Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Тромбозы и склонность к тромбообразованию - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

В настоящее время различают три основных компонента остановки кровотечения (гемостаза): факторы сосудистой стенки, плазменные компоненты гемостаза и форменных элементов. Следует подчеркнуть, что в общих чертах механизм гемостаза и тромбоза имеет незначительные различия.
Пусковым моментом гемостаза является повреждение сосудистой стенки, которое может вызываться как механическим, так и химическим, в том числе гуморальным, агентом, комплексом антиген — антитело и т.д. 1 Повреждающий агент инициирует в сосудах целый ряд процессов, из них наиболее важными являются активация и выброс из сосудистой стенки тромбопластических субстанций и фибринолитических ферментов, запуск каскадного превращения эндоперекисей в простагландины. При этом из сосудистой стенки высвобождается тканевой тромбопластин и АДФ, включающийся в коагуляцию и гемостаз, фибронектин, активатор плазминогена, взаимодействующий с фибринолитическими энзимами плазмы, простациклин (простагландин I), воздействующий на просвет сосуда и агрегацию тромбоцитов. Повреждение сосудистой стенки не только приводит к стимуляции синтеза простагландина I в сосудистой стенке, но и индуцирует превращение эндоперекисей с образованием ряда простагландинов — проагрегантных, в том числе тромбоксана А2, и антиагрегантных. От взаимодействия простациклина и тромбоксана зависит, произойдут адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке и их агрегация или нет (рис. 15). В тесной связи с синтезом простагландинов находятся фосфодиэстераза циклического АМФ и аденилатциклаза, регулирующая образование и деградацию АДФ, важнейшего фактора агрегации тромбоцитов и реакции высвобождения биологически активных веществ. Вслед за адгезией (I фаза гемостаза) происходит выброс из тромбоцитов биологически активных веществ (антигепариновый фактор 4, в-тромбоглобулин, серотонин, тромбопластический фактор 3 итд.), а также собственной АДФ4 приводя-
щей к дальнейшей агрегации тромбоцитов и увеличению тромба (II фаза гемостаза). Заключает процесс тромбообразования активация тромбостенина и консолидация тромба (III фаза гемостаза).
Одновременно с активацией тромбоцитов происходит запуск каскада коагуляционных факторов, чему способствует, с одной стороны, превращение неактивного фактора XII в активный под влиянием контакта с чужеродной поверхностью (повреждение), а с другой — активирующее влияние тканевого тромбопластина на предшественники свертывающих факторов.
Механизм агрегации тромбоцитов
Рис. 15. Механизм агрегации тромбоцитов:
• •• > — активация, —► — блокада, —► — синтез, г*— экскреция
Переход неактивных факторов VIII, IX, X в активные формы при взаимодействии с факторами V и VIII протекает в присутствии липидного фактора тромбоцитов, которые превращают протромбин в тромбин. Последний, в свою очередь, вызывает через ряд промежуточных звеньев трансформацию фибриногена в фибрин (схемы 16 и 17).
Наибольшее значение для предотвращения тромбоза наряду с антитромбоцитарными свойствами сосудистой стенки имеет фибринолитическая система и антитромбин III. Причем, как и коагуляция крови, фибринолиз может активироваться двумя путями: как посредством внутренней активации запускаемой активированным фактором XII в комплексе с высокомолекулярным кининогеном (РМКГ), так и с помощью «внешней» — через тканевой (в том числе сосудистый) активатор плазминогена.

Схема 16
Механизм свертывания крови
Схема 17
Механизм свертывания крови

Римские цифры — факторы свертывания крови

Механизм активации фибринолиза
РМКГ — растворимый высокомолекулярный кининоген
Схема 18.

Независимо от путей активации фибринолиза в крови происходит превращение проактиватора плазминогена в активатор, который переводит плазминоген в  плазмин (схемы 18 и 19). Последний вызывает ферментативное расщепление фибрина и фибриногена с образованием продуктов плазминовой деградации X, Y, D, Е. Фрагменты X и Y обладают коагулирующими свойствами  способны увеличить вязкость крови и нарушить микроциркуляцию. Продукты деградации фибриногена (фибрина) D и Е имеют антикоагулянтную и антиагрегантную активность.
Схема 19
Инактивация тромбина

В крови циркулируют различные ингибиторы фибринолиза:  глобулин, С-инактиватор, а1- и а2-антиплазмины, которые вступают во взаимодействие с элементами фибринолитической системы, приводя к их инактивации. Комплекс а2-макроглобулин-плазмин, а антиплазмин-плазмин не вызывает расщепления фибриногена и фибрина и захватывается ретикулоэндотелиальной системой. От баланса этих компонентов зависит произойдет внутрисосудистое свертывание крови или нет.
В крови постоянно циркулирует и другое мощное антитромботическое вещество — антитромбин III, являющееся кофактором гепарина, который лишь в связи с ним осуществляет свое антитромботическое действие, блокируя активированные факторы VIII, IX, V, VII, IX и тромбин. Являясь сериновой протеазой, антитромбин III связывает также и фибринолитические ферменты. Неактивные комплексные соединения антитромбин III — гепарин — фактор свертывания элиминируются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой печени, селезенки, легких. Существуют заболевания, в основе которых лежит врожденный или приобретенный дефицит антитромбина 3 сопровождающиеся тромбоэмболическими осложнениями.
Заболевания с дефицитом антитромбина 3


Уменьшение синтеза

Потребление

Увеличение потери

Цирроз печени с кровотечением, печеночная кома, хронический активный гепатит, отравление гепатотропными ядами, применение контрацептивов

Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция и коагулопатия потребления, сепсис и инфекционный эндокардит, инфаркт миокарда осложненного течения, тяжелая сердечная недостаточность, коматозные состояния, тяжелое течение диабета, парапротеинемические ретикулезы, рак с метастазами, гемодиализ, рецидивирующая ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, семейная гиперлипидемия, массивная кровопотеря, длительная гепаринотерапия, острая почечная и дыхательная недостаточность

Нефротический синдром, плазмаферез, экссудативная энтеропатия, массивный диурез

Примечание. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
Наряду с локальным артериальным и венозным тромбозом различают диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), являющееся важнейшим спутником практически любого тяжелого заболевания. Под влиянием различных факторов происходит внутрисосудистое микротромбообразование (отложение тромбоцитарных, фибриновых, смешанных тромбов) в системе микроциркуляции. Этот процесс может протекать остро (шок), подостро (тяжелая пневмония, сепсис) и хронически (застойная недостаточность кровообращения); может захватывать один орган или всю систему микроциркуляции. Таким образом, в механизме тромбообразования важная роль принадлежит сосудистой стенке, форменным элементам, плазменному фибринолизу и коагуляционным факторам, являющимся субстратами для воздействия антитромботических средств.
В настоящее время различают следующие антитромботические средства: тромболитические и фибринолитические препараты, антикоагулянты прямого и непрямого действия, антиагреганты и ангиопротекторы.

Тромболитические и фибринолитические препараты

Существуют лекарственные препараты, вызывающие разрушение тромба (лизис) и повышающие фибринолитическую активность крови.
Основным механизмом действия тромболитических средств является ферментное расщепление фибрина с образованием продуктов деградации фибриногена (фибрина). Наиболее широкое распространение получили препараты стрептокиназы (стрептаза, стрептолиаза, авелизин кабикиназа), являющейся продуктом жизнедеятельности в-гемолитического стрептококка, и  урокиназы — продукта, находящегося в человеческой моче и тканях.
Стрептокиназа, образуя комплекс с проактиватором плазминогена, превращается в активатор, который может трансформировать неактивный глу-плазминоген в лиз-плазминоген или лиз-плазминоген в плазмин.
Урокиназа, получаемая из естественного продукта — человеческой мочи, прямо активирует глу- и лиз-плазминогены, превращая их в плазмин.
Плазмин вызывает ферментативное разрушение фибрина (фибриногена). Причем различают экзотромболизис (т. е. растворение тромба снаружи) и эндотромболизис (связанный с проникновением низкомолекулярных стрепто- и урокиназы внутрь тромба и активацией находящегося на поверхности фибриновых нитей плазминогена). Разрушение фибриновой сети приводит к дезинтеграции составных элементов тромба (форменных элементов, агрегатов) и распаду последнего на мелкие фрагменты, либо уносящиеся током крови, либо растворяющиеся плазмином.
Многие фармакодинамические свойства тромболитических препаратов связаны с циркуляцией в кровотоке продуктов плазминовой деградации фибриногена, которые вызывают гипокоагуляцию, блокируют агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, снижают вязкость крови, вызывают бронходилатацию. Тромболитические препараты улучшают сократительную функцию сердца как за счет улучшения перфузии миокарда, так и в силу прямого инотропного влияния на миокард поздних продуктов распада фибриногена (Д и Е).
Стрептокиназа вводится только внутривенно, максимальный эффект наступает через 30—60 мин с момента введения и прямо пропорционален дозе. Фибринолитическая активность препарата проявляется в течение 4—8 ч и зависит от его дозы. Фармакокинетические параметры препарата мало изучены. При внутривенном введении он распределяется в системном кровотоке, наибольшие количества стрептокиназы находятся (1311) в органах и тканях, содержащих отложения фибрина и мелких тромбов. Препарат связывается в кровотоке антителами (антистрептокиназами); этот комплекс элиминируется из кровотока ретикулоэндотелиальной системой печени и селезенки и выводится с мочой. Отечественными учеными разработан препарат стрептокиназы пролонгированного действия (стрептодеказа), представляющий собой стрептокиназу, посаженную на воднорастворимую матрицу-носитель. При однократном введении 250 000— 500 000 ЕД стрептодеказы внутривенно фибринолитический эффект сохраняется в течение 12—24 ч, что связано с медленным отщеплением стрептокиназы от носителя, а также блокадой последним ретикулоэндотелиальной системы. Имеется опыт лечения стрептодеказой больных острым инфарктом миокарда.
Существуют два препарата урокиназы с различной биологической активностью: тканевая — с молекулярной массой 340 000 и мочевая — с молекулярной массой 54 000. Фармакокинетика урокиназы, изученная с помощью радиоактивного 1311, представлена в виде двухфазной кривой изменения концентрации препарата в крови 1 составляет 4—5 мин, 2-70 мин (при внутривенном введении). В крови препарат связывается с белками и инактивируется (расщепляется) протеазами (аз-макроглобулин, а1-антитрипсин, а2-антиплазмин, антитромбин III). Мелкие фрагменты этих комплексов выводятся с мочой: за сутки — от 30 до 60 мг. При снижении функции почек препарат экскретируется значительно меньше. Предпринимаются попытки разработать форму препарата для приема внутрь.
В отличие от стрептокиназы к урокиназе, являющейся естественным продуктом человека, антитела не образуются.
Препараты, получаемые из яда одного из вида змей (арвиндефибраза, рептилаза), близки по своим свойствам к тромбину. Батроксобин вызывает превращение фибриногена путем отщепления от него фибринопептида А, который полимеризуется в крупные частицы фибрина, захватываемые ретикулоэндотелиальной системой печени. В крови батроксобив. связывается с а2-макроглобулином и этот комплекс элиминируется из циркуляции. Препарат оказывает прямое активирующее влияние на плазминоген. Фибрин может расщепляться плазмином.
На функцию тромбоцитов яды змей не действуют, но снижают благодаря гипо- и афибриногенемии вязкость крови.
Наивысшая концентрация в крови наблюдается через несколько минут после внутривенного введения препарата, Т1/2 которого равняется 3—4 ч; через 24 дня остается 2—3% его активности в крови, за сутки выделяется 30% метаболитов с мочой. После внутривенной инфузии гипофибриногенемия наблюдается в течение 12 ч.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »