Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Блокаторы бета-адренорецепторов - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Блокаторы бета-адренорецепторов и препараты, влияющие на адренергические системы

Блокаторы бета-адренорецепторов

Блокаторы в-адренергических рецепторов в последние годы нашли широкое распространение при лечении целого ряда терапевтических и в первую очередь сердечно-сосудистых заболеваний. Основными показаниями к назначению этой группы препаратов является стенокардия, артериальная гипертония и аритмии. Различают бета-блокаторы кардионеселективные, блокирующие Рг- и Р2-рецепторы, к которым относятся тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, алпренолол, пиндолол и другие средства, и кардиоселективные, имеющие преимущественно ингибирующую активность (метопролол, атенолол, ацебутолол, практолол). Часть из этих препаратов обладает симпатомиметической активностью (окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол), что позволяет, хотя и незначительно, расширить сферу применения бета-блокаторов, например при сердечной недостаточности, брадикардии, бронхиальной астме. Практическое значение имеют и некоторые фармакокинетические характеристики бета-блокаторов (табл. 6), позволяющие в различных клинических ситуациях использовать препараты длительного (соталол, надолол, атенолол), среднего (пиндолол) и короткого действия (пропранолол, тимолол, окспренолол, алпренолол, метопролол, ацебутолол). Последнее предполагает дифференцированное использование этих препаратов для купирования приступа (аритмии, криз, затянувшийся приступ стенокардии) или для длительного лечения и профилактики стенокардии, артериальной гипертонии и аритмий.

Параметры фармакокинетики бета-блокаторов

Примечание. ЧСА — человеческий сывороточный альбумин; (—) — данные отсутствуют.

Терапевтическая эффективность этой группы препаратов при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияния симпатической нервной системы на сердце, что приводит к уменьшению работы сердца и понижению потребления миокардом кислорода.

Схема 6
Механизм действия блокаторов (в-адренергических рецепторов

Это происходит в результате блокады бета-адренорецепторов сердца и проявляется в снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшении сократительной способности миокарда. В результате повышается объем и конечно-диастолическое давление левого желудочка, а также уменьшается сердечный выброс. Уменьшение сократимости миокарда, торможение центральных адренергических влияний и антирениновое дей ствие препаратов вызывают снижение систолического, а затем и диастолического давления (схема 6). Блокада в2-рецепторов периферических сосудов способна в начале лечения вызвать повышение периферического сопротивления, которое в дальнейшем нивелируется при включении антиренинового механизма.
Уменьшение автоматизма, атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости позволяет применять бета-блокаторы в качестве антиаритмических средств. При использовании бета-блокаторов необходимо учитывать и другие реакции организма на их применение, такие, как спазм бронхов и слабая гипогликемия вследствие блокады в2-адренорецепторов.
Для фактического применения имеют значение следующие фармакологические особенности бета-блокаторов: кардиоселективность, наличие симпатомиметической активности и продолжительность действия препарата.
Кардиоселективные препараты следует предпочесть при лечении стенокардии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, поражениями периферических артерий, сахарным диабетом. Некоторые бета-блокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью, которая означает способность препарата влиять на те же бета-рецепторы, на которые влияют и агонисты. Препараты, обладающие таким свойством, в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в покое, вызывая отрицательный хронотропный эффект главным образом, на высоте физической нагрузки, что имеет значение для больных стенокардией с наклонностью к брадикардии.
Необходимо отметить, что такие различия, как кардиоселективность и внутренняя симпатомиметическая активность, не оказывают существенного влияния на антиангинальную активность препаратов этой группы. При практическом применении важно помнить, что все P-блокаторы с небольшими различиями можно использовать для лечения стенокардии, артериальной гипертензии и аритмий. Ниже приводятся фармакокинетические и фармакодинамические характеристики наиболее широко применяемых В-блокаторов.
Пропранолол (индерал, обзидан, анаприлин, доцитон) — некардиоселективный p-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием.
Биоусвояемость таблеток пропранолола после приема внутрь составляет менее 30%, а при приеме малых доз еще меньше. Период полувыведения препарата относительно короток — 2,5—3,2 ч. Из-за большой скорости метаболизма концентрации препарата в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у отдельных людей в 7—20 раз. Около 90—95% пропранолола находится в плазме в связанном белком состоянии, т. е. фармакологически неактивном. С мочой элиминируется 90% принятой дозы, в неизмененном виде — менее 1 %.
На распределение пропранолола и, по-видимому, других В-блокаторов в организме оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами бета-блокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику ряда лекарств (табл. 7 и 8).

Таблица 7
Действие некоторых лекарств на распределение пропранолола


Действие

Препарат

Фармакокинетические
последствия

Абсорбция

Гидроксид алюминия (гель)

Снижение абсорбции

 

Метоклопамид

Без эффекта

 

Алкоголь

Снижение скорости абсорб-
ции

Конкуренция за места связывания

Гепарин
Галофенат

Снижение уровня пропра-
нолола в плазме

Нарушение элиминации:

 

Снижение концентрации

 

 

пропранолола

повышение

Галофенат

 

 

Дифенин (фенобарбитал)

Повышение клиренса

 

Алкоголь (острый при

Повышение клиренса

 

ем)

 

 

Рифампицин

Повышение клиренса

снижение

Хлорпромазин

Снижение клиренса

 

Фуросемид

-//-

 

Циметидин

-//-

 

Гидралазин

Снижение пресистемной

 

 

элиминации

 

Алкоголь

Снижение клиренса

Падение печеночного кровотока

Циметидин

Снижение системного клиренса

Пропранолол назначают внутрь начиная с небольших доз, постепенно, в течение 2—3 дней, доводя суточную дозу до эффективной (160—240 мг). Учитывая короткий период полувыведения препарата, для достижения постоянного терапевтического уровня пропранолол необходимо принимать 4—5 раз в день. Лечение пропранололом может быть длительным. Отменять препарат рекомендуется постепенно (на 50% дозы в течение одной недели), так как резкая отмена препарата может вызвать синдром отмены: учащение приступов стенокардии, развитие желудочковой тахикардии, инфаркт миокарда.

Механизм действия пропранолола на распределение некоторых лекарств


Место приложения действия

Препарат

Фармакокинетические
последствия

Метаболизм (подавление)

Антипирин

Снижение клиренса

 

Хлорпромазин

Повышение концентрации

 

Теофиллин

Снижение клиренса

 

Тироксин

Угнетение превращения в

 

 

триподтиронин

Печеночный кровоток

Лидокаин

Снижение системного кли

 

 

ренса

Окспренолол (тразикор) — некардиоселективный бета-блокатор с собственной симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим коротким действием. Окспренолол оказывает как инотропное, так и хронотропное действие, однако оно выражено у него в меньшей степени, чем у пропранолола.
Окспренолол хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, умеренно растворим в липидах. В плазме крови 80% препарата находится в связанном с белком виде. Период его полувыведения составляет 1,3— 1,5 ч. Выводится почками.
Препарат назначают по 160—240 мг/сут при четырехкратном приеме. Окспренолол может применяться при вегетососудистой дистонии с гипертоническим синдромом.
Талинолол (корданум) — селективный в-адреноблокатор с собственно симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью короткого типа действия. Наряду с умеренным отрицательным инотропным и хронотропным эффектом он слабо влияет на периферические и легочные сосуды и не влияет на в2-рецепторы бронхиальной системы. Оказывает гипотензивное действие без ортостатической гипотонии. Применяется как антиаритмический препарат при синусной тахикардии и суправентрикулярных и желудочковых нарушениях ритма.
После приема внутрь талинолол абсорбируется из кишечника на 75%. Период его полувыведения составляет 6,6 ч. Назначается по 100 мг 3—4 раза в день.
Н а д о л о л (коргард) — неселективный в-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных бета-блокаторов длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Надолол обладает более выраженной антиангинальной активностью, чем пропранолол. Оказывает меньшее кардиодепрессивное действие, возможно, из-за отсутствия мембраностабилизирующей активности.
В среднем абсорбируется около 30% принятой внутрь дозы препарата. Прием пищи не влияет на его абсорбцию. Малорастворим в липидах. Только 18—21% препарата связывается с белками плазмы. Пик концентрации после приема надолола внутрь возникает через 3—4 ч. Период полувыведения составляет от 14 до 24 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки для лечения как стенокардии, так и гипертонии. В организме человека надолол не метаболизируется. Это объясняет длительный период полувыведения препарата и большую по сравнению с другими в-адреноблокаторами продолжительность фармакологических эффектов. Надолол выводится почками и кишечником в неизмененном виде. Полное выведение достигается только через 4 дня после принятой однократно дозы.

Надолол назначается по 40—240 мг 1 раз в день. Стабильный уровень концентрации в крови достигается через 6—9 дней приема.
Пинболом (вискен) является неселективным блокатором в-рецепторов. Он хорошо всасывается при приеме внутрь. Через 2 ч достигается его максимальная концентрация в крови. Период полу выведения препарата составляет 3—6 ч, в-блокирующий эффект сохраняется в течение 8 ч. С мочой выделяется 40% препарата, остальные метаболиты представлены в виде глюкуронидов и сульфатированных соединений. Недостаточность функции почек не меняет констант элиминации и времени полувыведения. Совместим с диуретиками, антиадренергическими препаратами, метилдопой, резерпином, барбитуратами, наперстянкой.
Пиндолол применяется по 5 мг 3—4 раза в день, а в тяжелых случаях — по 10 мг 3 раза в день. При необходимости препарат вводится внутривенно капельно по 0,4 мг, максимальная доза при внутривенном введении составляет 1—2 мг.
Препарат вызывает менее выраженную депрессивную реакцию сердца и меньшее замедление сердечного ритма в покое, чем пропранолол. Он слабее, чем другие неселективные бета-блокаторы, влияет на в2-адренорецепторы и поэтому более безопасен при бронхоспазме и сахарном диабете.
Пиндолол показан при стенокардии, аритмиях, артериальной гипертонии (в средних и тяжелых случаях — совместно с диуретиками и другими средствами), обструктивной кардиомиопатии.
Противопоказания к применению этого препарата те же, что и для других (В-блокаторов.
Метопролол (белок,беталок,селокен) относится к селективным блокаторам В-адренергических рецепторов.
Биодоступность метопролола составляет 50%, дурул — 90%. Период полувыведения равен 4 ч. Общий клиренс у здоровых лиц составляет 0,8 л/мин, а у больных с почечной недостаточностью — 1 л/мин. С белками плазмы крови связывается лишь около 12% препарата. Метопролол быстро распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаружен в грудном молоке в более высокой концентрации, чем в плазме. Метопролол активно метаболизируется, и 5—10% его в неизмененном виде выводится с мочой, два крупных метаболита также обладают (в-блокирующей активностью.
В-блокирующая эффективность препарата линейно зависит от дозы и прямо пропорциональна его концентрации в крови. При почечной недостаточности аккумуляции препарата в организме не происходит, а у больных циррозом печени метаболизм его замедляется.
Метопролол назначается при артериальной гипертонии и стенокардии.
Алпренолол (аптин) является неселективным бета-блокаторов, но с собственной симпатомиметической активностью.
Фармакологической активностью обладает левовращающий изомер. Относится к препаратам короткого действия. Биоусвояемость аптина около 90%. В крови препарат на 85% связан с белками плазмы. Период полувыведения составляет 2—3 ч. Аптин активно метаболизируется в печени и на 90% выводится с мочой в виде дериватов. Терапевтическая концентрация в крови составляет 10—15 нг/мл.
Показания к применению аптина те же, что и для других бета-блокаторов, хотя он чаще используется для купирования и профилактики пароксизмальных тахиаритмий. Назначают по 50—100 мг 4—6 раз в день.
Побочные действия в-адреноблокаторов. При лечении бета-блокаторами могут наблюдаться брадикардия, артериальная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, обострение бронхиальной астмы, атриовентрикулярная блокада различной степени, обострение хронических желудочно-кишечных расстройств, усиление синдрома Рейно и перемещающейся хромоты (изменение периферического кровотока), в редких случаях — нарушение половой функции.
Противопоказания к применению В-адреноблокатор. Данные препараты нельзя применять при выраженной брадикардии, гипотонии, бронхиальной астме, астмоидных бронхитах, синдроме слабости синусного узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарном диабете в стадии декомпенсации, нарушении периферического кровообращения, выраженной недостаточности кровообращения (при начальных проявлениях допускается назначение В-блокаторов в сочетании с диуретиками и сердечными гликозидами), беременности (относительное противопоказание).
Методы контроля за терапией в-адреноблокаторами. Исходя из возможных побочных эффектов p-адреноблокаторов лечение необходимо проводить под контролем следующих показателей. ЧСС, измеренная через несколько ч после приема очередной дозы, не должна быть меньше 50—55 уд./мин. Снижение АД контролируется появлением субъективных симптомов: головокружением, слабостью, головной болью. Удлинение интервала PQ на ЭКГ указывает на возникшие нарушения атриовентрикулярной проводимости. И наконец, контроль за появлением одышки, влажных хрипов в легких или контроль за сократительной функцией сердца с помощью эхокардиографии позволяет предупредить развитие левожелудочковой недостаточности.

Таблица 9
Взаимодействие лекарственных средств с бета-блокаторами


Препарат

Возможные эффекты

Меры предосторожности

Антидиабетические агенты

Изменение гликемии, гипертензия

Наблюдать за измененной диабетической реакцией

Антагонисты Са++ (верапамил)

Брадикардия, гипотензия, снижение сократительности миокарда, a-в блокада

Нельзя использовать

Клонидин

Гипертензия после отмены клонидина

Наблюдать за гипертензивной реакцией. Отменять бета-блокаторы раньше отмены клонидина

Сердечные гликозиды

Брадикардия

Наблюдать за реакцией пациента. Возможен болевой приступ у пациентов с ненормальной желудочковой функцией

Эпинефрин (адреналин)

Гипертензия, брадикардия

Назначать эпинефрин осторожно. Использовать только кардиоселективные бета-блокаторы

 

Глюкагон
Индометацин

Ингибирование гипергликемического эффекта Ингибирование антигипертензивной реакции на в- блокаторы

Контроль за содержанием сахара в крови 4

Изопротеренол

Взаимное ингибирование

Избегать использовать вместе или предпочитать кардиоселективные бета-блокаторы

Левадопа

Антагонизм гипотензивного и положительного инотропного эффектов левадопы

Наблюдать за измененной реакцией; взаимодействие может иметь благоприятные результаты

Метилдопа

Гипертензия в течение стресса

Наблюдать за гипертензивными эпизодами

Ингибиторы МАО

Точно неизвестны

Неизвестны

Фенотиазины

Усиление гипотензивного эффекта

Наблюдать за измененной реакцией, особенно при высших дозах фенотиазина

Хинидин

Усиление сердечных депрессантных эффектов

Контролировать сократимость и проводимость сердца

Резерпин

Чрезмерная симпатическая блокада

Наблюдать за реакцией хирургических больных, особенно при больших дозах пропранолола

Фенотоин

Усиление сердечных депрессантных эффектов

Назначать внутривенно фенотоин с большой осторожностью. Наблюдать за реакцией хирургических больных, особенно при больших дозах пропранолола

Тубокурарин

Изменение нейромускульной блокады

Примечание. А-в — атриовентрикулярная блокада.
Взаимодействие в-андреноблокаторов с другими лекарственными препаратами. При совместном назначении P-блокаторов с резерпином или клонидином отмечается усиление брадикардии (табл. 9). Средства для внутривенного наркоза повышают отрицательное инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое действие бета-блокаторов, что в ряде случаев требует отмены препарата при оперативном лечении. Диуретики могут усиливать токсичность бета-блокаторов и их побочные эффекты (бронхоспазм, сердечная недостаточность). При возникновении гипокалиемии ослабляется антиаритмический эффект. Сердечные гликозиды могут потенцировать возникновение брадиаритмий и нарушений проводимости. Антикоагулянты и кортикостероиды усиливают антиаритмический эффект В-блокаторов. Сами бета-блокаторы устраняют некоторые побочные действия периферических вазодилататоров и усиливают антиаритмическую активность хинидина.
Несмотря на возможное потенцирование нежелательных эффектов P-блокаторов такими препаратами, как диуретики, сердечные гликозиды и некоторые другие, их комбинированное применение не исключается, а проводится под более тщательным контролем.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »