Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Основными требованиями к антитромботической терапии являются: наличие тромбоза или микроциркуляторных нарушений, отсутствие противопоказаний к применению антитромботической терапии, определение стадии или фазы тромбоза или микроциркуляторных нарушений, достаточный лабораторный контроль (отсутствие лабораторного контроля — противопоказание к применению активных антитромботических средств).
Следует различать антитромботическую терапию, применяемую для профилактики и для лечения тромбозов. При этом при острых тромбозах и эмболиях, в том числе инфаркте миокарда, широко используются тромболитические препараты. В подострой фазе тромбозов и часто для их профилактики назначают гепарин. В последние годы на смену антикоагулянтам непрямого действия пришли препараты, блокирующие агрегацию тромбоцитов или нарушающие выброс из них биологически активных веществ.
В связи с тем что современные антитромботические средства в основном являются стимуляторами или активаторами естественных антикоагулянтных и фибринолитических ферментов, их эффективность тесно связана с исходным содержанием или активностью этих веществ. Поэтому перед лечением тромболитическими препаратами и гепарином, особенно ввиду их длительного применения, необходимо исследование активности плазминогена как субстрата стрептокиназы и урокиназы и антитромбина III — кофактора гепарина, что позволяет выбрать адекватные и эффективные дозы соответствующих препаратов. Эффективность антитромбогической терапии определяется также уровнем ингибиторов плазмина в крови (табл. 32).
Высокий уровень плазминогена крови требует применения малых или средних доз тромболитических препаратов коротким курсом (до 6 ч). Это позволяет при достаточном уровне плазминогена в крови добиться перехода его в активный субстрат и обеспечить высокий уровень плазмина в крови. Использование в данном случае больших доз тромболитических препаратов приводит к гиперплазминемии и истощению запасов плазминогена в крови, что чревато опасностью как геморрагических, так и тромботических осложнений (особенно у лиц пожилого возраста) в виде кровоизлияния в мозг, желудочно-кишечных кровотечений и т. д.
Наличие исходной нормальной активности плазминогена также требует назначения небольших доз тромболитических препаратов.
Чрезвычайно сложным представляется вопрос о применении тромболитических препаратов при истощении плазминогена крови, что наблюдается нередко при тяжелом стенозирующем атеросклерозе, рецидивирующей тромбоэмболии и инфаркте миокарда, тяжелом ожирении и гиперлипидемии и т. д. (табл. 33). Введение активаторов фибринолиза у таких больных не вызывает подъема фибринолитической активности из-за отсутствия предшественника плазмина или его ингибирования антиактиваторами или антитромбином III. В данной ситуации целесообразно введение больших доз препарата длительным курсом с целью возможной инактивации ингибиторов плазмина или плазминогена, а также комбинированное применение стрептокиназы и урокиназы с коммерческим препаратом плазминогена, свежей плазмой.

Основные антитромботические препараты и показания к их применению


Препарат

Лечение

Профилактика

Тромболитические препараты: стрептокиназа, урокиназа, стрептокиназа-плазминоген, урокиназа-плазминоген, стрептокиназа-гепарин, урокиназа-гепарин

Острый артериальный и венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз сосудов мозга, острый инфаркт миокарда в первые 3— 6 ч от момента возникновения, нестабильная стенокардия, тромбоз артериовенозного и аортокоронарного шунта, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних и верхних конечностей, первичная гипертензия малого круга кровообращения

Рецидивы инфаркта миокарда, рецидивы тромбоэмболии легочной артерии, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения при тахиаритмиях

Рептилаза (арвин)

Острый артериальный и венозный тромбоз, прогрессирующая сосудистая недостаточность при облитерирующем атеросклерозе сосудов верхних и нижних конечностей

Не используется

Антикоагулянты прямого действия: гепарин, гепарин-антитромбин III
гепарин в малых дозах гепарин в мини-дозах

Инфаркт миокарда, особенно осложненного течения, нестабильная стенокардия, тромбоэмболия легочной артерии, артериальный и венозный тромбоз
Под острый период инфаркта миокарда осложненного течения Нe используется

Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция и коагулопатия потребления
То же
Тромбоэмболии у обездвиженных больных, при тяжелой сердечной недостаточности, в послеоперационном периоде, при легочном сердце, рецидивирующих тахиаритмиях, искусственном клапане сердца, артериовенозном шунте

Антикоагулянты непрямого действия

Инфаркт миокарда и тромбоэмболия легочной артерии

Тромбозы вен при тяжелом течении инфаркта миокарда у тучных и обездвиженных больных, хронический тромбофлебит вен конечностей, тромбоз аортокоронарного шунта

Препарат

Лечение

Профилактика

Антиагреганты: ацетилсалициловая кислота (микристин), дипиридамол, сульфинпиразон, пентоксифиллин, простациклин, тиклид.

Инфаркт миокарда в подостром периоде осложненного течения, нестабильная стенокардия, транзиторное нарушение мозгового кровообращения, артериовенозный и аортокоронарный шунт, облитерирующий атеросклероз сосудов верхних и нижних конечностей

Повторный инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, рецидивы инфаркта миокарда, тяжелые приступы стенокардии, тромбоз искусственного клапана сердца, послеоперационные тромбозы, тромбозы у тучных обездвиженных больных, у лиц с застойной недостаточностью кровообращения и хронической неспецифической пневмонией

Фибринолитические препараты: никотиновая кислота, гепариноиды, анаболические стероиды в комбинации с бигуанидами или производными сульфанилмочевины

Коронарный и периферический атеросклероз, хронический тромбофлебит вен голеней

Тромбоэмболии при застойной недостаточности кровообращения, послеоперационные тромбозы у тучных и обездвиженных больных; тромбоз артериовенозного и аортокоронарного шунта, искусственного клапана сердца

Факторы, определяющие эффективность тромболитической и антикоагулянтной терапии
эффективность тромболитической и антикоагулянтной терапии

Примечание. Ингибиторы плазмина — немедленные (а2-макроглобулин, C1-инактиватор, а2-антиплазмин) и прогрессивные (о-антиплазмин и т. д.). В таблице приведены наиболее часто встречающиеся сочетания изменений активности отдельных фибринолитических и антифибринолитических факторов.

Отсутствие адекватного исходного лабораторного контроля значительно снижает эффективность применения тромболитических препаратов. Различают тромболизис системный, т. е. при введении тромболитических препаратов в системный кровоток, и локальный (интракоронарная, внутриартериальная или венозная инфузия). При последнем в значительной мере расширяются показания к тромболитической терапии, повышается ее эффективность, снижается число осложнений. Показана высокая эффективность тромболитической терапии при вливании препарата в коронарное русло, систему легочной артерии, артериовенозный шунт и т. д.
Существуют показания и строгие противопоказания к применению основных тромболитических препаратов — стрептокиназы и урокиназы.
Абсолютные противопоказания к применению тромболитических средств:

  1. любые виды геморрагического диатеза, язва или рак желудка, инфекционный эндокардит, состояние после обширной операции (6—10 Дней);
  2. тяжелая гипертония с диастолическим давлением, превышающим 105 мм рт. ст.;
  3. состояние после аорто- и артериографии (7—14 дней);
  4. тяжелая форма сахарного диабета с ретинопатией;
  5. первая треть беременности.

Относительные противопоказания к применению тромболитических средств:

  1. возраст старше 70 лет;
  2. недавняя стрептококковая инфекция (для стрептокиназы);
  3. активная форма туберкулеза;
  4. хроническая почечная недостаточность;
  5. тяжелая гепатоцеллюлярная недостаточность.

Существуют некоторые отличия в действии стрептокиназы и урокиназы при тромбоэмболических заболеваниях. При введении стрептокиназы коагуляционные сдвиги проявляются в падении содержания фибриногена, повышении фибринолитической активности и уровня продуктов распада фибриногена, угнетения агрегации эритроцитов и тромбоцитов. Эти изменения наблюдаются в течение 4—6 ч после прекращения вливания стрептокиназы. При введении урокиназы коагуляционные сдвиги наступают через 3—6 ч, но держатся гораздо дольше, чем при введении стрептокиназы. При лечении стрептокиназой нередко имеют место озноб, коллаптоидное состояние и гипертермия, чего не бывает при лечении урокиназой, так как она является естественным фибринолитическим продуктом, выделяемым человеком с мочой.
Урокиназа может с успехом применяться в тех случаях, когда лечение стрептокиназой не показано (стрептококковая инфекция). Урокиназу можно вводить повторно, чего нельзя делать со стрептокиназой. Урокиназу целесообразно комбинировать с небольшими дозами гепарина, что не всегда возможно при лечении стрептокиназой. При остром инфаркте миокарда с одинаковым эффектом и риском можно использовать стрептокиназу и урокиназу (желательно коротким курсом).
При тромбоэмболии легочной артерии более эффективно и дает меньшее число осложнений лечение урокиназой (3—8 дней непрерывной инфузии с соответствующим лабораторным контролем).
Для венозных тромбозов значительных различий в эффективности этих двух тромболитиков найдено не было, лечение ими должно проводиться длительно. При артериальных тромбозах предпочтительнее длительный курс лечения стрептокиназой, так как опыт применения урокиназы довольно ограничен.
Существует несколько схем и способов лечения стрептокиназой при введении ее в системный кровоток. Причем лучше всего лечение тромболитическими средствами разработано при инфаркте миокарда и тромбоэмболии легочной артерии. Различают длительную терапию и короткий курс лечения стрептокиназой (3—4 ч). К последнему способу прибегают нередко при достаточном уровне плазминогена в крови. При этом внутривенно капельно вводят в течение трех часов 300000—500000 ЕД, а по некоторым рекомендациям 1 000 000 ЕД стрептокиназы за 60 мин.
Наиболее распространенной является схема, при которой начальную дозу (150 000—250 000 ЕД стрептокиназы в физиологическом растворе глюкозы или растворе хлорида натрия совместно со 30 мг преднизолона
или урбазона для профилактики аллергических осложнений) инфузируют внутривенно струйно или быстро капельно в течение 30 мин (табл. 34). В последующем проводят постоянное капельное введение препарата из расчета 100 000 ЕД/ч. Общая доза при лечении острого тромбоза и инфаркта миокарда составляет около 2 000 000 ЕД, длительность ее введения 16 ч. В ряде случаев, особенно при облитерирующем атеросклерозе сосудов ног, стрептокиназу применяют в течение нескольких суток под контролем содержания фибриногена в крови, тромбинового времени и уровня плазминогена.
В ряде случаев рекомендуется начальную дозу в 250 000 ЕД стрептокиназы вводить внутривенно капельно в течение 1 ч вместе с преднизолоном, после чего за 4 ч внутривенно медленно вливать еще 750 000 ЕД. Заключительным этапом лечения стрептокиназой является применение гепарина и антикоагулянтов непрямого действия или антиагрегантов.
Селективная тромболитическая терапия требует ангиографического контроля, что ограничивает ее широкое распространение. Для селективной интракоронарной тромболитической терапии, применяемой с успехом у больных с прогрессирующей (нестабильной) стенокардией и острейшим инфарктом миокарда (спустя не более 3 ч от начала приступа), используются дозы препарата гораздо меньшие (2000—5000 ЕД/мин в течение 15—60 мин). При этом в большинстве случаев верифицируется растворение коронарного тромба и раскрытие коронарного русла. Нередко селективная тромболитическая терапия дополняет экстренную операцию аортокоронарного шунтирования и транслюминальную интракоронарную ангиопластику. Интракоронарный тромболизис, хотя и является дорогим способом, обладает явным преимуществом перед системным введением препарата, так как прекращает развитие сердечной недостаточности и предупреждает возникновение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Следует помнить, что после коронарного тромболизиса нередко наблюдаются реперфузионные аритмии.
В настоящее время единого взгляда на лечение урокиназой нет. Наибольший опыт накоплен по лечению тромбоэмболий легочной артерии. Применяются малые, средние и высокие дозы урокиназы. Кратковременный курс предусматривает введение 500 000 ЕД урокиназы за 2 ч. Лечение больных урокиназой сочетается с постоянной внутривенной инфузией небольших доз гепарина (1000 ЕД/кг массы тела в час).
При тромбоэмболии легочной артерии в вену вводят урокиназу в количестве 4000 ЕД/кг массы тела в течение 10 мин, а затем 12—24 ч непрерывно капельно по 4000 ЕД/кг массы тела в час.
При периферических артериальных и венозных тромбозах внутривенно вводят за 20 мин насыщающую дозу урокиназы в 250 000 ЕД, а затем непрерывно за 12 ч инфузируют еще 750 000 ЕД препарата.
Четких схем для лечения урокиназой инфаркта миокарда нет, хотя нередко используют в его лечении насыщающую дозу препарата в 250 000 ЕД с последующей инфузией 100 000 ЕД/ч в течение 12 ч. Интракоронарное введение урокиназы предусматривает ее совместное применение с плазминогеном.
Использование стрептокиназы и урокиназы должно сопровождаться тщательным клиническим (геморрагический синдром, гематурия и т. д.) и лабораторным контролем.
Перед началом лечения целесообразно с целью расчета адекватной и эффективной дозы тромболитических препаратов установить активность плазминогена. Кроме этого необходимо определение тромбинового и рептилазного времени, содержания фибриногена в крови. В дальнейшем в процессе лечения лабораторный контроль должен повторяться каждые
6 ч. Особенно тщательно необходимо следить за уровнем фибриногена в крови, который не должен падать ниже 10 000 мг %, что, как правило, сопровождается тяжелым геморрагическим диатезом. В последующем после прекращения введения тромболитиков необходимо вводить внутривенно капельно гепарин (5000—10 000 ЕД каждые 12 ч) под контролем тромбинового или рептилазного времени. Рептилазное время позволяет отличить гипокоагуляцию, возникающую при лечении тромболитическими препаратами вследствие циркуляции большого количества продуктов деградации фибриногена, от нарушения свертывания под влиянием гепарина (табл. 35).

Схема фармакотерапии тромболитическими препаратами острого инфаркта миокарда

 

 

Системный тромболизис

 

 

Препарат

Короткий курс

Обычная юхема лечения

Прерывистое лечение (при истощении плазминогена)

Интракоронарноо введение

Стрептоки-наза

500000 Ед в/в капельно в течение 3—5 ч 1000000 ЕД в/в в течение 1 ч

Насыщающая доза — 250000 мг + 30 мг преднизолона за 1 ч в/в капельно, затем по 100 000 мг/ч в течение 16 ч

Не рекомендуется

2000—5000 ЕД/мин в течение 15—60 мин

Стрептоде-каза

Насыщающая доза 250 000 ЕД в/в струйно 3—5 мин, а затем 2 500 000 ЕД одномоментно

Не используется

Не используется

Не используется

Урокиназа

250 000—500000 ЕД+
-4-10 000 ЕД гепарина в/в капельно в течение 3—5 ч

Насыщающая доза 250 000 Е Д* + 10 000 ЕД гепарина в/в капельно в течение 10—15 мин, а затем по 60000—100000 ЕД/ч +1000 ЕД гепарина в/в капельно в течение 12 ч

300000—500000 ЕД за 30 мин в/в капельно 2 раза в день

а)    5000 ЕД/мин вместе с плазминогеном в течение 15—60 мин
б)    5000 ЕД/мин вместе с гепарином (800— 1000 ЕД) в течение 15—60 мин

* Возможно многодневное введение препарата из расчета 1000 000 ЕД/сут.

Заключает антитромботическую терапию лечение антиагрегантами и препаратами кумаринового ряда. В ряде случаев при остром тромбозе используется гепарин. Эффективность лечения гепарином определяется уровнем антитромбина III в крови. Различают врожденный и приобретенный дефицит антитромбина III. При врожденном дефиците, сопровождающемся в юношеском возрасте развитием рецидивирующего тромбофлебита и инфарктом миокарда, применяют с целью профилактики тромбоза вливания коммерческого препарата антитромбина III в начальной дозе 1000—2000 ЕД с последующим введением 2000—3000 ЕД препарата в день (по 500 ЕД каждые 4—6 ч).
Таблица 35
Современные методы лабораторного контроля за антитромботической терапией


Препарат

Методы контроля

Терапевтический уровень

Стрептокиназа

Тромбиновое время

Удлинение в 2—4 раза от исходного

Частично активированное
тромбопластиновое время

То же

Содержание фибриногена

Падение до 100 мг%

Концентрация продуктов де
градации фибриногена

Повышение в зависимости от дозы препарата

Стрептокиназа-
плазминоген

То же, что при лечении стрептокиназой

1

1

Стрептокиназа-
гепарин

То же, что при лечении стрептокиназой

Рептилазное время

Удлинение в 2—3 раза от исходного

Урокиназа

То же, что при лечении стрептокиназой

Активность плазминогена

Падение не ниже 10% от нормы

Урокиназа-
гепарин

То же, что при
лечении урокиназой

Активность антитромбина III

 

Рептилаза (арвин)

Тромбиновое время

Удлинение в 2—3 раза от исходного

Содержание фибриногена

Падение до 100 мг%

Гепарин

Время свертывания венозной
крови

Удлинение в 2—3 раза от исходного

Частично активированное
тромбопластиновое время

Удлинение от исходного в 2—
4 раза

Активность антитромбина III *

При активности антитромбина III ниже 10% сочетание с препаратом антитромбина III

Гепарин в малых
или мини-дозах

Не требуются

Не требуется

Гепарин-анти-
тромбин III

» »

» »

Антитромбин III

Разрабатываются

» »

Кумариновые пре
параты

Частично активированное
тромбопластиновое время, протромбиновый показатель

Удлинение в 2—4 раза от исходного

Антиагреганты

Контроль лишь при сочетании
с другими антитромботическими препаратами

Не требуется

Фибринолитические препараты

То же

>» »

*Контроль необходим для уточнения дозы гепарина, при длительном лечении — для исключения возможности истощения запасов антитромбина.

При низкой и средней активности антитромбина III необходимо использовать либо очень высокие, либо минимальные дозы гепарина (2500—5000 ЕД/сут), что не всегда обеспечивает антитромботическое влияние. Поэтому при низкой активности антитромбина III (ситуация, наблюдаемая в большинстве случаев в клинике внутренних болезней) более целесообразно комбинировать гепарин со свежей плазмой, богатой антитромбином III, или коммерческим препаратом антитромбина III. При этом для лечения применяют по 500— 8000 ЕД антитромбина III в сутки вместе с гепарином внутривенно в малых дозах (не более 500 ЕД/ч каждые 4—6 ч). Более высокие дозы гепарина могут вызвать кровотечения.
Если у больного определяется высокая активность антитромбина III? то для лечения используются малые дозы гепарина или же другие антитромботические препараты.
При остром тромбозе лечение начинают с внутривенного введения 10 000—15 000 ЕД гепарина под контролем свертывания венозной крови, тромбинового и частично активированного тромбопластинового времени. Каждые 4—6 ч следует вливать по 5000—15 000 ЕД гепарина внутривенно. Адекватной считается доза гепарина, при которой время свертывания, тромбиновое время и частично активированное тромбопластиновое время удлиняются в 2,5—3 раза. В последние годы с целью профилактики рекомендуется вводить гепарин в дозе 5000 ЕД подкожно или внутрикожно каждые 6—8 ч. Применяются и более низкие дозы гепарина: по 1250— 2500 ЕД подкожно 1—2 раза в день для профилактики тромбозов. При таком способе введения создается депо препарата. Длительное профилактическое введение мини-доз гепарина предусматривает сочетание его с антитромбином III.
При хроническом диссеминированном внутрисосудистом свертывании гепарин вводится подкожно длительно в суточной дозе 20 000—40 000 ЕД под контролем тромбинового времени (см. табл. 35).
Основным показанием к лечению антикоагулянтами непрямого действия (антивитамины К) является профилактика венозных тромбозов,; так как кумариновые производные не предупреждают артериальных тромбозов. При этом различают кратковременное лечение, наиболее часто используемое в последние годы, и длительное — в течение многих месяцев и лет. Следует подчеркнуть, что длительное лечение больных антикоагулянтами непрямого действия чрезвычайно затруднено из-за сложностей в подборе адекватной дозы препарата, лабораторного контроля и возможных геморрагических осложнений. В настоящее время описано большое количество антикоагулянтов кумаринового ряда. Однако наибольшее распространение имеют те препараты, которые наиболее быстро блокируют синтез коагулянтов в печени, обладают меньшими токсическими и побочными свойствами — неодикумарин (пелентан), фепромарон, синкумар, фенилин (атромбон, диндеван), омефин.
Все перечисленные кумариновые препараты оказывают эффективное антикоагуляционное действие через 24—48 ч после начала их приема (табл. 36).
Следовательно, если применению кумариновых препаратов предшествует лечение гепарином, то гепарин следует отменять не ранее чем через 24 ч от начала приема антикоагулянтов непрямого действия и при условии достижения протромбинового показателя терапевтического уровня.
Существует ряд препаратов, которые при совместном использовании значительно усиливают действие кумариновых производных: облигатные — фенилбутазон, мефенаминовая кислота, хлоралгидрат, хлорамфеникол, производные тироксина и хинидина, глюкагон, неомицин, холестирамин; факультативные — налидиксовая кислота, сульфинпиразон, индометацин, толбутамид, сульфонамид, диазоксид, анаболики, клофибрат, салицилаты, аллопуринол, дибензоамины, меркаптопурин, метилфенидат, ингибиторы МАО.

Дозы антикоагулянтов (мг)


Препарат

1-й день лечения

Первые 2 дня

Поддерживающая
доза

Время достижения гипокоагуляционного эффекта, сут

Неодикумарин

500—600

1000-1200

100

3,1

Фепромарон

30—50

60-100

5—10

2,5

Синкумар

8-16

16-28

1—4

2,0

Фенилин

200-300

500-600

50-150

2,2

Омефин

100-200

200—300

50-150

2,5

Значительное распространение получило лечение препаратами, блокирующими или угнетающими агрегацию тромбоцитов. Перспективность этих препаратов заключается в том, что они обладают свойствами предупреждать артериальный тромбоз, т. е. инфаркт миокарда и мозга, гангрену нижних конечностей и т. д., и не требуют тщательного лабораторного контроля. Наиболее изучены в клинической практике препараты, влияющие на синтез проагрегантных и антиагрегантных простагландинов (ферментные системы деградации эндоперекисей) в тромбоцитах и сосудистой стенке. В настоящее время наиболее распространены ингибиторы циклооксигеназы, фосфодиэстеразы и аденилатциклазы, селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы тромбоцитов.
Изучение влияния ацетилсалициловой кислоты (аспирин), дипиридамола (курантил, персантин), сульфинпиразона (антуран) на больных ишемической болезнью сердца и тромбоэмболией легочной артерии показало, что при регулярном приеме этих антиагрегантов наблюдается тенденция к уменьшению числа случаев повторных инфарктов миокарда, внезапной аритмической смерти и повторных венозных тромбозов (т. е. тромбоэмболий легочной артерии).
При применении ацетилсалициловой кислоты в дозе, превышающей 500 мг/сут, наблюдается блокада агрегации тромбоцитов и подавление образования артериального тромба, что связано с нарушением синтеза проагрегантных простагландинов. Отрицательным свойством ацетилсалициловой кислоты, в отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов, является дозозависимое угнетение синтеза наиболее мощного из известных естественных антиагрегантов — простациклина. В этой связи предлагается назначение малых доз препарата (по 125 мг 1 раз в 3 дня, или 50 мг/сут), при приеме которых не отмечается угнетения синтеза простациклина сосудистой стенки.
Другие нестероидные противовоспалительные препараты не влияют на синтез простациклина, в связи с чем они вытесняют ацетилсалициловую кислоту и ее аналоги из арсенала антитромботических средств. Наиболее широко используются для профилактики артериального и венозного тромбоза сульфинпиразон и дипиридамол, а также тиклопидин и некоторые селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы, так как тромбоксан А2 отвечает за агрегацию тромбоцитов и пристеночный тромбоз. Тиклопидин (тиклид) и рекорнал (трапедил) являются более эффективными антитромботическими агентами, которые с успехом применяются для профилактики артериального тромбоза при периферическом атеросклерозе, в том числе при диабетической макроангиопатии. Эффективность антиагрегантов можно повысить, сочетая их с препаратами иного механизма действия, а также с кумариновыми производными.
Одним из важных направлений в профилактике артериального и венозного тромбоза следует считать восстановление естественной антитромботической активности сосудистой стенки. Под этим подразумевается усиление синтеза и высвобождение из сосудистой стенки двух соединений: простациклина и активатора плазминогена. Именно с этими двумя соединениями связывается в основном возможность пристеночного тромбоза. Регулярная физическая активность является одним из стимуляторов синтеза и высвобождения в кровоток простациклина. Показано простациклин стимулирующее свойство дериватов никотиновой кислоты (компламин), пентоксифиллина (трентал), некоторых производных кумаринов и вазоактивных веществ.
Снижение выделения в сосудистый кровоток активатора плазминогена является одним из существенных факторов тромбоза, в том числе повторного или рецидивирующего. Некоторые препараты вызывают повышение синтеза и высвобождение сосудистого активатора. Эффективна в этом случае комбинация фенформина и анаболических стероидов (стеназолона), особенно в сочетании с лечебной и дозированной физической нагрузкой. Показано увеличение синтеза сосудистого активатора под влиянием вазоактивных препаратов, в частности бензарона или пентоксифиллина.
С целью повышения эффективности лечения кумариновыми препаратами предлагается их комбинация с антиагрегантами различного механизма действия. В частности, для профилактики тромбоза аортокоронарного шунта и искусственных клапанов сердца применяют комбинацию кумаринов с пентоксифиллином (трентал) или сульфинпиразоном (антуран).
Особое значение в клинике внутренних болезней приобретает медикаментозное воздействие на диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и тромбообразование подострого и хронического течения, сочетающееся, как правило, с микроциркуляторными нарушениями.
Основным принципом воздействия на диссеминированное внутрисосудистое свертывание является патогенетическая терапия того заболевания, при котором синдром ДВС выявлен. Причем известно, что нередко раннее и адекватное лечение шока, тяжелой пневмонии, отека легких, пароксизмальной тахиаритмии, отечного синдрома благоприятно влияет на течение этого синдрома или прерывает его. В то же время в клинике известны типично микроциркуляторные расстройства, определяющие исход того или иного ургентного состояния.
Лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и коагулопатии острого и подострого течения должны проводиться с помощью средств, применяемых для терапии локального тромбоза, но в течение более длительного времени. Предпочтение следует отдавать урокиназе и гепарину. В этом плане необходимо учитывать появление реперфузионных нарушений в виде рецидива дыхательной и сердечной недостаточности, аритмий, гипотензий, нарушений функции почек, анемии, лактикоацедоза, гипергликемии и т. д. Это нередко требует энергичного применения кислорода, вливания щелочных и буферных растворов, низкомолекулярных декстранов, анаболических стероидов, глюкозокалиевой смеси и т. д.
Хроническое внутрисосудистое микротромбообразование является прямым показанием к терапии антикоагулянтами; препаратами, улучшающими текучесть крови; фибринолитическими средствами.
Выбор того или иного метода лечения должен основываться на выявлении ведущего механизма, запускающего этот синдром (активация тромбоцитов и эритроцитов, плазменного гемостаза и сосудистой стенки и т. д.).
Для лечения хронического внутрисосудистого свертывания крови используются фибринолитические препараты длительного назначения — препараты никотиновой кислоты, гепариноиды (атероид, лиовазал), а также средства, воздействующие на эндотелиоклеточную реакцию, например пиридинолкарбомат (ангинин, продектин).
Лечение реологических нарушений, являющихся чаще всего составной частью диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, разработано недостаточно. При остром течении диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови реологические нарушения обусловлены гемоконцентрацией, в этой связи целесообразно применение плазмоэкспандеров, изоволюмической гемодилюции (эритроцитоферез).
У больных с высокой вязкостью крови, развившейся вследствие хронического течения сердечно-сосудистых и легочных заболеваний, коррекция реологических нарушений должна проводиться в соответствии с конкретным механизмом, вызвавшим эти изменения: повышением гематокрита, повышением концентрации высокомолекулярных белков (дериваты фибриногена, иммуноглобулины и т. д.), агрегацией эритроцитов, снижением деформируемости клеток. Знание конкретного механизма предусматривает использование гравитационной хирургии крови (плазма- и эритроцитоферез), тромбо- и фибринолитической терапии, антиагрегантов, некоторые из которых повышают деформируемость эритроцитов (трентал, тиклопидин, сульфинпиразон).



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »