Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Глава 9
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕКОТОРЫХ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
К лекарственным средствам этой группы относят различные по химическому строению и механизму действия препараты. Среди них различают нейролептики, транквилизаторы, седативные средства, антидепрессанты и психостимуляторы.
Нейролептики. В настоящее время в группу нейролептиков объединено около 500 препаратов. К ним относят производные фенотиазина (с простой алифатической связью — аминазин, тизерцин, пропазин; с пиперидиновым ядром — неулептил, тиоридазин; с пиперазиновым ядром — трифтазин, этаперазин, френолон, мажентил), тиоксантин (хлорпротиксен) бутирофенон (галоперидол и т. д.).
Механизм действия нейролептиков связан, по-видимому, с блокадой дофаминергических рецепторов лимбической системы. Обладая дофамино-адрено- и серотониноблокирующим действием, нейролептики препятствуют передаче нервных импульсов из лобных долей на нижележащие структуры головного мозга. Нейролептики способны оказывать противорвотное действие за счет блокады нейронов триггер-зоны дна IV желудочка, угнетать центр терморегуляции, подавлять активирующее воздействие ретикулярной формации на спинальные рефлексы. При применении в клинике они оказывают мощное антипсихотическое действие, способствуя возникновению состояния психомоторного безразличия, вызывают дисфункцию экстрапирамидной системы, уменьшая или увеличивая гиперкинезы и другие экстрапирамидные нарушения, влияют на гипоталамо-гипофизарную регуляцию эндокринной системы с развитием ожирения, аменореи, задержки жидкости и т. д.
Фармакокинетика аминазина описывается трехкомпонентной моделью, поэтому Т1/2 составляет от 2 ч до 61 дня: Т1/2 а — 2—3 ч, Т1\2 в — 15 ч, Т1/2 у — 61 сут. Метаболизм аминазина очень сложный: образуется свыше 150 метаболитов, из которых около половины являются биологически активными, имеют собственный период полувыведения и подвергаются сложной биотрансформации. Аминазин индуцирует микросомальные ферменты печени и поэтому ускоряет собственный метаболизм. Деметилированные метаболиты аминазина обладают антидепрессивными свойствами.
Метаболиты аминазина выделяются с фекалиями и мочой, причем в моче они могут обнаруживаться спустя 6 мес. после окончания его приема.
Тиоридазин и хлорпротиксен также подвергаются в печени S-окислению и N-деметилированию с образованием фармакологически активных метаболитов. При многократном приеме препарата следует учитывать, что у пожилых больных обнаруживаются более высокие концентрации его в плазме крови, чем у молодых.
Этаперазин и фторфеназин также превращаются в организме в S-оксиды и N-деалкилированные производные, которые после глюкуронизации экскретируются с мочой.
Нейролептики применяют при широком круге нервно-психических и соматических заболеваний. Основное показание к их применению — острые психозы, различные виды шизофрении, белая горячка и другие психические расстройства.
Наиболее известным представителем фенотиазинов является х л о рпромазин (аминазин, ларгактил), который оказывает успокаивающее действие, психомоторное торможение, блокирует рецепторы допамина в гипоталамусе и ретикулярной формации, контролирует чрезмерную моторную и психическую активность. Нормальные люди часто чувствуют сонливость, апатию, более спокойно относятся к болевым ощущениям. В умеренных дозах препарат контролирует мышечный спазм. Хлорпромазин обусловливает тенденцию к гипотонии в результате вазодилатации, потенцирует действие анальгетиков, снотворных, алкоголя. Обладает также слабым атропиноподобным, антигистаминным, ганглиоблокирующим и хининоподобным действием.
Хлорпромазин хорошо всасывается при приеме внутрь. Однако терапевтический эффект при психозах наступает позже и может продолжаться в течение нескольких месяцев после прекращения его приема.
Препарат используется при психозах, для потенцирования действия анальгетиков, например при порфирии, при выраженной икоте, упорном кожном зуде.
Дозировка хлорпромазина широко варьирует. Начинают лечение с назначения 25 мг препарата внутрь каждые 6 ч; можно вводить его также внутримышечно. Повышают дозы постепенно.
Другие фенотиазины сохраняют основные свойства хлорпромазина, иногда с менее выраженными побочными реакциями.
Флуфеназин (модитен) оказывает меньшее воздействие на печень, но. иногда токсичен для ЦНС. Применяют его при тяжелой шизофрении. Начиная с дозы 1—2 мг/сут, постепенно ее повышают до 10— 30 мг/сут.
Тиоридазин (меллерил) обладает более выраженными атропиноподобными свойствами. В большой дозе может вызвать повреждение сетчатки. Применяют его при острой и хронической шизофрении, психомоторном возбуждении, маниакальных психозах в дозах от 50 до 600 мг/сут.
Лепонекс (клозапин) оказывает антипсихическое и седативное действие, не вызывая острых дискинезий, паркинсонизма. Начинают лечение с 25—100 мг препарата в день, повышая его дозу постепенно.
Хлорпротиксен не оказывает каталептического действия и обладает слабым антидепрессивным эффектом. Препарат также нашел применение при различных психозах и вариантах шизофрении. Дозы препарата варьируют от 25 до 400 мг/сут.
Этаперазин по антипсихотическому действию превосходит аминазин и применяется при психозах, резистентных к аминозину. Обладает выраженным противорвотным свойством и предотвращает икоту. Дозы постепенно повышают от 4—10 мг/сут до 30—600 мг/сут, хотя в резистентных случаях она может достигать 250—300 мг/сут.
Сульпирид (эглонил, догматил) по химическому строению близок к метоклопамиду, относится к селективным антагонистам дофаминовых рецепторов. Препарат применяют в сочетании с другими нейролептиками и антидепрессантами при галлюцинаторно-бредовых аффективных депрессивных состояниях, а также при психозах с вялостью, заторможенностью, анергией. Хорошо зарекомендовал себя в лечении язвенной болезни, мигрени, нарушении поведения у детей. Доза сульпирида 100— 300 мг/сут, а у детей 5 мг/кг массы тела в сутки.
Френолон (метофеназат) по основным фармакологическим свойствам близок к аминазину, но отличается от него менее выраженным седативным эффектом и небольшим стимулирующим действием (не вызывает сонливости, адинамии). Выпускают его в таблетках по 5 мг, назначают в первый день 0,005—0,01 г, постепенно можно увеличить дозу.
Галоперидол и другие бутирофеноны применяют обычно при психозах, сопровождающихся возбуждением (маниакальный психоз, острый бред). При содержании галоперидола в таблетке мг, а в 10 каплях раствора — 1 мг его назначают как успокаивающее (0,5 мг/сут) и противорвотное (1,5—2 мг/сут) средство. При шизофрении и маниакальных состояниях доза может быть увеличена до 30—50 мг/сут.

Дроперидол широко используется в кардиологической практике для так называемой нейролептанальгезии при лечении болевого синдрома у больных инфарктом миокарда (см. раздел «Острая сердечная недостаточность»).
Побочное действие нейролептиков проявляется в виде дистонии (окуломоторный криз, дистония конечностей), акатазии (вторичный экстрапирамидный эффект), лекарственного паркинсонизма, медленной дискинезии, депрессии и сонливости. Фенотиазины могут вызывать нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, аритмии, подавление дыхательной функции. Некоторые из препаратов этой группы гепатотоксичны, угнетают моторную функцию желудка и кишечника, секрецию поджелудочной железы, вызывают дисфункцию сфинктеров мочевого пузыря. Фенотиазины и тиоксантены проникают сквозь плаценту и накапливаются в значительных количествах в тканях плода.
Транквилизаторы. Особую группу психотропных средств образуют транквилизаторы, или анксиолитики. Механизм действия их связывают с взаимодействием с бензодиазепиновыми рецепторами, которые обнаружены в лимбической системе, ретикулярной формации, вестибулярном аппарате и спинном мозге. Считается, что воздействие транквилизаторов на бензодиазепиновые рецепторы приводит к увеличению активности находящихся в тесной связи с ними ГАМК-ергических систем с последующим угнетением адрено- и холинергических систем, изменению активности норэпинефрина и серотонина, играющих важную роль в регуляции сна, стрессовых реакций, пароксизмальных состояний.
В основе антиневротического действия транквилизаторов лежит их способность снимать психоэмоциональное напряжение, состояние тревоги, страха, беспокойства.
Выделяют препараты: с преимущественным седативным действием (лоразепам, феназепам, элениум, мепробамат, скутамил, амизил); так называемые «дневные» транквилизаторы (тазепам, транксен, медазепам, мебикар); не обладающие выраженным седативным эффектом и вызывающие стимулирующее действие (триоксазин, грандаксин, атаракс).
Транквилизаторы обладают также вегетотропным влиянием, что определяет их место в лечении различных дистоний.
Препараты этой группы оказывают определенное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Они вызывают гипотензию, коронарную дилатации), обладают антиаритмическими свойствами, а также улучшают мозговое кровообращение.
Парентеральное введение седуксена, нитра- и феназепама используют для лечения судорожных припадков и при гиперкинезах. Многие транквилизаторы имеют собственное миорелаксирующее действие, а также могут выступать как снотворные средства. К транквилизаторам относят производные: пропандиола (мепробамат, изопротан), оксазина (триоксазин), хинуклидина (оксилидин), бензодиазепинов (хлордиазепоксид — элениум; диазепам — седуксен, реланиум, валиум; нитразепам — радедорм; оксазепам — тазепам, нозепам; лора-, фена- и медазепам — рудотель), ГАМК (фенибут), циклооксандинов (мебикар), дифенилметана (амизил) и различных других химических соединений.
Наиболее изученным препаратом этой группы является мепробамат. Мепробамат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, и через 2 ч достигается терапевтическая концентрация в крови (в среднем 20 мкг/мл). Метаболизм происходит в печени путем окисления и N-глюкуронизации. Мепробамат индуцирует микросомальные ферменты печени и тем самым включается в свой собственный метаболизм. С мочой выделяется лишь около 10% дозы препарата.
Триоксазин также хорошо всасывается, накапливается в печени и почках, выводится с мочой и частично желчью.
Таблица 80
Фармакокинетика психотропных средств


Препарат

Т1/2

Объем распределения, л/кг

Связывание белками крови, %

Выведение с мочой, %

Наличие
активных
метаболитов

Аминазин

От 2 ч до 61 сут

8,1

98

25

+

Тиоридазин

10

3,5

?

2,5-17

+

Этаперазин

9

?

?

50

+

Фторфеназин

15

?

?

44

+

Галоперидол

14-41

?

92

40

Мепробамат

11,3

?

0

10

Нитразепам

25-28

?

85

10

Оксазепам

4-18

?

85

60

Диазепам

21-37

1,5-3,2

98

55

+

Хлордиазепоксид

16-27

?

?

?

+

Имипрамин

14-30

?

96

30-50

+

Амитриптилин

24-43

?

98

20—30

+

Литий

15-30

0*7

0

70—90

+

Примечание. (+) — наличие, (—) — отсутствие активных метаболитов, ? — данные отсутствуют.
Нитразепам хорошо всасывается, имеет большой период полувыведения (табл. 80). Препарат метаболизируется в печени, при этом восстанавливается нитрогруппа с последующим разрушением кольца и элиминацией с мочой небольшого количества неактивных дериватов.
Оксазепам быстро всасывается, терапевтическая концентрация его в крови достигает 1—2 мкг/мл. В печени подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и в виде неактивного метаболита экскретируется с мочой. Т1/2 составляет 4—18 ч.
Диазепам после приема быстро метаболизируется до активного деривата нордиазепама. Соответственно Т1/2 для этих двух веществ составляет 21—37 и 50—99 ч. Терапевтическая концентрация диазепама в крови колеблется в широких пределах (10—100 нг/мл). Помимо N-деметилирования диазепам подвергается гидроксилированию с последующим выведением неактивных и небольшого количества активных соединений с мочой.
Хлордиазепоксид (элениум, напотон, либриум) медленно всасывается, содержание его в крови также медленно снижается. Терапевтическая эффективная концентрация в крови составляет 1—3 мкг/мл. В печени он подвергается интенсивному метаболизму (N-деметилирование, дезаминирование, гидроксилирование) с образованием активных производных. В виде метаболитов и глюкуронидов выделяется с мочой.
Лоразепам хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Терапевтическая концентрация в крови составляет 0,15—0,25 мкг/мл. Период полувыведения равен 12 ч. Препарат быстро превращается в печени в неактивный глюкуронид, который выделяется с мочой в течение 5 сут.
Транквилизаторы нашли широкое применение как в психиатрии, так и в других областях медицины. Их применяют для лечения вялотекущей шизофрении, различных форм эпилепсии, в том числе для купирования эпилептического статуса (седуксен, феназепам). При эпилептическом припадке используется введение седуксена в вену или в мышцу. При наличии простых и сложных абсансов показано применение эуноктина (нитразепама) внутрь в дозе до 20—30 мг/сут. Особенно эффективен эуноктин у детей, страдающих эпилепсией. Состояния, характеризующиеся психоэмоциональным напряжением (неврозы, невротическое и психопатическое развитие личности, психопатии в стадии декомпенсации, неврозоподобные состояния при различных соматических заболеваниях и т. д.), также требуют назначения транквилизаторов.
Хлордиазепоксид применяется в основном при невротичесих состояниях, сопровождающихся тревогой, возбуждением, повышенной раздражительностью, бессонницей, в психиатрии — при шизофрении с неврозоподобной симптоматикой и при пограничных состояниях. Дозы препарата колеблются от 5 до 40 мг/сут, лицам пожилого возраста хлордиазепоксид назначают в меньших дозах.
Диазепам (седуксен, реланиум) в качестве снотворного применяют в дозе 5—10 мг/сут, а при неврозах суточная доза колеблется от 10 до 40 мг/сут.
Феназепам применяют при различных неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях с тревогой, страхом, повышенной раздражительностью и эмоциональной лабильностью, а также при навязчивости, фобиях, ипохондриях. Средняя суточная доза — 0,75—1,5мг.
Оксазепам (тазепам) применяют при тех же состояниях, что и хлордиазепоксид и диазепам. Суточная доза колеблется от 30 до 90 мг для взрослых.
Лоразепам (ативан) используют при тех же состояниях, что и другие бензодиазепины. Для лечения неврозов применяется в дозе 1,25—2 мг/сут, а при психозах — до 15 мг/сут.

Нитразепам (эуноктин, радедорм) в отличие от других бензодиазепинов обладает выраженным снотворным и противосудорожным действием, хотя в соответствующих дозах может применяться при психозах и неврозах. В качестве снотворного его применяют в дозе 5—10 мг на ночь, а лицам пожилого возраста назначают половинную дозу. Дети до 1 года получают 1,25—2,5 мг, от 1 года до 6 лет — 2,5—5 мг.
Внутримышечно в качестве средства премедикации нитразепам вводят перед хирургическими вмешательствами.
Рудотель (медазепам) — транквилизатор без выраженного снотворного и расслабляющего мышцы действия. Ослабляет тревогу, чувство внутренней напряженности, стимулирует автономные функции, что делает его полезным при сердцебиениях, кардиалгиях, тошноте. Таблетки рудотеля по 10 мг принимают 1—2 раза в день.
Т а ц и т и н (бензоктамингидрохлорид) — транквилизатор, подавляющий страх, напряжение, возбудимость нервной системы, положительно влияющий на нарушения вегетативной нервной системы. Таблетки по 10 мг назначают 2—3 раза в день.
И н с и д о н (опипрамолдигидрохлорид, прамолан) — тимолептик — успокаивает, повышает настроение, стабилизирует вегетативные реакции. Седативный эффект предшествует повышению настроения. Действие его может наступить в течение 2 нед. Применяют в день по 1—2 драже по 50 мг.
Мепробамат применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, протекающих с раздражительностью, возбуждением, тревогой, аффективной напряженностью, бессонницей. Используют также при соматогенных психозах. Суточная доза для взрослых колеблется от 200 до 400 мг, хотя при необходимости может быть увеличена до 2 г.
Триоксазин относится к умеренным транквилизаторам и применяется при неврозах с адинамией, вялостью, заторможенностью в дозах от 300 до 900 мг, хотя доза может быть увеличена до 1,2—1,8 г.
Выбор препарата и его дозы определяются характером заболевания, тяжестью основных клинических проявлений и особенностями действия отдельных транквилизаторов. При тяжелых расстройствах с фобиями, тревожным состоянием, расстройством вегетативной регуляции показано применение феназепама, седуксена, элениума в максимальной дозе, в том числе парентерально. При умеренно выраженных нарушениях возможно применение тех же препаратов, но в среднетерапевтических дозах или ме-бикара, инсидона, грандаксина. В легких случаях ограничиваются назначением тазепама, триоксазина, рудотеля, мепробамата, оксилидона. Выбор препарата при основных психоневрологических синдромах указан ниже.
Длительность применения препаратов различна, и при отмене их, особенно бензодиазепинов, следует помнить о возможности возникновения синдрома отмены. Транквилизаторы строго противопоказаны в первые 3 мес. беременности, при тяжелых заболеваниях печени и почек, миастении, у работников транспорта, диспетчеров. Амизил противопоказан при глаукоме и аденоме простаты. Транквилизаторы можно сочетать с любыми препаратами, кроме ингибиторов МАО, хотя они могут усиливать и ослаблять действие других лекарств (табл. 81).
Антидепрессанты объединяют большую группу лекарств, основным механизмом действия которых является устранение депрессивного состоя-
Таблица 81
Выбор транквилизаторов при различных психических и невротических синдромах и состояниях


Синдром

Препарат

Эффект

Тревога, раздражительность, мышечное напряжение

Феназепам,
седуксен,
элениум,
мепробамат

Седативный эффект

Фобическое состояние

То же, но в большей дозе

 

Депрессия*

Инсидон,
грандаксин

Антидепрессивное действие

Астения

Тазепам, триоксазин, рудотель, грандаксин

Седативное и легкое стимулирующее действие

Истерия, обсессия; сенестоипохондрия**

Феназепам,
седуксен,
грандаксин

Антиневротическое действие

Психовегетативные нарушения

Феназепам,
седуксен,
грандаксин,
инсидон,
атаракс

Вегетостабилизирующее действие

Эпилептический статус

Седуксен***,
эуноктин

То же

* В тяжелых случаях в комбинации с антидепрессантами.
** В сочетании с нейролептиками, антидепрессантами, гипнозом.
*** Внутривенно, а с целью профилактики — эуноктин в сочетании с другими противосудорожными препаратами.
ни я. К антидепрессантам относят ингибиторы МАО: гидразиновые          (ниаламид) и негидразиновые производные (индопан и т. д.), 4- и 3-циклические соединения (миансерин, имипрамин, амитриптилин, азафен, пи-разидол), вторичные амины (дезипрамин). Выделяют также группу антидепрессантов II поколения (номифензин, тразодон и т. д.) и препараты лития.
Наиболее изученными и безопасными являются трициклические соединения. Механизм действия циклических антидепрессантов связан с блокадой «обратного захвата» норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями, вследствие чего содержание норадреналина в синаптических щелях увеличивается. Имипрамин и амитриптилин неодинаково увеличивают содержание норадреналина в различных структурах головного мозга, а также сердца и легких, селезенки и других органов. В местах накопления норадреналина повышается активность адренергической передачи нервных импульсов, происходит возбуждение центральных и периферических а- и p-адренорецепторов. Аналогичное действие 3-циклических антидепрессантов наблюдается в отношении дофамина и серотонина. Препараты этой группы блокируют центральные и периферические М-холинорецепторы, оказывая атропиноподобное действие.
Ингибиторы МАО (ниаламид) блокируют моноаминооксидазу, вызывающую окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина) с накоплением этих аминов в структурах головного мозга. Некоторые антидепрессанты сочетают в себе действие ингибиторов МАО и 4- и 3-циклических соединений. Общим свойством всех антидепрессантов является тимолептическое действие: влияние на аффективную сферу с улучшением настроения и общего психического состояния.
И м и з и н (мелипрамин) обладает тимолептическими и психостимулирующими свойствами, у амитриптилина и азафена выражен седативный эффект, у ингибиторов МАО преобладает психоэнергизирующее действие.
Пиразидол оказывает не только тимолептическое действие, но при тревожных состояниях вызывает седативный, а при заторможенном — активизирующий эффект. Эти особенности следует учитывать при выборе препарата.
И м и з и н (мелипрамин), имипрамин относится к препаратам с хорошей биодоступностью. Имипрамин активно метаболизируется. Имипрамин идезипрамин отвечают за формирование терапевтического эффекта. В течение трех суток с мочой экскретируется около 70% свободных и конъюгированных гидроксиметаболитов, которые хорошо реабсорбируются. Терапевтическая концентрация имипрамина в крови колеблется в довольно широких пределах от 0,008 до 0,1 мкг/мл, причем концентрация дезипрамина составляет 0,01—0,6 мкг/мл, содержание препарата в крови различно у здоровых и больных людей.
Амитриптилин (триптизол) также относится к препаратам с хорошей биодоступностью и высоким сродством к белку плазмы крови. Период полувыведения у здоровых составляет 24—48 ч, а у больных он колеблется от 9 до 24 ч. Терапевтическая концентрация амитриптилина в крови равна 0,04—0,16 мкг/мл. Препарат активно метаболизируется в печени, превращаясь в нор- и динитротриптилин, обладающие антидепрессивными свойствами. Два этих метаболита, а также гидроксисоединения и N-оксиды экскретируются с мочой: за 2 нед. этим путем выводится 80% метаболитов.
Основным показанием к применению антидепрессантов с учетом особенностей их фармакодинамики являются депрессивные состояния. При депрессивных состояниях, сопровождающихся вялостью, заторможенностью, безынициативностью, применяют ниаламид — 50—75 мг/сут утром и днем. Терапевтический эффект появляется обычно через 1—2 нед. приема. Используют ниаламид также при невралгии тройничного нерва, стенокардии. Взаимодействие ингибиторов МАО со значительным числом лекарств, а также продуктов, содержащих тирамин и фенилэтиламин (сыр, кофе, пиво, вино, сливки), с развитием тяжелых осложнений ограничивает применение препаратов этой группы.
Имеются отличия в показаниях к применению остальных антидепрессантов. Имизин наряду с антидепрессивным действием оказывает эффект при моторной и идеаторной заторможенности, инволютивной климактерической реактивной, алкогольной депрессии. При этом исчезает чувство тоски, улучшается настроение, появляется бодрость, уменьшается двигательная заторможенность. Назначают его внутрь в дозе 75—100 мг/сут с постепенным увеличением ее до 200—250 мг/сут. Дети до 1 года и пожилые люди получают дозу 100 мг/сут, которую увеличивают вдвое каждые 7 лет жизни. Амитриптилин назначают по тем же показаниям начиная с 50—75 мг/сут.
А з а ф е н применяют при депрессиях легкой и средней тяжести, в том числе широко используют в амбулаторной практике в дозе 25— 50 мг/сут с постепенным увеличением ее до 150—200 мг/сут. Азафен обладает слабым снотворным действием и лишен в отличие от имизина и амитриптилина холинолитической активности, в связи с чем может применяться у больных с глаукомой и аденомой простаты, у лиц пожилого возраста.
Пиразидол (пирлиндол) обладает свойствами ингибиторов МАО и 3- и 4- трициклических соединений. Применяют его при маниакальнодепрессивных психозах, шизофрении с аффективными расстройствами, инволюционных психозах и других патологических состояниях.
Перспективными для психиатрической и неврологической клиники являются препараты лития. Препараты лития прекрасно всасываются в желудочно-кишечном тракте, не связываются с белками крови, диссоциируют и распределяются в тканях организма. Экскретируются они через почки, причем интенсивность экскреции прямо коррелирует с их концентрацией в крови и концентрацией калия и натрия. Недостаточный натрийурез приводит к увеличению реабсорбции лития в канальцах, повышенное введение поваренной соли вызывает избыточную потерю лития с мочой. Литий проникает через плаценту и выделяется с молоком матери. Терапевтическая концентрация лития в крови 0,6—1,2 мэкв/л, концентрация выше 1,6 мг-экв/л сопровождается нередко токсическими проявлениями.
Препарат показан при маниакальных и аффективных психозах, в том числе больным эпилепсией, хроническим алкоголизмом, психопатиями.
Дозы препарата довольно индивидуальны, и поскольку терапевтический эффект прямо пропорционален его концентрации в крови, то ее устанавливают на основании определения содержания лития в крови или по клинической картине.
Психостимуляторы. К этой группе препаратов относятся лекарственные средства, обладающие способностью активизировать психическую деятельность, устранять физическую и психическую усталость. В механизме психостимулирующего действия лежит центральный симпатомиметический эффект, обусловленный выбросом эндогенных катехоламинов из пресинаптических депо, угнетением обратного захвата медиатора и увеличением его концентрации в синаптической щели, прямым воздействием на постсинаптические адренорецепторы, торможением моноаминоксидазы. К психостимуляторам относят производные фенилалкиламина (фенамин, первитин), фенилалкилпиперидина (метилфенидат, пемолин),. фенилалкилсиднонимина (сиднокарб, сиднофен), метилксантина (кофеин). Первая группа препаратов почти не применяется в клинической практике. Остальные используются для лечения глубоких депрессивных состояний, каталепсий.
Снотворные средства. К ним относятся препараты трех химических групп: барбитураты, бензодиазепины и соединения различной структуры. Механизм их снотворного эффекта неясен, хотя считают, что эти препараты усиливают активность ГАМК-ергических систем с преобладанием гиперфункции гипногенных структур. Одновременно они угнетают дыхательный центр, вызывают депрессию кардиореспираторной системы. Особенно важно, что барбитураты индуцируют метаболические процессы в печени, что вызывает инактивацию других лекарственных средств. Принято снотворные средства различать по силе гипнотического действия, скорости наступления сна и его продолжительности. К сильным снотворным относят хлоралгидрат, метаквалон, бензодиазепины — лоразепам (ативан), флунитразепам (рогипнол). Снотворные умеренной силы представлены феназепамом, флуразепамом (далмадорм), нитразепамом (эуноктин, радедорм), глутетимидом (ноксирон), винилбиталом (спеда), этхлорвинолом (арвинол). К легким снотворным относят бромизовал (бромурал).
После приема ноксирона, тардила (комбинации ноксирона, амобарбитала и прометазина), барбамила, феназепама, реладорма, метаквалона сон наступает через 15—30 мин и гораздо позже после употребления барбитала, хлоралгидрата, винилбитала, флунитразепама, этаминала. Наиболее поздно сон наступает после приема фенобарбитала (люминал).
Наряду со снотворным эффектом препараты этой группы обладают также спазмолитическим, холинолитическим, противосудорожным, миорелаксирующим, антиоксидантным действием, что используется в целом ряде комбинированных препаратов.
Снотворные средства обладают рядом побочных действий. Наиболее важными являются постсомнические нарушения, развитие толерантности, изменение структуры сна. К барбитуратам может развиться физическое пристрастие и своеобразная наркомания.
Противосудорожные средства. К ним относится большая группа препаратов, в том числе барбитураты, которые снижают судорожную активность. Механизм действия противосудорожных средств связан с их влиянием на метаболизм ГАМК (барбитураты, вальпроевая кислота) или с периферическими миорелаксирующими свойствами. Противосудорожные препараты — это производные барбитуровой кислоты: гексамидон (примидон), бензонал (бензобарбитал) или близких соединений (дифенилгидантоин, пропионовая кислота), бензодиазепинов (карбамазепин, клоназепам), янтарной кислоты (этосуксемид). Основные фармакокинетические параметры препаратов этой группы представлены в табл. 82. Выделяют препараты, используемые для лечения больших и малых приступов, а также для купирования эпилептического статуса.
Таблица 82
Фармакокинетика противосудорожных средств


Препарат

Т1/2, ч

Связывание с белками, %

Объем распределения, л/кг

Доза,
мг/сут

Терапевтическая концентрация в крови, мкг/мл

Дифенин (фенитоин)

8-60

80

10-20

300-400

Фенобарбитал (люминал)

50-100

50

0,5—1,5

15-25

100—180

Этосуксемид (заронтин)

30-60

0-5

 

40-120

1000-1500

Карбамазепин (тегратол)

20-50

75

1—2

4-8

800—1200

Вальпроат натрия (конвулекс)

8-15

92

0,2-0,4

50-100

1000—1600

Клоназепам (ривотрил)

20-40

80

 

0,03—0,06

0,5-1

Примечание. (—) — данные отсутствуют.

Взаимодействие психотропных средств с другими лекарствами и некоторыми продуктами
Взаимодействие психотропных средств с другими лекарствами
Взаимодействие психотропных средств с другими лекарствами 2


Следует учитывать развитие  побочных реакций при длительном (многолетнем) приеме противосудорожных средств (депрессии, сонливость, вялость, психозы).
Для обеспечения безопасности и эффективности при применении многих психотропных средств в клинике используют лекарственный мониторинг, т. е. динамическое определение концентрации препарата в крови. Выше (табл. 83) представлены данные о фармакокинетическом и фармако- динамическом взаимодействии психотропных лекарственных средств с другими препаратами.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »