступлением ремиссии винкристин отменяют, дозу преднизолона в течение 10—15 дней постепенно уменьшают вплоть до полной отмены. Затем приступают к терапии «консолидации», рассчитанной па уничтожение сохранившихся лейкозных клеток, находящихся в состоянии временного покоя, но являющихся источником последующих лейкемических вспышек. Поддерживающая терапия, назначаемая по достижении полной клинико-гематологической ремиссии, заключается в длительном, последовательном и одновременном применении цитостатиков и гормональных препаратов. В этот период назначают 6-меркаптопурин по 2,5 мг/кг в сутки в сочетании с еженедельным внутривенным введением метотрексата по 15 мг/м2. При отсутствии осложнений лечение 6- меркаптопурином и метотрексатом прерывают на неделю и проводят курс лечения преднизолоном по 3 мг/кг в сутки в сочетании с винкристином по 1—2 мг 1 м2 в 1-й и 7-й день гормональной терапии. Подобные недельные курсы гормональной терапии, имитирующие начальную терапию (так называемые реиндукции), рекомендуются при отсутствии рецидивов в течение года на 2—4—7— 11-м месяцах со дня наступления ремиссии. При длительной ремиссии реиндукции повторяют в течение второго года. Поддерживающую терапию проводят в амбулаторных условиях. По истечении полугода от начала ремиссии больных госпитализируют для повторного клинического обследования. При рецидивах — максимальные дозы кортикостероидов в виде преднизолона
(до 200 мг/м2) в сочетании с еженедельными внутривенными инъекциями винкристина в возрастающих дозах — от 1—3 до 5 мг/м2.
Mathe с соавторами (1967) предложили для лечения больных острым лимфобластным лейкозом комбинацию из еженедельных инъекций винкристина (1 мг/м2), двукратного введения рубидомицина «С» (20 мг/м2 в неделю) на фоне ежедневного приема преднизолона по 100 мг/м2.
В последнее время при остром лимфобластном лейкозе мы назначали преднизолон по 2—3 мг/кг в сутки в сочетании с 6-меркаптопурином, а через месяц от начала лечения подключался еще один цитостатический препарат (чаще винкристин). С наступлением ремиссии преднизолон постепенно отменяли и производили смену цитостатических препаратов (отменяли 6-меркаптопурин и винкристин, назначали метотрексат внутривенно 1 раз в неделю в половине недельной дозы). Каждые 2—3 месяца цитостатические препараты менялись. Через каждые 3—4 месяца проводился короткий, но интенсивный курс лечения, имитировавший начальную терапию (преднизолон и цитостатик) в течение 10— 14 дней, затем делался 10-дневный перерыв в лечении. При миелобластном лейкозе назначался преднизолон в несколько меньшей дозе (1,5 мг/кг) в сочетании с двумя цитостатическими препаратами (6-меркаптопурин и метотрексат внутривенно 2 раза в неделю либо 6-меркаптопурин и циклофосфан внутривенно 3 раза в неделю).
При поражении лейкемическим процессом центральной нервной системы лучшим видом терапии является введение метотрексата в спинномозговой канал до полной санации ликвора и исчезновения неврологической симптоматики.
С этой целью могут быть также использованы циклофосфат и нитрозомочевина, вводимые парентерально.
Aur и соавторы (1972) сообщили о результатах комбинированной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей, включающей интралюмбальное введение метотрексата по 12,5 мг/м2 2 раза в неделю (всего 5 доз) и краниальное облучение в дозе 2400 рад (за 3—4 недели).
Такая терапия, по мнению авторов, удлиняет период полной ремиссии и значительно снижает частоту поражений центральной нервной системы при рецидиве лейкоза.
Значительное место в комплексной терапии острых лейкозов у детей занимают кортикостероидные гормоны (преднизолон, дексаметазон, триамсинолон и др.).
Как указывает М. С. Дульцин (1965), кортикостероидные гормоны оказывают влияние на процессы клеточного митоза. Они подавляют митотические процессы преимущественно в родоначальных клетках, поэтому по механизму действия их можно отнести к цитостатическим средствам. В настоящее время предпочтение отдается синтетическим гормонам (преднизолон, преднизон, триамсинолон и др.), поскольку они вызывают меньше побочных явлений. Наиболее часто при лечении детей с острыми лейкозами используется преднизолон из расчета до 2 мг/кг в сутки, а в некоторых случаях — 3 мг/кг в сутки, особенно при лимфобластных формах. Гормональные препараты необходимо назначать с учетом суточного ритма секреции гормонов коры надпочечников.
С наступлением ремиссии дозу преднизолона постепенно уменьшают и препарат отменяют. В дальнейшем в период ремиссии преднизолон можно применять короткими прерывистыми циклами, имитирующими первоначальную терапию (так называемые реиндукции).
Дозировка должна исходить из активности дексаметазона и триамсинолона по сравнению с преднизолоном. Дексаметазон по активности превосходит преднизолон в 8—10 раз, а триамсинолон на 1/5 активнее преднизолона (М. С. Дульцин, 1965). Суточная доза дексаметазона составляет 0,15—0,2 мг/кг веса, триамсинолона — 1—2 мг/кг. Изучая эффективность этих препаратов, мы не отметили их преимуществ перед преднизолоном.
Однако при необходимости длительной гормональной терапии может быть использован триамсинолон, который лучше переносится больными, а при нарушении водного обмена и появлении симптомов стероидного диабета показан дексаметазон.
При проведении гормональной терапии возможны побочные явления. Чаще всего имеют место признаки экзогенного гиперкортицизма: значительное ожирение, багровый цвет лица, гипертрихоз, acne vulgaris u rosacea, strie distensiae, у некоторых детей — умеренная гипертония. Изредка наблюдаются язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, небольшие отеки, распространенный кандидоз и психозы. При длительном лечении может развиться остеопороз (иногда с явлениями бревиспондилии), стероидный диабет, атрофия коры надпочечников. В связи с этим в процессе лечения стероидными гормонами показан контроль за артериальным давлением, весом, суточным диурезом, за содержанием сахара в моче и крови. Целесообразно также определять электролитный баланс и в зависимости от показателей его разрабатывать диетический режим с ограничением или без ограничения солей натрия. Кроме того, на основании показателей уровня электролитов можно более правильно решить вопрос о необходимости дополнительного введения солей калия.
При наклонности к остеопорозу имеются показания к одновременному назначению катаболических и анаболических гормонов (неробол, дианабол, метиландростендиол и др.) и препаратов кальция. В случаях развития стероидного диабета дозу гормонов необходимо уменьшить и включить в терапию инсулин.
Наряду со стероидными гормонами, антиметаболитами и другими химиотерапевтическими препаратами в комплексе лечебных мероприятий необходимо применять трансфузии эритроцитной массы, витаминотерапию (С, Bl5 В2, РР, Β6, Р), антибиотики при выраженной лихорадке и подозрении на присоединение вторичной инфекции, сердечно-сосудистые средства, кислород и общеукрепляющие и пр.
При мочекислой нефропатии назначается аллопуринол (сильный ингибитор ксантиноксидазы), обильное питье, л том числе щелочных растворов.
Следует отметить, что больные острым лейкозом лучше переносят переливание эритроцитной массы, чем цельной крови, даже свежецитратной.
Трансфузии эритроцитной массы мы производили капельным методом в количестве от 50 до 125 мл на одно переливание, а подросткам — даже по 150— 200 мл 1—2—3 раза в неделю в зависимости от тяжести состояния и степени выраженности анемии. При этом изредка отмечалась быстро проходящая аллергическая реакция в виде крапивницы.
С гемостатической целью при резко выраженном геморрагическом синдроме, кроме трансфузий эритроцитной массы, переливались свежецитратная кровь, тромбоцитная масса. В случаях повышенной фибринолитической активности крови внутривенно вводилась Σ-аминокапроновая кислота, назначались препараты кальция, викасол, а также проводился локальный гемостаз (тампонада носа и др.).
При развитии на фоне лечения гранулоцитопении цитостатические препараты временно отменяют и назначают переливание лейкоцитной массы (2,5— 5 мл/кг) и стимуляторы лейкопоэза (пентоксил, нуклеиновокислый натрий и др.). Для профилактики инфекций вводят антибиотики и γ-глобулин.
Некоторые зарубежные исследователи (Frei с сотр.) в целях устранения гранулоцитопении рекомендуют переливание крови или лейкоконцентрата от больных хроническим миелоидным лейкозом (с гиперлейкоцитозом, но без бластного криза).
Как крайнее лечебное мероприятие при опухолевых вариантах острого лейкоза у детей с компрессионными симптомами может быть использовано несколько сеансов рентгенотерапии (суммарная доза не должна превышать 1000 рад).
В поисках иммунологических путей воздействия на лейкозный процесс С. В. Скуркович, Н. С. Кисляк с сотрудниками (1969) проводят активную иммунизацию живыми аллогенными лейкозными клетками в острый период заболевания, исходя из допущения, что иммунологическая система больного лейкозом толерантна к собственному лейкозогенному агенту. Больной иммунизируется лейкоцитами другого больного лейкозом. Для получения из крови лейкозных клеток больному в разгар заболевания производят плазмалейкаферез с возвращением ему его собственных эритроцитов.
Авторы использовали для внутривенной иммунизации лейкозные клетки, взвешенные в 50—70 мл плазмы, в день их получения.
Для внутримышечной иммунизации лейкозные клетки концентрировались в небольшом объеме плазмы (в 5—10 мл) и использовались через 24 часа после их получения. Больным производили от 2 до 5 внутривенных введений лейкозных клеток с интервалами в 2—4 дня. Один раз каждому больному внутримышечно инъецировали от 30 млн. до 1 млрд, лейкозных клеток периферической крови.
Авторами для иммунизации применялся и костный мозг, который вводился внутримышечно в количестве 2—4 мл тотчас же после его получения. Через 8— 15 дней после окончания активной иммунизации проводили пассивную иммунизацию аутоплазмой и аутолейкоцитами 2—3 раза с интервалами в 1—4 дня.
В результате активной иммунизации у ряда детей были достигнуты полные гематологические ремиссии.
В настоящее время Malhe (1968) разработал несколько вариантов иммунотерапии острого лейкоза. Один из них сводится к повышению неспецифической иммунологической активности организма больных путем повторных введений БЦЖ, другой метод заключается в подкожном введении больным в период ремиссии лейкемических бластных клеток от других больных. Третий путь основан на переливании донорского костного мозга.
В целом на сегодняшний день иммунотерапию острого лейкоза следует признать весьма перспективной (Ю. И. Лорие, 1970).
Стремление французских исследователей добиться излечения лейкоза путем эрадикации — удаления злокачественного клона клеток — с последующей реанимацией пока не увенчалось успехом.
Как указывает Г. А. Алексеев (1968), разрешение проблемы излечения лейкозов, в первую очередь острых, с учетом современных достижений молекулярной биологии мыслится на основе создания новых лекарственных форм общего действия, включающих информационную РНК и способствующих дифференциации анаплазированных клеточных форм в зрелые кровяные клетки.
Неотложного решения требует вопрос обеспечения гематологической ремиссии во всех без исключения случаях острого лейкоза, поскольку пути к выздоровлению могут лежать только через ремиссию.



 
« Гематология детского возраста   Герпес »