Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Влияние детского возраста на действие лекарств - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

ДЕТСКИЙ ВОЗРАСТ
Многие вопросы клинической фармакологии у детей мало изучены в связи с трудностью проведения у них фармакокинетических и фармакодинамических исследований. В жизни ребенка условно можно выделить несколько периодов, во время которых выявляются значительные различия в фармакокинетике и фармакодинамике. Это перинатальный период с выделением позднего антенатального периода (с 28 до 40 нед. внутриутробного развития), интранатальный период (период родов) и ранний неонатальный (от рождения ребенка до конца 1-й недели жизни). Неонатальный период ограничивается 4 нед. жизни ребенка. Имеет значение степень доношенности ребенка и его масса (степень гипотрофии). Затем выделяются периоды до 1 года, от 1 года до 3 лет. У детей старше 5-летнего возраста основные клинико-фармакологические параметры мало отличаются от тех же параметров взрослых.
Всасывание лекарственных средств. Следует учитывать, что в ранний неонатальный период, особенно в первые 2 года жизни, pH желудочного сока близок к нейтральному. Это приводит к тому, что часть лекарств не разрушается в желудке, а всасывается, тогда как обычно всасывание происходит в кишечнике. Причем наблюдается как ускорение (бензодиазепины), так и замедление (налидиксовая кислота, рифампицин, левомицетин) всасывания. У детей в первые 6 мес. жизни наблюдается замедленное и нерегулярное опорожнение желудка, что приводит к замедлению всасывания лекарств, уменьшено количество микроорганизмов в кишечнике, высока активность Р-глюкуронидазы кишечника, замедлено желчевыделение. Перечисленными факторами, а также несовершенством ферментных систем желудочно-кишечного тракта, осуществляющих транспорт лекарств, можно объяснить отсутствие закономерностей во всасывании лекарств при приеме их внутрь. В этой связи, особенно при тяжелых заболеваниях, предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение лекарств.
Имеются лишь единичные наблюдения о достаточном всасывании лекарств (диазепам, индометацин, теофиллин) при ректальном способе введения.
Всасывание лекарств у детей при внутримышечном введении по сравнению со взрослыми неодинаково для различных препаратов, хотя известно, что у новорожденных оно протекает заметно медленнее, чем у детей более старшего возраста. Резко снижена скорость всасывания лекарств после внутримышечного введения у недоношенных. Лучше и полнее всасываются лекарства при введении их в бедро, чем в ягодичную мышцу.
Следует учитывать возможность усиленного всасывания через кожу ребенка некоторых препаратов, в том числе используемых в бытовых целях, с явлениями интоксикации (мази с салициловой кислотой, эмульсии гексахлорофана, борная кислота, нафталин и т. д.).
Связывание с белками и распределение лекарств в организме. Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена, что обусловлено несколькими причинами: перегруженностью белков эндогенными продуктами метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), качественными нарушениями в структуре белка и низким pH крови.
Вытеснение билирубина из его комплекса с белком лекарственным препаратом может привести к энцефалопатии у новорожденного вследствие образования в его мозге токсических количеств свободного билирубина. Уменьшено связывание с альбумином у новорожденных сульфаниламидов, фенитоина, фенобарбитала, имипрамина, диазепама, хлорамфеникола и других лекарственных веществ (табл. 4). У недоношенных детей связывание лекарств еще более снижено.
Таблица 4
Связывание лекарств у новорожденных (%)


Препараты

Новорожденные

Взрослые

Анестетики

 

90

Буппвокаин

50-70

Медокаин

52

68

Кардиоваскулярные средства

14-26
32-48*

23-40
53-65

Дигоксин
Теофиллин

Индометацин

95—98

98

Антибиотики

8-12

19-24

Ампициллин

Метициллпн

65

75

Противосудорожные средства

85

85

Вальпроат натрия

Диазепам

84

86

Фенитоин

71—86

90

Фенобарбитал

28-43

36—38

* Имеются в виду недоношенные дети
Связывание препаратов, относящихся к кислотам, достигает того же уровня, что и у взрослых, лишь к 2—3 годам, а лекарств, находящихся в крови в комплексе с у-глобулином, — к 7—12 годам.
Для многих препаратов найдена тесная связь между величиной связывания их с белком, почечной и печеночной элиминацией (клиренсом), показателем T1/2 и концентрацией вещества в плазме.
Для многих препаратов объем их распределения у детей, особенно новорожденных и недоношенных, снижен, а для некоторых он не отличается от объема распределения у взрослых или даже выше, чем у них (табл. 5).
Таблица 5
Объемы распределения лекарственных веществ у детей и взрослых (л/кг)

 

Дети

 

Препарат

0—7 сут

1 нед. — 1 мес

До 1 года

От 1 года до 16 лет

Взрослые

Ампициллин

0,6

_

_

 

0,26

Вальпроат

2,0

2,0

Диазепам

12,5

53,0

Дигоксин

7,2

15

16

5,8

Лидокаин

3,1

4,9

Метициллин

1,1

1,2

Теофиллин

1,2

0,61

1,1

Фенобарбитал

1,3

0,81

0,13

1,4

Бутадион

0,7

0,25

0,16

0,35

0,08

* Данные отсутствуют.
Общий объем жидкости в организме новорожденных значительно больше, чем у взрослых (85% у недоношенных, 70% у доношенных детей и 50% у взрослых). Аналогичные различия имеются в объеме экстрацеллюлярной жидкости и массе жира, последняя значительно больше у доношенного, чем у недоношенного ребенка. Эти характеристики означают, что относительная доля вещества с высокой степенью распределения в жидкостях организма (атропин) у новорожденных выше, чем у более старших детей и взрослых.
Биотрансформация лекарственных веществ. Большинство лекарств, попавших в организм человека, подвергается трансформации с образованием различных продуктов метаболизма, обладающих более мощным или более слабым, а иногда и прямо противоположным фармакологическим действием по сравнению с исходным веществом.
В организме ребенка происходят те же биохимические изменения, что и у взрослых, однако интенсивность метаболических процессов неодинакова в зависимости от стадии его развития.
Переход от внутриутробной жизни к утробной вызывает целую серию превращений (адаптацию) ферментных систем ребенка. Причем скорость адаптации и созревания отдельных систем у недоношенных детей значительно снижена по сравнению с доношенными. Наиболее интенсивно биотрансформация лекарств протекает в плазме и клетках крови, в тканях желудочно-кишечного тракта, печени, почках и т. д.
Введенное вещество в процессе биотрансформации может изменяться различными способами: 1) с формированием неактивных метаболитов из активного вещества. Это наиболее общий механизм инактивации лекарств. Неактивный метаболит может превращаться в другие субстанции; 2) с образованием активного метаболита из неактивного лекарственного вещества.
Следует отметить, что у новорожденных биотрансформация ряда лекарств, в основе которой лежат реакции окисления, снижена, поскольку окислительные процессы у них происходят менее интенсивно. В частности, скорость окисления с участием цитохрома Р4б0 и НАДФ-цитохром-с- редуктазы уменьшена наполовину. Изменение трансформации лекарств у новорожденных может, привести, например, к тому, что теофиллин не деметилируется, как это происходит у взрослых, а, напротив, метилируется, превращаясь в кофеин.
Из-за относительно невысокой скорости биотрансформации лекарств увеличивается экскреция в неизмененном виде значительного количества препаратов, которые у взрослых выделяются лишь в виде метаболитов.
У новорожденных отмечена малая скорость гидроксилирования лидокаина, фенитоина, фенобарбитала.
Реакции конъюгации с сульфатами и глицином мало отличаются от таких же реакций у взрослых. В то же время глюкуронизация в значительной мере снижена, что надо учитывать при использовании препаратов, для которых этот путь превращения в организме является основным.
Экскреция лекарств с мочой. Известно, что почечная функция у новорожденных снижена, поэтому экскреция большинства веществ с мочой происходит менее интенсивно. На особенно низком уровне находится канальцевая секреция по сравнению с клубочковой фильтрацией, причем это несоответствие наблюдается до 6-месячного возраста. Скорость клубочковой фильтрации у ребенка сразу после родов составляет 2—4 мл/мин, а у недоношенных — 1 мл/мин (у взрослых 120 мл/мин).
Низкая почечная функция у детей требует специального контроля при назначении лекарств, выводящихся преимущественно с мочой, особенно путем канальцевой секреции (аминогликозиды, цефалоспорины, дигоксин и т.д.). Оценка почечной функции должна тщательно учитываться при фармакотерапии детей с поражением почек и развитием почечной недостаточности.
Следует подчеркнуть, что в первую очередь в педиатрической практике назрела настоятельная необходимость в мониторировании лечения с определением концентрации важнейших лекарств в крови (дигоксин, теофиллин, барбитураты, антибиотики и т. д.). Отсутствие такого подхода к лечению тормозит, а подчас делает невозможным разработку оптимальных дозировок и схем применения лекарственных средств.
Фармакодинамика лекарств. Фармакодинамические особенности проявляются преимущественно у новорожденных (в том числе у недоношенных) и детей раннего возраста. У детей старше 3—5 лет механизм действия большинства лекарств, за исключением, в частности, психотропных препаратов, не отличается от механизма их действия у взрослых.
Эти отличия в фармакодинамике, которые, к сожалению, еще мало изучены, связаны с медленным созреванием рецепторных систем у детей в ранний период жизни. Примером может служить выраженная гиперкатехоламинемия, развивающаяся у новорожденных и не приводящая к отрицательным результатам. Это можно объяснить либо недоразвитием Р-адренорецепторов, либо блокадой их аденозином, либо извращенной реакцией на простагландины.
У детей, страдающих бронхиальной астмой, отмечена меньшая эффективность стимуляторов, чем у взрослых больных.
Известно, что некоторые из антагонистов Са++, широко используемые у взрослых для купирования тахиаритмии, у новорожденных могут вызывать тяжелые побочные реакции (шок, гипотензия, остановка сердца).
Применение дигоксина у новорожденных часто приводит к клиническому улучшению, так как не влияет на инотропную функцию и способствует периферической вазодилатации. В то же время число побочных эффектов при применении его у новорожденных больше, чем у детей старшего возраста.
Допамин оказывает удивительно слабое действие на сократительную функцию миокарда и артериальное давление новорожденных, но может вызывать парадоксальный эффект.
В настоящее время настоятельно необходимо проведение тщательно организованного фармакодинамического исследования действия на детей
большого числа используемых лекарств, поскольку перенос на детей установленных для взрослых фармакодинамических закономерностей, касающихся механизма действия лекарств, индивидуализации лечения, дозировки препаратов, вряд ли оправдан.
С развитием медицинской техники в последние годы стало возможно проведение у детей клинико-фармакодинамических исследований с использованием неинвазивных или щадящих методов. Изучение динамики сердечного выброса ультразвуковым методом с компьютерной обработкой данных при применении кардиоваскулярных препаратов (гликозиды, (3-блокаторы, вазодилататоры и т. д.) позволит индивидуализировать и оптимизировать лечение детей с сердечной недостаточностью и артериальной гипертонией. Измерение артериального давления в динамике позволяет определять не только режим дозирования, но и индивидуальную реакцию (чувствительность) ребенка на гипотензивный агент.
Определение дыхательных функций различными методами — от обычной пневмотахометрии до спирометрии с автоматическим расчетом кривой «поток — давление» — позволяет оценить эффективность бронходилататоров или других средств, влияющих на бронхиальную проходимость.
Использование экспресс-методов для идентификации бактериальной флоры у больного до и в процессе лечения антибиотиком дает возможность корригировать фармакотерапию и производить замену антибактериальных средств.
Внедрение в практическую деятельность функциональных и других методов для оценки эффективности и выяснения механизма действия лекарств откроет пути для оптимизации лекарственного лечения многих заболеваний детского возраста.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »