Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Биотрансформация лекарственных средств - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимается комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их превращению в более полярные и, следовательно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее фармакологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с вводимыми в организм веществами.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические.

Биотрансформация лекарственных средств в активные метаболиты


Исходное лекарство

Активный метаболит

Аллопуринол

Аллоксантин

Амитриптилин

Нортриптилин

Ацетилсалициловая кислота

Салициловая кислота

Бутадион

Оксифенбутазон

Диазепам

Дезметилдиазепам

Дигитоксин

Дигоксин

Кодеин

Морфин

Кортизон

Гидрокортизон

Метилдопа

Метилнорадреналин

Преднизон

Преднизолон

Новокаинамид

N-ацетилновокаинамид

Пропранолол

N-оксипропранолол

Спиронолактон

Канренон

Фенацетин

Ацетаминофен

Хлордиазепоксид

Дезметилхлордиазепоксид

Типы реакций метаболизма лекарственных средств


Тип реакции

Лекарственное средство

Несинтетические реакции

(катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума

или немикросомальными ферментами)

Окисление

Алифатическое гидроксилирование или окисление боковой цепочки

Тиопентал, метогекситал, пентазоцин

молекулы
Ароматическое гидроксилирование,

Аминазин, бутадион, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенамин

или гидроксилирование ароматического кольца

О-дезалкилирование

Фенацетин, кодеин, метоксифлуран

N-дезалкилирование

Морфин, кодеин, атропин, имизин, изадрин, кетамин, фентанил

S-дезалкилирование

Барбитуровая кислота

N-окисление

Аминазин, имизин, морфин

S-окисление

Аминазин

Дезаминирование

Фенамин, гистамин

Десульфирование

Тиобарбитураты, тиоридазин

Дегалогенизация

Галотан, метоксифлуран, энфлуран

Восстановление

Восстановление азогруппы

Стрептоцид, фазадиний

Восстановление нитрогруппы

Нитразепам, левомицетин

Восстановление карбоновых кислот

Преднизолон

Восстановление, катализируемое алкогольдегидрогеназой

Этанол, хлоралгидрат

Эфирный гидролиз

Ацетилсалициловая кислота, норадреналин, кокаин, новокаинамид Лидокаин, пилокарпин, изониазид, новокаинамид, фентанил

Амидный гидролиз

Синтетические реакции

Конъюгация с глюкуроновой

Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды Парацетамол, морфин, изадрин, салициламид

кислотой

Конъюгация с сульфатами Конъюгация с аминокислотами:

глицином

Салициловая кислота, никотиновая кислота

глутатионом

Изоникотиновая кислота

глутамином

Парацетамол

Ацетилирование

Новокаинамид, сульфонамиды

Метилирование

Норадреналин, гистамин, никотиновая кислота, тиоурацил

Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз.
В основе синтетических реакций лежит конъюгирование лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения этой реакции молекула препарата становится более полярной, а следовательно, легче выводится из организма.
Поскольку все лекарственные средства, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы — с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы типична высокая степень экстракции их гепатоцитами из крови. Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости их доставки к ней, т. е. от кровотока печени.
Для второй группы лекарственных средств печеночный клиренс зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать или высокой (дифенин, хинидин, толбутамид), или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол). Поэтому метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит скорее всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияет множество факторов: возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания и т. д.
Поскольку печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, то любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени, например при циррозах, нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом (табл. 1 и 2). Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой — наличием портокавальных анастомозов, благодаря чему препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока печени.
Таблица 1
Изменения биодоступности и клиренса лекарственных средств с высокой степенью экстракции гепатоцитами при заболеваниях печени


Лекарство

Показатель
печеночной
экстракции

Путь
введения

Плазменный клиренс, %

Биодоступность,
0,

Лабеталол

0,7

Р/О

-62

-| 91

 

 

В/в

-26

Данные

 

 

 

 

отсутствуют

Лидокаин

0,7

В/в

—35 -40

То же

Пентазоцин

0,8

Р/О

—46

-1-278

Пропранолол

0,6

Р/о

—33

—[-42

Примечание. В/в — внутривенно; р/о — внутрь через рот.

Фармакокинетическая классификация лекарственных средств, выводимых из организма преимущественно в результате печеночного метаболизма


Лекарственное средство

Индекс экстракции гепатоцитами

Связывание с белками,
%

С высоким клиренсом

Лабеталол

0,7

50

Лидокаин

0,7

45—80

Морфин

0,5—0,75

35

Пентазоцин

0,8

95

Пропранолол

0,64

93

С низким клиренсом и высоко® способностью к связыванию с белками

Аминазин

0,22

98

Диазепам

0,03

98

Дигитоксин

0,005

97

Дифенин

0,3

90

Толбутамид

0,02

98

Хинидин

0,27

82

С низким клиренсом и малой способностью к связыванию с белками

Левомицетин

0,28

60-80

Парацетамол

0,43

5

Теофиллин

0,09

59

Тиопентал

0,28

72—68

Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких, как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе из-за поражения гепатоцитов, что проявляется в уменьшении клиренса В тяжелых случаях цирроза, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает свободная фракция препаратов. В общем, при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полужизни возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их .гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижением активности ферментов, нарушением захвата молекул лекарственных средств и/или связывания их с тканями печени и белками плазмы крови.
Необходимо помнить, что при поражении печени усиливается токсическое влияние многих лекарственных веществ на ЦНС и поэтому процент энцефалопатий резко возрастает. Известен печеночно-ренальный синдром, при котором снижается фильтрационно-реабсорбционная функция почек, что также отрицательно сказывается не только на метаболизме, но и на выведении препаратов. Поэтому при заболеваниях печени (в зависимости от их тяжести) некоторые лекарственные средства противопоказаны либо их следует применять с осторожностью (барбитураты, наркотические анальгетики, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины, андрогенные стероиды и т. д.).
Микросомальная биотрансформация
В гепатоцитах наиболее полно представлен набор ферментных систем терминального окисления самых разнообразных ксенобиотиков (греч. «xenos» — чужой, «bios» — жизнь), т. е. веществ, чужеродных для организма человека. К их числу относится большинство лекарственных средств.
Существенно, что микросомальному преобразованию подвергаются прежде всего липорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазматический ретикулум и там связываются с одним из цитохромов системы Р446 — Р455 (зачастую по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р450). Эти цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной системы.
Скорость биотрансформации препаратов системой оксидаз смешанного типа определяется концентрацией цитохрома Р450, количеством различных форм цитохрома Р450 и их сродством к субстрату, концентрацией цитохром-с-редуктазы и скоростью восстановления комплекса «препарат — цитохром Р450». Скорость биотрансформации может зависеть и от конкурирования эндогенных и экзогенных субстратов.
Микросомальные ферменты катализируют процессы образования глюкуронидов и окисления многих лекарств, тогда как восстановление и гидролиз последних связаны не только с микросомальными, но и немикросомальными энзимами.
Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием таких окислительных ферментов, как оксидазы и редуктазы, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода. Неспецифические оксидазы катализируют процессы дезаминирования первичных и вторичных аминов, гидроксилирования боковых цепей и ароматических колец гетероциклических соединений, образования сульфоксидов и деалкилирования.
Конъюгация лекарств с глюкуроновой кислотой также осуществляется под влиянием микросомальных ферментов. Это один из существеннейших путей биотрансформации карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации при участии микросомальных ферментов из организма выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, алкалоиды опия и другие наркотические анальгетики, амидопирин, салицилаты, барбитураты, антибиотики и многие другие вещества.
Под влиянием лекарственных средств может развиваться как индуцирование (возрастание активности), так и депрессия микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цитохром Р450 . К числу последних относится группа местных анестетиков типа ксикаина, совкаина, бенкаина, антиаритмических средств типа индерала, вискена, эралдина и т. д.
Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФН2- цитохром Р450-редуктазы, цитохрома Р420, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg++, Са++, Мп++. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует микросомальная глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Важно и то, что индукторами усиливается не только метаболизм лекарств в печени, но и их выведение с желчью.
Все эти вещества ускоряют процессы метаболизма печени в 2—4 раза лишь за счет индуцирования синтеза микросомальных ферментов. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними или на их фоне лекарственных препаратов, но и их самих.

Немикросомальная биотрансформация

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, и все виды окисления, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят

вклад в биотрансформацию ряда общеупотребительных лекарственных средств, в том числе аспирина и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.
При пероральном применении лекарственные вещества, абсорбируясь слизистой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а затем в систему кровообращения, т. е. они не могут миновать печень.
Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника, где описаны почти все известные синтетические и несинтетические реакции. Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин — ацетилированию. Кроме того, некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазин) или бактериями кишечника (метатрексат, леводопа). Причем эти процессы могут иметь большое практическое значение. Так, доказано, что у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Отметив возможные пути превращения лекарственных средств в кишечнике, необходимо подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.
Лекарственные вещества еще до попадания в системное кровообращение могут метаболизироваться при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и через печень. Этот процесс, называемый «эффектом первого прохождения», снижает биологическую доступность лекарства.
Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и скоростью абсорбции. Так, если лекарственное вещество применяется перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средства ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.
Лекарственные средства, обладающие «эффектом первого прохождения» через печень


Алпренолол

Изопротеренол

Окспренолол

Альдостерон

Кортизон

Органические нитраты

Ацетилсалициловая

Лабеталол

Пентазоцин

кислота

Лидокаин

Пропранолол

Верапамил

Метопролол

Резерпин

Гидралазин

Морфин

Фенацетин

Изадрин

Метоклопамид

Фторурацил

Имипрамин

Метилтестостерон

Этмозин

Индукторы микросомального окисления (по Л. Е. Холодову, В. П. Яковлеву)


Антипирин

Глутетимид

Барбитураты:

Диазепам *

амибарбитал

Карбамазепин

апобарбитал

Мепробамат *

барбитал

Рифампицин

бутобарбитал

Спиронолактон *

винбарбитал

Трициклические антидепрессанты

гептабарбитал

(некоторые)

секобарбитал

Фенитоин

фенобарбитал

Хлоримипрамин

    Предположительно обладает способностью индуцировать ферменты.
Лекарственные средства, биотрансформация которых в организме ускоряется под влиянием препаратов — индукторов ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин)


Фенобарбитал

Рифампицин

Фенитоин

Амидопирин

Антипирин

Антипирин

Аминазин

Варфарин

Гидрокортизон

Антипирин

Гексобарбитал

Дексаметазон

Варфарин

Гидрокортизон

Дигитоксин

Гидрокортизон

Гликодиазин

Дикумарин

Гризеофульвин

Дапсон

Тироксин

Диазепам

Дигитоксин

Фенитоин

Дигитоксин

Метадон

 

Дикумарин

Норэтистерон

 

Доксициклин

Контрацептивы, прини-

 

Нитроглицерин

маемые внутрь

 

Контрацептивы, принимае-

Рифампицин

 

мые внутрь
Рифампицин
Тестостерон
Фенилбутазон
Фенитоин
Фенобарбитал
Хинин

Толбутамид

 



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »