Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Беременность - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Глава 8
ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ
БЕРЕМЕННОСТЬ
Эпидемиологическими исследованиями установлено, что женщина во время беременности принимает значительное количество лекарств. Новорожденный в среднем имеет контакт с 18 медикаментами. У 1\3 новорожденных наблюдаются побочные реакции в результате лечения матерей во время беременности.
Последствия приема беременной женщиной лекарств зависят не только от вида препарата, величины дозы и длительности лечения, но и от срока беременности.
Действие лекарств на плод так многогранно, что должно привлекать внимание врачей всех профилей, работающих с разными возрастными группами населения. Известны случаи отдаленных последствий приема Препаратов во время беременности, выходящие даже за пределы детского и юношеского возраста. Результатом действия лекарств на плод могут быть: выкидыши, преждевременные роды, пороки развития, смерть плода и новорожденного, недоношенность, переношенность, гипотрофия, геморрагический синдром (гипо- и гиперкоагуляция крови, ДВС-синдром), угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушение сердечного ритма, сосудистая и мышечная гипотония, неврологические расстройства в виде гипертонуса, тремора, судорог, острая почечная недостаточность, нарушение функции щитовидной железы, надпочечников, гипербилирубинемия новорожденных, опухоли в отдаленные сроки, глухота, слепота и т. д.

Возраст плода и токсическое действие лекарств

Возраст эмбриона и плода к моменту действия поражающего фактора играет огромную, часто решающую роль в формировании и жизни будущего ребенка. Выделяют так называемые критические периоды эмбриогенеза (по С. Г. Светлову), когда наиболее опасно взаимодействие эмбриона с внешним неблагоприятным фактором, будь то возбудитель заболевания, лекарство или продукт обмена веществ в чрезмерной концентрации.
Самые ранние сроки беременности, первая неделя, когда происходит зачатие, оплодотворение и нидация, составляют преимплантационный период эмбриогенеза. В этот период действует закон «все или ничего»: или происходит гибель зародыша и беременность прерывается, практически еще не будучи установленной (обычно до нидации), или высокие регенераторные способности бластомеров эмбриона спасают его от действия повреждающего фактора.
В конце этого периода начинается дифференциация тканей, повышается обмен веществ эмбриона, одновременно снижается его регенераторная способность. Этот короткий период отличается повышенной чувствительностью эмбриона к экзогенным влияниям, в том числе и к лекарствам (I критический период). После завершения имплантации эмбрион вступает в период органогенеза и плацентации, завершающейся к 3—4 мес. внутриутробной жизни. В этом периоде наиболее чувствительная фаза — первые 3—8 нед. онтогенеза (2 критический период), когда наиболее часто
проявляется тератогенный эффект препаратов, а при высоких дозах их — эмбриотоксический, приводящий к гибели плода.
Тератогенный эффект выражается в анатомических пороках развития, нарушениях гистогенеза с последующей функциональной неполноценностью органов и систем.
Поражаются те органы, которые в этот момент находятся в процессе дифференциации и характеризуются повышенной интенсивностью обмена веществ. Они же являются критическими в отношении возможного дисморфогенеза.
Гибель эмбриона обычно связана со значительными изменениями в материнском организме, массивным поражением всей фетоплацентарной системы. Пороки развития зависят от прямого действия повреждающего фактора на эмбриональные органы и ткани. Существует некоторая специфичность тератогенного действия фармакологических препаратов.
После завершения органогенеза и плацентации начинается плодный, или фетальный, период развития, продолжающийся до 40-й недели беременности. В этот период почти не наблюдается эмбриотоксических и тератогенных поражений, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола под влиянием препаратов андрогенного действия, что связано с поздним завершением формирования наружных половых органов плода человека (12—14-я неделя внутриутробного развития). В фетальном периоде происходят значительные изменения в биоэлектрической активности головного мозга, гемопоэзе, продукции гормонов, что определяет переход плода в новое качественное состояние. Наиболее интенсивно эти процессы происходят на 18—22-й неделе развития плода, которые рассматриваются как III критический период в онтогенезе.
Если повреждающий фактор действует во время плацентации, может нарушаться развитие аллантоиса, васкуляризация хориона, что приведет к первичной плацентарной недостаточности, а следовательно, к гипоксии, врожденной гипотрофии и прочим нарушениям жизнедеятельности плода.
В настоящее время накопилось довольно много данных о том, какие препараты могут оказывать действие на плод и каково это действие. К сожалению, часто об отрицательном эффекте того или иного препарата узнают поздно. Даже результаты проверки на тератогенность в эксперименте на животных не всегда совпадают с практикой.
Несмотря на видовые различия человека и животных, все препараты, прежде чем будут рекомендованы Фармакологическим комитетом для апробации в клинике, проходят контроль на тератогенность в эксперименте на животных. Из-за невозможности проведения подобного эксперимента на людях нельзя гарантировать полной безвредности вновь выпускаемых препаратов для плода. Некоторые ученые высказывают мнение о том, что при определенных условиях всякое лекарство может оказать тератогенное или другое вредное действие на плод, и призывают строго обосновывать необходимость назначения лекарств беременным женщинам.

Фармакокинетика лекарственных препаратов в системе «мать — плацента — плод»

Влияние беременности на формакокинетику лекарств в организме женщины

Лекарства поступают в плод из крови матери, проходя через плаценту. Количество поступившего лекарственного вещества зависит от концентрации его свободной фракции в крови матери и от состояния плаценты. Эти два показателя зависят от ряда факторов.
Изменения онкотического давления, общего объема и распределения воды в организме беременной вместе с гемодинамическими особенностями могут влиять на распределение лекарств. Происходящее в последнем триместре беременности падение концентрации альбумина в крови на 1 г/100 мл ведет к падению онкотического давления плазмы примерно на 20% и, следовательно, к ослаблению ее белково-связывающей способности.

Изменения функции почек беременной могут повлиять на почечную экскрецию лекарств. Увеличение скорости гломерулярной фильтрации сопровождается увеличением реабсорбции в канальцах некоторых веществ (например, натрия). Для других субстратов (например, глюкозы) увеличение фильтрации не покрывается увеличенной реабсорбцией, что ведет к глюкозурии. Это сказывается на выведении тех препаратов, которые связаны с механизмами транспорта натрия, глюкозы. В последние сроки беременности на почечную элиминацию существенное влияние оказывает положение тела.
Беременность меняет метаболизм лекарственных веществ. Высокий уровень прогестерона и прегнандиола в последнем триместре беременности блокирует глюкуронилтрансферазы, ослабляя процессы конъюгации лекарств.
Изменения в обмене лекарств у беременных связаны как с гормональными влияниями, так и с гемодинамикой в печени. В последнем триместре беременности общий объем крови и сердечный выброс увеличиваются, в то время как печеночный кровоток почти не меняется.
Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в обмен лекарственных веществ. При часто встречающемся токсикозе беременности из-за задержки жидкости в экстрацеллюлярном пространстве меняется распределение лекарств. Снижение фильтрации в почках, изменение метаболизма в печени удлиняют период полувыведения лекарств из организма беременной. Это следует учитывать при выборе дозировок препаратов.

Роль плаценты в фармакологическом воздействии лекарств на плод

Поступление лекарств от матери к плоду через плаценту зависит от: 1) физико-химической характеристики препаратов; 2) морфофункционального состояния плаценты; 3) кровотока через плаценту.
Переход лекарств через плаценту зависит от размера их молекул. При молекулярной массе меньше 400 вещества легко проходят через плаценту, с увеличением молекулярной массы определяющими становятся такие его свойства, как жирорастворимость, степень ионизации и конфигурации молекул, белково-связывающая способность. Вещество проникает через плаценту посредством диффузии, активного транспорта, пиноцитоза.
Непроницаемость плаценты для чужеродных веществ всегда относительна, так как при высокой концентрации их в материнской части плаценты маловероятно, чтобы лекарства совсем не проникали в плодовую часть. Важным фактором здесь является скорость перехода и способность плацентарной ткани биотрансформировать лекарства или изменяться самой под их влиянием. Проницаемость плаценты возрастает до 32—35 нед. беременности (происходит ее истончение, увеличивается количество ворсин и площадь обмена). Внеплацентарные факторы — стрессовые состояния — повышают проницаемость плаценты. Для разных препаратов плацента по-разному проницаема в различные сроки беременности.
Физиологические свойства плацентарной ткани, ее способность к биотрансформации активно изучаются в настоящее время. В плаценте обнаружено более 100 ферментов. Известно, что в ней осуществляются процессы окисления, реакции же конъюгации с глюкуроновой кислотой не происходит. Кровоток через плаценту влияет на скорость переноса лекарств от матери к плоду. К концу беременности наблюдается относительное снижение кровотока в матке. При диабете, преэклампсии, хронической гипертензии скорость кровотока в матке падает. Снижение кровотока,
с одной стороны, ограничивает поступление к плоду лекарств от матери, с другой — уменьшает обратный отток лекарств, уже попавших в плод.
Если мать длительно получала медикаменты во время беременности, они могут накапливаться у плода, вызывая фармакологический, токсический или тератогенный эффекты.

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарств у плода

Распределение лекарств. По мере увеличения гестационного возраста падает содержание воды в организме плода в основном за счет уменьшения объема экстрацеллюлярной жидкости. Большой объем экстрацеллюлярной жидкости увеличивает объем распределения препаратов, растворимых в воде. Количество жира у плода влияет на распределение жирорастворимых лекарств (таких, как тиопентал,диазепам, глютетимид). Отложение жира у плода происходит в основном в последнем триместре беременности, у плодов массой менее 1 кг жир почти отсутствует.
Вероятность преимущественного поражения специфическим лекарством того или иного органа зависит от его состава. Так, высокое содержание воды в мозге плода и его низкая миелинизация ограничивают поражение мозга липофильными лекарствами. Последние могут быть извлечены из сферы их первичного действия концентрированием в фармакологически инертной жировой ткани.
Плод по сравнению с новорожденным обладает меньшей способностью связывать лекарства из-за низкой концентрации плазменного белка. Кроме того, падение белково-связывающей способности плазмы матери во время беременности (конкурентные отношения с эндогенными субстратами — гормонами, свободными жирными кислотами и т. д.) может оказать значительное влияние на распределение лекарств в системе «мать — плод». Это ведет к увеличению доли фармакологически активного вещества и создает опасность поражения плода.
Особенности кровообращения у плода увеличивают эту опасность. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену. Хотя большая часть крови из пупочной вены (60—80%) проходит в печень через воротную вену, 20—40% пуповинного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену. Отсюда довольно большая часть лекарств, прошедших через плаценту, достигает сердца и мозга, минуя печень. Кроме того, мозг плода получает значительно большую часть сердечного выброса крови, чем в другие периоды жизни. При гипоксии кровообращение через мозг может усиливаться из-за низкого парциального давления О2            и высокого СО2.
Состав крови плода также важен для распределения лекарств. Так, кровь плода может вобрать больше трихлорэтилена или антибиотиков (табл. 3), чем материнская кровь. Это связано с большей общей массой фетальных эритроцитов, так как трихлорэтилен связывается с липидами эритроцитов.
Связь с рецепторами. Фармакологический эффект лекарств зависит от функционального интегрирования участков специфических рецепторов.
Созревание фармакорецепторов в различных органах, вероятно, происходит в разные сроки. Изучение а- и бета-рецепторов изолированной кишки человеческого плода на 12—24-й неделе развития показало, что в то время как а-рецепторы реагировали ответом, бета-рецепторы были неактивны в этот гестационный период.
Метаболизм лекарств. Биотрансформация лекарств может рассматриваться как защитный механизм, с помощью которого предотвращается аккумуляция лекарств и интоксикация ими организма. Однако если образующиеся метаболиты оказываются токсичными, то этот процесс приводит к накоплению веществ, повреждающих развивающийся организм. Метаболизм лекарств у плода замедлен по сравнению о их метаболизмом у взрослых вследствие более низкого уровня активности отдельных ферментов дли их отсутствия.

Содержание некоторых антибиотиков (%)* в сыворотке крови пуповины и амниотической жидкости


Препараты

Сыворотка крови пуповины

Амниотическая
жидкость

Пенициллины

 

 

Бензил-пенициллин

10-50

     **

Ампициллин

89

22

Мезлоциллин

15-75

11—69

Карбенициллин

48

7

Цефалоспорины

 

 

Цефалексин

25

13

Цефазолин

25-44

12-22

Цефаперазон

14-34

7-9

Аминогликозиды

 

 

Стрептомицин

50

Канамицин

12-75

 

Гентамицин

5-100

 

Амикацин

90

3

Другие антибиотики

 

 

Тетрациклины

10—75

20

Левомицетин

30-80

    

Линкомицин

65

 

Рифампицин

30

* Содержание антибиотиков дано в процентах от их концентрации в крови матери.
** Знаком (—) отмечено отсутствие данных.

Процессы, происходящие медленнее в печени плода человека, чем в печени взрослых (исследования 'in vitro)


Процесс

Препараты

N-деметилирование

Аминазин, амидопирин, меперидин, этилморфин

Ароматическое гидроксилирование Гидроксилирование Эпоксидирование

Дезметилимипрамин, дифенилгидантоин Гексобарбитал, тестостерон Карбамазепин

Эффект действия лекарств на плод зависит от того, инактивируется ли лекарство в процессе метаболизма или биоактивируется вследствие окисления. Ферменты, осуществляющие его окисление, локализованы в микросомальной фракции гепатоцита и обнаруживают активность у плода уже в конце первого триместра беременности. Каждый компонент микросомальной электрон-транспортной цепи, например цитохром Р450, обнаруживает от V5 до 4/5 активности того же цитохрома у взрослых. Количество цитохрома Р450, отнесенное к единице массы ткани печени, одинаково у взрослых и у плодов на 14—25-й неделе развития. Другие компоненты Электрон-транспортной цепи (НАДФ-специфическая цитохром-с-редуктаза и НАДФ-цитохром-Р450-редуктаза) присутствуют в количествах, достаточных для гидроксилирования лекарств.
При сравнении окислительной способности ферментов в отношении ксенобиотиков (лекарства) и эндогенных веществ (гормоны, жирные кислоты и т. д.) обнаружено, что ферменты оказывают предпочтение эндогенным веществам. Хотя у взрослого печень является центром метаболизма лекарств, у плода важную роль в их биотрансформации играют надпочечники. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени. И все же разные изоэнзимы цитохрома Р450 созревают неодновременно, что лежит в основе неодинаковой окислительной способности в отношении различных ксенобиотиков, относящихся даже к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее, чем кофеин. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода человека метилировать теофиллин, превращая его к кофеин.

Окислительная способность плаценты также низкая, и она меняется в зависимости от срока беременности. Индукция окислительных ферментов фенобарбиталом также снижена. Активность дегидрогеназ (алкогольде- гидрогеназа, альдегиддегидрогеназа) низкая и прогрессивно снижается в процессе беременности.
Активность других ферментов и ферментативных процессов также ниже у плода, чем у взрослого человека. Недостаточность глюкуронилтрансферазной системы частично компенсируется более ранним развитием сульфатазной активности. Превалирование в пренатальный период сульфатной конъюгации, возможно, является следствием гормональных влияний, выраженных во время беременности. Таким образом, путь детоксикации лекарственных веществ через связь с глюкуроновой кислотой ограничен. Дефицит этого пути частично компенсирует конъюгация с серной кислотой. Необходимо учитывать возможность влияния некоторых фармакологических агентов на ускорение созревания ферментов плода (ферментная лекарственная индукция).
Экскреция лекарств у плода. Главным экскреторным органом для большинства продуктов обмена плода, а следовательно, и лекарств, является плацента. При этом растворимость в жирах — важный фактор, определяющий транспорт их через плаценту.
Вторым по значению экскреторным органом плода являются почки. К концу беременности скорость мочеобразования составляет 15—20 мл/% и моча содержит в 2—5 раз больше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция лекарств почками плода, связана с созреванием и формированием в них процессов активного тубулярного транспорта.
Лекарственные вещества, попадающие в амниотическую жидкость могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. При этом количество проглоченного плодом лекарства будет зависеть от объема поглощаемой амниотической жидкости, который составляет в конце беременности 5—70 мл/ч. Вследствие раннего созревания р-глюкуронилтрансферазной системы в слизистой тонкого кишечника могут реабсорбироваться конъюгированные вещества, экскретируемые почками плода. Некоторые лекарства поэтому повторно циркулируют в организме плода,: что удлиняет их воздействие на него и создает риск токсического эффекта. Кожа плода проницаема для воды и, следовательно, теоретически может абсорбировать и экскретировать водорастворимые лекарства. Однако; этот путь распределения лекарств в организме плода и выведения их из него не изучался.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »