Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Моделирование фармакокинетических процессов - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

При фармакокинетическом исследовании лекарственного средства измеряется его концентрация в биологических пробах (кровь, моча, слизь и т. д.) в определенные моменты времени. Частота и продолжительность забора биологических проб зависят от продолжительности пребывания лекарственного вещества или его метаболитов в организме.
Концентрация препаратов определяется методом жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунного или ферментохимического анализа, полярографически, спектрофотометрически и т. д. На основании полученных значений строится график, на оси абсцисс которого отмечается время отбора проб, а на оси ординат — концентрация лекарственного вещества в биологической пробе (наиболее часто — в плазме крови) в соответствующих единицах. Полученная кривая характеризует фармакокинетические процессы, происходящие с исследуемым препаратом.
Для математического моделирования фармакокинетических процессов организм представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камеры, компартменты), в которых равномерно распределяется лекарственное средство. Понятие «камера» условно, так как за ним не стоит какого-либо анатомически ограниченного пространства, это только единица формализованной фармакокинетической системы.
Такое упрощение, или формализация, необходимо для построения и расчета соответствующих математических моделей.
Наиболее простой фармакокинетической моделью является однокамерная модель, при которой организм представляется в виде единой гомогенной камеры (схема 2). Эта модель пригодна для анализа концентрации препарата в крови, плазме и сыворотке, а также для анализа в моче лекарственных средств, которые быстро распределяются между плазмой крови и другими жидкостями и тканями организма. Динамика концентрации лекарственного вещества в крови при использовании однокамерной модели представлена на рис. 2.
Данная модель предполагает, что любые изменения концентрации лекарственного средства в плазме отражают изменения его содержания в тканях. Распределение препаратов в однокамерной модели происходит быстро, вследствие чего быстро устанавливается стационарное состояние, т. е. устойчивое динамическое равновесие между поступлением препарата в кровь и выходом из нее. Однако многие лекарственные вещества поступают в ткани и выходят из них очень медленно. Кроме того, согласно однокамерной модели скорость выведения препарата из организма постоянна и характеризуется константой выведения, или элиминации (Кел). Эта константа служит для количественной оценки скорости выведения препарата из организма и численно равна тангенсу угла наклона полулогарифмической кривой к оси абсцисс.

Схема 2
Изображение организма в виде однокамерной фармакокинетической модели:
Ка — константа абсорбции, Кeэ — константа элиминации, -> — направление движения
молекул J1B

Однако скорость снижения концентрации большинства лекарственных средств пропорциональна их концентрации. Поэтому кинетические данные,

Рис. 2. Динамика концентрации лекарственного вещества в крови (однокамерная фармакокинетическая модель):
а — внутрисосудистое введение, б — внесосудистое введение, К — концентрация лекарственного вещества, t — время нахождения вещества в организме. Другие обозначения см. на схеме 2
полученные при математических расчетах однокамерной модели; для многих лекарственных веществ не соответствуют истине.
Более адекватны двух- или трехкамерные модели. При этом за центральную (обычно меньшую) камеру принимают плазму крови, составляющие ее элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую — плохо перфузируемые органы (мышцы, кожа, жир) (схема 3).
В этих камерах лекарственное средство распределяется с разной скоростью: быстро — в центральной и медленно — в периферической, после чего частично выводится.
Схема 3
Изображение организма в виде двухкамерной фармакокинетической модели
Обозначения см. в подписи к схеме 2

Например, после внутривенного введения лекарственное вещество сначала быстро распределяется в центральной камере, в меньшей степени — в периферической камере и частично начинает выводиться из организма. В результате концентрация его быстро падает. Эту фазу принято называть а-фазой, или фазой распределения. Затем происходит интенсивное выведение лекарственного средства и его переход из периферической камеры в центральную. Это так называемая 3-фаза, или фаза выведения (рис. 3). В определенный промежуток времени между этими фазами имеется равновесие.
Динамика концентрации лекарственного вещества в крови
Рис. 3. Динамика концентрации лекарственного вещества в крови (двухкамерная фармакокинетическая модель):
а — внутривенное, в — внесосудистое введение; 1 —фаза абсорбции, 2 — фаза распределения, 3— фаза выведения Л В; К — концентрация ЛB. На графике «а» видно, что при внутривенном введении отсутствует фаза всасывания ЛB
Кинетика распределения вещества в такой модели характеризуется тремя константами: константой скорости выведения (Кел), константой элиминации из центральной в периферическую камеру, константой перехода из периферической камеры в центральную.
Выводится из организма лекарственное вещество только через центральную камеру, периферическая служит дополнительным резервуаром.
В фармакокинетических исследованиях указанные модели используются для , оценки изменений концентрации лекарственного средства во времени в специфической камере, где проявляется желаемый терапевтический эффект препарата.

Важным фактором, влияющим на концентрацию соединений, является их выведение из организма, или элиминация. Показателем элиминации является клиренс (мл/мин). Общий клиренс — это объем плазмы или крови, из которого за единицу времени данное лекарственное средство выводится почками, печенью, легкими или биотрансформируется в организме. Поскольку основными путями выведения являются почки и печень, то общий клиренс представляет собой сумму почечного и печеночного клиренса. Под печеночным клиренсом подразумевается метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический в печени — 200 и желчный — 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения, или внепеченочный метаболизм, не имеют существенного значения и при расчете общего клиренса во внимание обычно не принимаются.
Основными физиологическими факторами, определяющими клиренс, являются функциональное состояние печени, объем притока крови, скорость печеночного кровотока и функциональная способность соответствующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени, т. е. от объема притекающей крови, скорости кровотока. Поэтому при снижении печеночного кровотока в результате застойной сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается.
В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от функционального состояния ферментов. Поэтому при поражении гепатоцитов клиренс фенотиазинов резко снижается; естественно, их концентрация в крови при этом значительно возрастает.
Для определения клиренса используют формулу

где V d — объем распределения, D — доза лекарственного вещества, AUC — площадь под кривой «концентрация — время», Ту2 — период полувыведения лекарственного средства.
В клинических условиях клиренс служит для расчета дозы, необходимой для поддержания равновесной концентрации препарата в крови, т. е. поддерживающей дозы: Dвод = Cl-Css, где Css — равновесная концентрация (см. ниже).
Объем распределения лекарственного вещества Vd — это гипотетический объем жидкостей организма, необходимый для равномерного распределения всего количества данного вещества в концентрации, равной его концентрации в плазме крови.
Объем распределения зависит от различных факторов, физико-химических свойств препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах), которые влияют на его прохождение через мембраны; физиологических факторов — возраста, пола, общего количества жиров в организме. Например, у пожилых людей и новорожденных объем распределения снижен. Кроме того, объем распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и т. д.
В клинической практике объем распределения служит для расчета нагрузочной дозы препарата, требуемой для достижения его необходимой концентрации в крови: D =VdC, где D — доза, Vd — объем распределения и С — необходимая концентрация. Определяется объем распределения по формуле
где D — вводимая доза, AUC — площадь под кривой «концентрация — время».
О выведении лекарственных средств из организма можно судить и по периоду полувыведения (полуэлиминации, полусуществования), который обычно определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата (рис. 4).
Определение периода полувыведения лекарственного вещества
Рис. 4. Определение периода полувыведения лекарственного вещества:
К — концентрация ЛB
Практически за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода — 75 и за три периода — 90%. Период полувыведения препарата является функцией объема распределения и клиренса:
Тогда Т1\2 не может служить точным показателем выведения лекарственного средства. Например, при сердечной недостаточности объем распределения лидокаина снижается в результате его плохого проникновения в ткани. Клиренс лидокаина также уменьшается за счет снижения почечного кровотока. В результате T1\2 если и изменяется, то незначительно. Поэтому при ориентации режима дозирования лидокаина на полученное значение T1\2 будет создаваться токсическая концентрация препарата в крови. В связи с этим оптимальным показателем выведения лекарственного средства остается клиренс, a Т1\2 служит главным образом для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации лекарственного средства в крови, а это обычно три — пять периодов полувыведения препарата.
На практике при расчете интервала времени до создания равновесной концентрации лекарственного вещества в крови следует ориентироваться на Т1/2 этого препарата у данного больного, а не на среднее значение T1/2. Это связано с тем, что T1/2 варьирует в широких пределах при различных заболеваниях, зависит от возраста. Например, при назначении лекарственных средств детям следует учитывать, что у них Т1\2 препаратов, как правило, увеличен по сравнению со взрослыми людьми, и поэтому интервал введения препарата должен быть больше или дозировку его следует уменьшать.
Равновесная концентрация представляет собой такое состояние, когда количества абсорбирующегося и вводимого препарата равны. В результате концентрация лекарственного средства колеблется в определенных пределах между максимальными и минимальными значениями концентрации препарата (рис. 5).
Именно при установлении равновесной концентрации проявляется в полном объеме клинический эффект препарата. Для достижения равновесной концентрации требуется, как указывалось выше, три — пять периодов полувыведения. Из этого следует, что чем короче период полувыведения соединения, тем скорее достигается его равновесная концентрация и тем выраженнее будут ее колебания. Например, новокаинамид имеет период полувыведения около 2—3 ч и его равновесная концентрация характеризуется большим разбросом значений при назначении препарата через каждые 6 ч. Поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной концентрации в крови в последнее время все шире используются препараты в такой лекарственной форме, которая обеспечивает замедленное высвобождение препарата.


Рис. 5. Динамика концентрации (К) ЛB в крови при его повторных введениях
На практике равновесную концентрацию лекарственного средства можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:

где t — интервал времени от момента введения препарата до взятия пробы. Другие обозначения см. выше.
Если вместо константы элиминации использовать период полувыведения, то уравнение приобретает следующий вид:

где F — биодоступность препарата. Другие обозначения см. выше.
Приведенная в этих уравнениях биодоступность препарата также является важным параметром фармакокинетики. Под этим термином подразумевается количество препарата, поступающее в системную циркуляцию, по отношению к его введенной дозе, а также скорость этого процесса. Биодоступность лекарственного вещества после внутривенного введения всегда равна 100%, однако при других путях введения (внутримышечный, пероральный и т. д.) она в силу тех или иных причин меньше 100%. Поэтому на практике биодоступность определяют по формулам
(при одинаковых дозах) и (при разных дозах),

где значения AUC и D даются для введения препарата в вену, AUC и D — для применения внутримышечно и внутрь.
В связи с особой важностью биодоступности для характеристики действия лекарственного средства целесообразно разобрать этот процесс более подробно.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »