Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Недостаточность ацетилтрансферазы - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Вскоре после внедрения в медицинскую практику гидразида изоникотиновой кислоты (противотуберкулезный препарат изониазид, тубазид) было обнаружено, что переносимость этого препарата больными неодинакова. В то время как одни больные переносят препарат хорошо, у других возникают тяжелые побочные эффекты — головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, тахикардия, полиневрит, раздражительность, бессонница и т. д.
Специальными исследованиями было установлено, что в основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма. Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование. Незначительная часть его гидролизуется, а также выделяется с мочой в неизмененном виде.
Ацетилирование изониазида осуществляется при участии N-ацетилтрансфераз фермента, содержащегося в печени человека. Оказалось активность этого фермента у разных людей неодинакова. Возможно, варьирует и его содержание. Этим объясняются установленные ранее различия в интенсивности выделения изониазида в ацетилированной форме у больных туберкулезом. Было обнаружено, что после однократного приема изониазида в дозе 4 мг/кг массы тела у одних больных выделяется с мочой 6—7% введенного количества препарата в метаболизированной форме, у других — вдвое больше. У медленных инактиваторов концентрация изониазида в крови всегда значительно выше, чем у быстрых. Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл плазмы, больного относят к быстро инактивирующему типу, если около 5 мкг/мл — к медленно инактивирующему.
Результаты исследований, проведенных на одно- и двухяйцовых близнецах, а также популяционных исследований с тщательным генетическим анализом большого количества семей дают основание считать, что реакция больного на введение изониазида обусловлена генетически. Убедительные данные о полиморфизме N-ацетилтрансферазы были получены и в исследованиях гомогенатов печени.
Процентное соотношение между медленными и быстрыми инактиваторами среди населения колеблется в больших пределах. Так, медленными инактиваторами являются только 5% эскимосов. В то же время в США на них приходится около 45 %. Лица с ускоренным обезвреживанием изониазида, живущие в Западной Европе и Индии, составляют половину населения, а в Японии — 90—95%. Среди коренного населения Казахстана быстрых инактиваторов изониазида значительно больше по сравнению с приезжими.

Различия в скорости метаболизма изониазида в меньшей мере отражаются на результатах лечения туберкулеза и совершенно не отражаются на скорости возникновения резистентности у возбудителя заболевания. Но они в значительной мере сказываются на частоте проявлений и степени отрицательного действия изониазида на организм. У медленных инактиваторов побочные эффекты возникают гораздо_чаще, в том числе и полиневриты.          
В связи с этим назначение изониазида больным туберкулезом не должно быть шаблонным. Необходимо учитывать скорость метаболизма и переносимость препарата у каждого больного. При прочих равных условиях больным с быстрой инактивацией изониазида препарат следует прописывать в больших дозах, чем лицам с медленной инактивацией. Кроме того, назначение изониазида медленным инактиватором целесообразно сочетать с витамином В6), так как это предупреждает возникновение полиневрита и некоторых других проявлений отрицательного действия изониазида.
Полиморфизм реакций ацетилирования у людей установлен не только для изониазида, но и для апрессина, сульфадимезина, гидролазина и фенелзина. Для этих препаратов характерна двух- и трехмодальность кривых распределения концентраций. Поэтому следует учитывать возможность конкурентных отношений при сочетанном введении изониазида и, например, апрессина или сульфадимезина. Это не распространяется на другие сульфаниламидные препараты. Ацетилирование их у быстрых и медленных инактиваторов происходит примерно с одинаковой скоростью и катализируется другими видами ацетилтрансферазы. N-ацетилтрансфераза не участвует в ацетилировании сульфаниламидов (кроме сульфадимезина), парааминосалициловой, парааминобензойной кислот и т. д.

Акаталазия и гипокаталазия

Каталаза представляет собой фермент, функция которого заключается в обеспечении разложения перекисей, образующихся в организме в процессе обмена веществ или под действием ксенобиотиков

В результате реакции образуется огромное количество мелких пузырьков молекулярного кислорода. На этом основано применение растворов перекиси водорода в медицинской практике для обработки ран, язв и т. п. При нормальной активности каталазы образующиеся в организме или экзогенные перекиси не успевают окислять эндогенные вещества, в том числе гемоглобин. Каталаза участвует также в метаболизме этилового и метилового спиртов.
Полное отсутствие каталазы в крови и тканях человека впервые обнаружили японские исследователи Такахара и Миджамото. После операции одиннадцатилетней девочки по поводу гангренозной гранулемы синуса носа обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричневочерным. При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы нe только в крови, но и в тканях этой больной. Заболевание было названо акаталазией.
Впоследствии были описаны другие случаи акаталазии (в Швейцарии).
Тщательный генетический анализ семей, в которых были лица с той или иной степенью недостаточности каталазы, показал, что акаталазия передается по аутосомно-рецессивному типу. К 1978 г. в мире было описано более 100 больных с акаталазией, у 50% этих больных наблюдалась гангрена ротовой полости и носоглотки, а у остальных заболевание протекало бессимптомно. В основе этого лежит, вероятно, различие в активности фермента. Установлено, что у швейцарцев с акаталазией, в отличие от
японцев, полного отсутствия каталазы в тканях не наблюдается. Встречающееся у японцев отсутствие каталазы в тканях, по-видимому, объясняет тот факт, что японцы с акаталазией часто страдают воспалительными заболеваниями слизистой рта, носа, иногда даже сепсисом.
Акаталазия обычно возникает в подростковом возрасте, проявляясь рецедивирующими изъязвлениями десен. В более выраженных случаях возникает альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадают зубы. Злокачественная форма характеризуется распространением гангрены на мягкие ткани и кости челюстей. Выраженных изменений в эритроцитах не происходит, так как дефицит каталазы компенсируется другими ферментами.
Диагностика акаталазии основывается на данных анамнеза и результатах соответствующих лабораторных исследований. Следует учитывать наличие в прошлом частых воспалительных процессов в полости рта, заболеваний зубов, десен, а также наличие язв, эрозий, альвеолярной гангрены при осмотре. Нередко сопутствующими заболеваниями являются гипертония, аскаридоз, а также протеинурия и глюкозурия.
Необходимо также учитывать, что лица с гипокаталазией и особенно с акаталазией обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта. Доказано, что у лиц с нормальной активностью каталазы этанол окисляется значительно быстрее, чем у лиц с акаталазией. Наряду с этим у лиц с акаталазией последствия отравления метанолом (древесным спиртом) будут менее выражены, Это обусловлено тем, что у таких лиц метанол окисляется менее интенсивно. Поэтому в организме содержание формальдегида — промежуточного продукта окисления этого спирта — не достигает высокого уровня.
Отсутствие каталазы в крови и тканях при исследовании различными методами свидетельствует о наличии акаталазии. Простейшим тестом является вспенивание крови обследуемого при добавлении к ней раствора перекиси водорода. Образующаяся темно-коричневая окраска крови примерно через полчаса исчезает, и выпадает бело-желтый осадок, который представляет собой денатурированный белок. В надосадочной жидкости можно обнаружить пентдиопент — конечный продукт распада гемоглобина.
Специфического лечения акаталазии не существует. Были предприняты попытки использования в качестве заместительной терапии капсул с каталазой. При наличии воспалительных очагов следует прибегать к антибиотикам, сульфаниламидным препаратам, местному использованию антисептических средств и т. д. Следует помнить о необходимости ликвидации гнойно-воспалительных очагов (удаление пораженных зубов, миндалин, вскрытие абсцессов). Профилактика осложнений состоит в тщательной гигиене рта, носа, носоглотки. Прогноз акаталазии благоприятный. Обычно с наступлением половой зрелости признаки заболевания (альвеолярная пиорея и т. д.) исчезают.
За последние годы установлены новые факты некоторых генетических дефектов, ответственных за различия в чувствительности к лекарственным средствам.
Так, обнаружены выраженные различия в биотрансформации антигипертензивного препарата дебризохина. Биотрансформация этого препарата происходит путем ациклического гидроксилирования. Специальными исследованиями установлено, что этот процесс контролируется моногенной диаллельной системой при доминировании аллеля нормального гидроксилирования. В норме при приеме дебризохина внутрь в организме человека окисляется около 70% препарата. У гомозиготных носителей дефектного аллеля окисляется не более 3% той же дозы дебризохина за то же время. При приеме препарата в обычной терапевтической дозе у этих людей возникают гипотонические кризы и другие вегетососудистые нарушения.
Количество гомозигот по рецессивному гену, отвечающих резко повышенной реакцией на дебризохин, составляет среди жителей Европы 6%, среди египтян — 1,5%.
Токсичность 6-меркаптопурина, 6-тиогуанида и азотиоприна в некоторых случаях связана с наследственной недостаточностью фермента тиопуринметилтрансферазы эритроцитов.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »