Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Антиаритмические препараты II группы в отличие от хинидина уменьшают рефрактерный период либо повышают скорость проведения импульса, не влияют на сократимость миокарда.
Лидокаин (ксилокаин, ксикаин) относится к местным анестетикам, изготовляется в ампулах в виде 2% раствора по 2 мл (40 мг) для внутривенного и 10% раствора по 2 мл (200 мг) для внутримышечного введения, а также в виде таблеток по 250 мг.
Препарат ускоряет реполяризацию, уменьшая продолжительность фазы 2 трансмембранного потенциала и увеличивая наклон кривой (рис. 13) в фазах 2 и 3 без значительного изменения максимальной амплитуды покоя и амплитуды потенциала действия. Фаза 0 не меняется. В то же время лидокаин угнетает фазу 4 деполяризации в волокнах Пуркинье, ослабляя их автоматизм. Эффективный рефрактерный период уменьшается, но в меньшей степени, чем потенциал действия.
Действие лидокаина на трансмембранный потенциал
Рис. 13. Действие лидокаина на трансмембранный потенциал (а), ЭКГ (б) и движение катионов (в) в клетке проводниковой системы сердца:
_0___ без изменения, -— ускорение, х--замедление движения катионов; сплошная линия
на графиках — норма, пунктирная — после применения лидокаина; А — внеклеточное, Б —внутриклеточное пространство

Лидокаин тормозит аритмии, возникающие по типу «возврата возбуждения». Не влияет на электрофизиологические свойства предсердий, не снижает сократительной функции миокарда (лишь в больших дозах возможно падение сердечного выброса).
При приеме внутрь препарат биотрансформируется в печени, биодоступность его низка. Около 70% принятого внутрь препарата выводится с мочой в виде метаболита и 3% в неизмененном виде. Лишь 35% лидокаина при приеме внутрь определяется в системном кровообращении, от 10 до 40% препарата связывается с альбумином. Терапевтическая концентрация его — 1,4—6 мкг/мл.
При внутривенном введении лидокаина выявляется двухфазность изменения его концентрации в крови.
Первая, быстрая фаза связана с распределением препарата в крови, тканях и в меньшей мере — с его метаболизмом, Т1/2  составляет около 10 мин. Вторая фаза отражает метаболизм препарата в печени, его распределение в организме, а также элиминацию. Это время соответствует достижению плато концентрации в крови. После введения одной нагрузочной дозы постоянная концентрация в крови достигается через 6—8 ч.
Фармакокинетика лидокаина следует линейной константе, и дополнительное введение или постоянная инфузия препарата обеспечивают постоянную концентрацию его в крови.
У больных инфарктом миокарда и тяжелой сердечной недостаточностью из-за поражения печени в связи с нестабильной гемодинамикой фармакокинетика лидокаина меняется, что требует определения концентрации препарата в крови при лечении. Изопротеренол и глюкагон ускоряют метаболизм лидокаина, a бета-блокаторы замедляют его.
Лидокаин применяется внутривенно, внутримышечно и комбинированно. При внутривенном введении лидокаина его начальная доза (80— 120 мг) вводится струйно, затем через 30 мин — еще 40 мг струйно, после чего налаживают капельное введение препарата. При этом, исходя из  фармакокинетики лидокаина и его антиаритмической активности, используют три варианта введения:

  1. раствор, содержащий 60 мг лидокаина в 50 мл физиологического раствора (1,2 мг/мл), вводят со скоростью 17 капель (50 микрокапель) в минуту, что составляет 1 мг/мин;
  2. раствор, содержащий 80 мг лидокаина в 50 мл физиологического раствора (1,6 мг/мл), вводят со скоростью 17 капель (50 микрокапель) в минуту, что составляет 1,35 мг/мин;
  3. раствор, содержащий 120 мг лидокаина в 50 мл физиологического раствора (2,4 мг/мл), вводят со скоростью 17 капель (50 микрокапель) в минуту, что составляет 2 мг/мин. При всех трех вариантах за сутки вводят 1200 мл раствора.

При этом режиме инфузии удается поддержать в крови терапевтическую концентрацию лидокаина — от 1,2 до 5 мкг/мл (3 мкг/мл) (адекватная доза составляет 1—2 мг/кг массы тела больных). При достижении эффекта продолжают поддерживающее введение по варианту 1, а при его отсутствии увеличивают дозу (варианты 2 и 3). Используя эти режимы, удается избежать интоксикации организма.
Внутримышечно лидокаин вводится по 600 мг каждые 3 ч.
Прибегают и к комбинированному приему: сначала внутривенно вводят 80 мг лидокаина (2 мл 2% раствора) и внутримышечно 400 мг, а затем каждые 3 ч внутримышечно по 400—600 мг. В таблетированном виде препарат, как правило, не используется.
Лидокаин показан для лечения желудочковой экстрасистолии при остром инфаркте миокарда, для профилактики фибрилляции желудочков
Сердца. Его нельзя применять вместе с хинидином , при синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде II и III степеней.
Тримекаин является отечественным аналогом лидокаина и выпускается в ампулах, содержащих по 2 мл 2% раствора.
Фармакодинамика тримекаина аналогична фармакодинамике лидокаина, хотя препарат действует несколько слабее лидокаина при экстрасистолии типа R/T.
По фармакокинетическим особенностям препарат также близок к лидокаину. Т1/2 составляет около 3 ч. Тримекаин вводят либо как лидокаин, либо в количестве 80—120 мг струйно, а затем со скоростью 2—3 мг/мин.
Мексилетин (мекситил) относится к местным анестетикам близок лидокаину, но обладает большей противосудорожной активностью.
Фармакодинамика препарата близка к фармакодинамике лидокаина, однако по сравнению с лидокаином мексилетин более эффективен при купировании желудочковой аритмии, вызванной передозировкой сердечных гликозидов, он не влияет на атриовентрикулярную проводимость, число сердечных сокращений, гемодинамику и периферическое сопротивление, слегка повышает внутрижелудочковую проводимость.
Препарат хорошо всасывается в желудке, его биодоступность составляет 80—87 %, пик концентрации при приеме внутрь выявляется через 2 ч. Т1/2 препарата — около 12 ч, а у больных инфарктом миокарда, застойной недостаточностью кровообращения, поражением печени — 16 ч. При суточной дозе 600—1000 мг терапевтическая концентрация поддерживается на уровне 0,5—2,5 мкг/мл. С белками плазмы связывается 50—53% препарата. Мексилетин метаболизируется в печени, около 10% его экскретируется с мочой в неизмененном виде. Метаболиты представляют собой окисленные соединения и спирты. Клиренс препарата около 5 (мл/мин)/кг.
Существуют два варианта приема препарата внутрь: 1) нагрузочная доза составляет 400—600 мг, а затем дают препарат через 4—6 ч по 150—350 мг с интервалом 8 ч; 2) мекситил принимают внутрь каждые 8 ч по 250 мг.
Внутривенно вводят по 150—250 мг в течение 5 мин (2—3 мг/кг массы тела), а затем 250 мг в течение 30 мин, далее внутривенно капельно 250 мг в течение 2,5 ч, 500 мг в течение 8 ч, поддерживающая доза составляет 500—1000 мг в течение 24 ч. Интервалы между введениями мекситила и его дозы, как впрочем и для других препаратов I, II, IV групп, должны быть скорригированы у больных острым инфарктом миокарда, застойной недостаточностью кровообращения, поражением печени и почек, у лиц пожилого возраста. В последние годы стали контролировать эффективность и безопасность применения антиаритмических средств, определяя их концентрацию в крови.
Мексилетин показан при желудочковой экстрасистолии и тахикардии, состоянии после фибрилляции желудочков сердца (профилактика рецидивов).
Все противопоказания к применению мексилетина относительные: выраженная брадикардия, синдром слабости синусного узла, выраженная сердечная, печеночная и почечная недостаточность, паркинсонизм.
Дифенилгидантоин (дифенин, дилантин, фенитоин) относится к противосудорожным средствам, обладает мембраностабилизирующими свойствами, влияет на трансмембранный обмен натрия и калия, изменяет скорость потери калия миокардом под влиянием дигоксина, вызывает увеличение коронарного кровотока. Дифенин укорачивает длительность потенциала действия и эффективность рефрактерного периода (при этом интервал Q— Т укорачивается или не изменяется), повышает скорость проведения импульса в атриовентрикулярном узле, подавляет эктопическую возбудимость желудочков и предсердий, связанную с воздействием наперстянки, не меняет атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости (рис. 14). Препарат обладает отрицательным инотропным действием и может вызывать артериальную гипотонию.

Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 98%. В плазме крови около 10% дифенина находится в несвязанном виде. Около 35— 60% препарата экскретируется с мочой, причем 5% — в неизмененном виде. Метаболизм дифенина происходит в печени (гидролиз, конъюгация с глюкуроновой кислотой и сульфатом), из организма дифенин выделяется с желчью и калом. Его терапевтическая концентрация колеблется от 8 до 18 мкг/мл. Т1/2 препарата зависит от дозы и составляет 8—60 ч.
На метаболизм дифенина в печени влияют интенсивность кровотока, некоторые лекарственные препараты (противотуберкулезные средства, хлорпромазин, эстрогены, варфарин, дикумарол, барбитураты).

Рис. 14. Изменение трансмембранного потенциала (б), ЭКГ (а) и трансмембранного движения катионов (в) в клетке проводниковой системы сердца до (сплошная) и после (прерывистая линия) применения дифенилгидантоина: ф — увеличение интенсивности движения катионов, © — угнетение движения катионов, А — внеклеточное, Б — внутриклеточное пространство, В — клеточная мембрана. Стрелками указано
направление движения катионов
Дифенин назначают внутрь: в 1-е сутки дают 1000 мг, на 2-й и 3-й день — 500—600 мг, поддерживающая доза равна 300—500 мг.
В экстренных случаях 200—300 мг препарата вводят в вену (зарубежный препарат), затем по 50—100 мг каждые 5 мин (скорость введения 25 мг/мин), общая суточная доза составляет 1000 мг. На 2—4-й день внутривенно вводят по 400—500 мг препарата.
Дифенин показан при дигиталисных аритмиях, неэффективности других средств, аритмиях центрального генеза, аритмиях, связанных с анестезией и кардиоваскулярной хирургией.
Лоркаинид относится к препаратам с местно-анестезирующим эффектом. Биоусвояемость препарата хорошая, метаболизируется он преимущественно в печени (N-деалкилирование), общий клиренс его составляет 1,67 л/мин, выделяется лоркаинид преимущественно с калом.
Лоркаинид применяется при упорных желудочковых аритмиях внутривенно в количестве 2 мг/кг массы тела или внутрь по 300—600 мг/сут.
Среди побочных эффектов отмечается увеличение комплекса QRS и интервала P—Q при применении больших доз препарата.
Новым антиаритмическим препаратом является токаи ни д, который оказывает антиаритмическое действие при приеме внутрь и снижает периферическое сопротивление. Биодоступность токаинида хорошая, начало действия наступает через 60—90 мин после его приема, период полувыведения препарата составляет 12—24 ч, что позволяет назначать его 2 раза в сутки; токаинид применяют по 200—400 мг внутрь каждые 8—12 ч. Его терапевтическая концентрация в плазме составляет 3,5— 10 мкг/мл. Препарат эффективен при желудочковых аритмиях, резистентных к хинидину, новокаинамиду, пропранололу, дизопирамиду или при непереносимости этих препаратов. Побочные явления (тошнота, рвота, потеря аппетита, светобоязнь, головокружения, тремор рук, нервозность, спутанность сознания, сердцебиение, сыпи на коже) редки.
Пропафенон — антиаритмический препарат, обладает локально местно-анестезирующим и мембраностабилизирующим действием, приводит к торможению проведения возбуждения в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса и внутрижелудочковой проводящей системе.
Биоусвояемость препарата хорошая. Т1/2 составляет 5 ч, общий объем распределения — 3,6 ± 2,1 л/кг, общий клиренс равен 11 ± 5 (мл/мин)/кг.
Препарат применяется внутривенно в дозе 1 мг/кг массы тела и внутрь по 150 мг (реже 300 мг) 3 раза в день.
Применение пропафенона показано при желудочковых аритмиях.
Побочные явления при лечении пропафеноном наблюдаются редко (ортостатическая гипотензия при приеме больших доз).
Апринидин также относится к местным анестетикам, как и лидокаин. Препарат применяется с целью лечения и профилактики желудочковых аритмий и фибрилляции сердца. Т1/2 препарата составляет 24 ч, в этой связи его назначают 1—2 раза в сутки в дозе 100 мг.
Среди побочных явлений следует отметить тремор, атаксию, головокружения, агранулоцитоз, холестаз с желтухой. Производным апринидина, лишенным побочных свойств, является моксапринидин, который по механизму действия аналогичен апринидину. Апринидин эффективен при тяжелых резистентных желудочковых аритмиях, так как подавляет антеградную проводимость в обходных путях. Препарат применяется внутривенно в дозе 200—400 мг/сут или внутрь по 100— 200 мг/сут.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »