Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Глава 2
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ПАТОГЕНЕЗ РЕВМАТИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Хорошо известно, что в патогенезе ревматических заболеваний играют важную роль два фактора: воспаление и нарушение иммунитета.
Схематически воспаление представляется как последовательная цепь процессов повреждения и репарации.
Повреждающий агент вызывает острую фазу воспаления, которая включает в себя многочисленные компоненты: сосудистый (нарушение микроциркуляции с начальным развитием спазма и последующей вазодилатацией, стазом и повышенной проницаемостью сосудов вследствие изменения клеточных и субклеточных мембран и межклеточного вещества); гематологический (нарушение свертываемости крови, тромбоз, миграция лейкоцитов в очаг повреждения в начальной стадии, агрегация и разрушение тромбоцитов и лейкоцитов, высвобождение и активация медиаторов воспаления: гистамина, серотонина, кининов, простагландинов); тканевой (высвобождение цитоплазматических и лизосомальных ферментов и резкое нарушение обменных процессов, которое сопровождается ацидозом, гиперосмией и расплавлением тканей с последующей пролиферацией мезенхимальных клеток, синтезом коллагена и неколлагеновых белков). В  репаративной фазе развиваются процессы в соединительной ткани: клеточная пролиферация, стимуляция образования мукополисахаридов (сначала гиалуроновой кислоты, а затем сульфатированных гликозаминогликанов) и, наконец, коллагена с формированием процессов фиброза. Регуляцию взаимоотношений острой экссудативно-сосудистой фазы воспаления и репаративной фазы осуществляют пептиды, влияющие на энергетику метаболизма в соединительной ткани и активность гиалуроновой кислоты.
Одновременно с местным процессом развивается целый ряд генерализованных реакций, обусловленных вовлечением нервной и эндокринной систем: повышение температуры тела, усиленный обмен веществ, лейкоцитоз с появлением незрелых форм клеток, диспротеинемия, активирование ретикулогистиоцитарных элементов, увеличение СОЭ, иммунологические сдвиги и т. п.
Ревматизм наряду с диффузными болезнями соединительной ткани, ревматоидным артритом и т. д. относят к так называемым болезням аутоагрессии, аутоиммунизации, аутоиммунопатологии в связи с сенсибилизацией организма к различным компонентам собственных клеток и тканей с появлением аутоантитетел и гиперчувствительности замедленного типа.
Аутоиммунизация развивается двумя основными путями: как следствие появления «запретных» клонов иммунокомпетентных клеток, способных вырабатывать антитела к «неизмененным» антигенным субстанциям собственного организма, или «денатурализации» собственных белков (антигенов), которые для иммунокомпетентных клеток становятся «чужеродными». Однако образующиеся к этим антигенам антитела взаимодействуют и с неизмененными антигенами. Изменение иммунологической специфичности белков организма может произойти под влиянием физических, химических, бактериальных и других факторов. В развитии аутоиммунных процессов важное значение придается наследственности и состоянию тимуса.
Иммунная система — это система, обеспечивающая постоянство антигенного состава организма и устранение чужеродных веществ.
Основные клетки иммунной системы — лимфоциты — гетерогенны, и их различные субпопуляции отличаются как функционально, так и по антигенному составу и особенностям структуры. По современным представлениям, главными классами иммунокомпетентных клеток являются В-лимфоциты и их прямые производные — плазматические клетки, ответственные за гуморальные иммунные реакции (продукцию антител), и Т-лимфоциты, обеспечивающие реакции клеточного иммунитета, включающие, в частности, противоопухолевый и трансплантационный иммунитет.
Существенным различием Т- и В-систем является совершенно неодинаковый характер взаимодействия с антигеном в процессе собственно иммунной реакции. В-клетки дают конечный эффект как бы опосредованно, за счет влияния продуцируемых ими антител, относящихся к одному из известных классов иммуноглобулинов. В В-клетках генетически запрограммирована способность реагировать с антигенами. На своей поверхности они имеют специфические рецепторы (молекулы иммуноглобулинов), способные взаимодействовать лишь с каким-либо одним (максимум — с двумя) конкретным антигеном. Антиген, попадая в организм, реагирует только с теми В-лимфоцитами, которые «распознают» его своими поверхностными рецепторами. Такое взаимодействие приводит к стимуляции соответствующих В-лимфоцитов, которые, проходя через ряд промежуточных стадий, трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие пять основных классов иммуноглобулинов: М, G, A, D и Е. Иммуноглобулины двух последних классов вырабатываются в организме в очень малых количествах. Иммуноглобулины, реагируя с соответствующим им антигеном, образуют с ним иммунные комплексы, которые могут в части случаев откладываться в тканях организма и приводить к их повреждению.
Т — клетки реагируют с антигеном посредством прямого контакта, хотя при этом выделяется и ряд химических медиаторов — лимфокинов, обладающих цитотоксическим, хемотоксическим, митогенным и другими свойствами (схема 20).
Одним из важнейших достижений иммунологии за последние годы является выделение четырех субпопуляций Т-лимфоцитов — хелперов, супрессоров, киллеров и эффекторов аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа (ГЗТ). Их функции совершенно различны.
Схема 20
Терапевтические подходы при иммунных нарушениях (по Норману)
Терапевтические подходы при иммунных нарушениях
Т-хелперы в результате кооперации с В-клетками значительно повышают продукцию последними антител. Существует мнение,  что на многие антигены (так называемые тимус-зависимые антигены) антитела без участия Т-хелперов вообще не вырабатываются.
Т-супрессоры дают противоположный эффект, тормозя выработку антител В-клетками. Иммунологическая толерантность, т. е. отсутствие продукции антител на вещества с антигенными свойствами, связывается именно с функцией Т-супрессоров. Очень большое значение придается этим клеткам в торможении возможных аутоиммунных гуморальных реакций, поскольку и у здоровых людей в небольших количествах вырабатываются аутоантитела (для связывания и транспортировки ряда крупномолекулярных продуктов метаболизма). Т-супрессоры препятствуют избыточной продукции этих аутоантител, поскольку без такого торможения повышенный уровень «нормальных» аутоантител способен привести к тканевым поражениям.
При попадании в организм веществ с чужеродной генетической информацией (например, микробов) функция супрессоров подавляется и стимулированные хелперами В-клетки вырабатывают антитела против чужеродных антигенов.
Третья субпопуляция Т-лимфоцитов (Т-киллеры) осуществляет основную эффекторную функцию клеточного иммунитета. Именно эти клетки являются главными контролерами постоянства антигенного состава организма, уничтожая вирусы, некоторые бактерии и патогенные грибы, клетки злокачественных опухолей и трансплантатов. Предполагается, что в результате соматических мутаций у каждого человека ежедневно появляются тысячи клеток с злокачественными потенциями, но Т-киллеры уничтожают их в связи с молекулярными различиями в геноме.
Основная патогенная роль при аутоиммунных заболеваниях также приписывается Т-киллерам.
Эффекторы ГЗТ были открыты совсем недавно и представляют собой наименее изученную субпопуляцию Т-лимфоцитов. Они, по-видимому, являются ступенью в дифференцировке хелперов и киллеров. Эти клетки продуцируют гуморальные медиаторы, ответственные за реакции гиперчувствительности замедленного типа к белковым антигенам и гаптенам, в том числе микробного происхождения. Одним из указанных гуморальных медиаторов является сравнительно неплохо изученный фактор торможения миграции макрофагов, фиксирующий макрофаги в очагах аллергического воспаления. Киллеры и эффекторы ГЗТ функционально сходны.
Непосредственные тканевые повреждения при ревматических болезнях весьма часто вызываются отложениями в тканях иммунных комплексов. При этом антигеном могут быть как собственные компоненты организма (аутоантигены), так и экзогенные вещества (в частности, при ревматизме большое значение придается стрептококковым антигенам). Иммунные комплексы активируют систему комплемента, который вызывает воспалительную реакцию за счет повышения проницаемости капилляров, хемотаксиса нейтрофилов и их фагоцитарной активности. Из разрушающихся нейтрофилов, фагоцитировавших иммунные комплексы, выделяются лизосомные ферменты, усиливающие воспалительный процесс. В этом же направлении действуют вазоактивные амины, высвобождающиеся из тромбоцитов и базофилов в результате взаимодействия активированного комплекса с этими клетками.
Иммунное воспаление может вызываться и сенсибилизованными Т- лимфоцитами — киллерами и эффекторами ГЗТ. При их взаимодействии с соответствующими антигенами, в частности с антигенами на поверхности клеток-«мишеней», выделяются лимфокины, приводящие к развитию воспаления и повреждению клеток. Привлекаемые в очаг воспаления нейтрофилы способствуют его поддержанию за счет своих лизосомных ферментов. Активированные лимфокинами макрофаги также могут обнаруживать цитотоксические свойства.
По-видимому, независимо от характера иммунного воспаления (т. е. вызванного как гуморальными, так и клеточными механизмами) оно отчасти поддерживается также неспецифическими медиаторами воспаления, образующимися в очагах тканевых повреждений.
В физиологических условиях медиаторы воспаления постоянно выделяются в межклеточное пространство как фиксированными, так и подвижными клетками соединительной ткани и являются медиаторами, модуляторами и регуляторами деятельности функциональных элементов тканей. Медиаторы воспаления образуются при этом в сбалансированных количествах, необходимых для реализации физиологических функций. Однако при воспалении они выделяются в очаге повреждения в количествах, способных вызвать патологические изменения функций тканей и органов. В частности, медиаторы воспаления обусловливают первичную реакцию ускорения кровотока и повышение проницаемости стенок микрососудов, а также изменение течения практически всех этапов воспаления.
Описано два типа механизмов выделения биологически активных веществ: физиологический (нецитотоксический) и патофизиологический (цитотоксический). Физиологическое высвобождение медиаторов осуществляется путем экзоцитоза и происходит под влиянием тех же патологических раздражителей, которые вызывают воспаление: механических, физических, химических воздействий, микроорганизмов, иммуноглобулинов, реакции антиген — антитело и т. д. Тонкие механизмы высвобождения медиаторов воспаления полностью не выявлены. В то же время в последние годы установлена существенная роль в этих механизмах сериновых протеиназ, ионов Са++, циклических нуклеотидов. При этом повышение концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), как правило, увеличивает секрецию биологически активных веществ, а повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) снижает ее.

Схема 21
Синтез и ингибирование простаглиндинов (PG)
Синтез и ингибирование простаглиндинов
Действие патофизиологических механизмов высвобождения биологически активных веществ сопровождается нарушением целостности клеточных мембран и вследствие этого выделением лизосомных ферментов и провоспалительных пептидов.
По современным представлениям, биогенные амины, медленно действующие вещества анафилаксии, кинины, простагландины (PG) ответственны за ранние стадии воспаления, тогда как комплемент и лизосомальные ферменты участвуют на поздних стадиях воспалительного процесса.
Существенное значение придается простагландинам.
Источником для биосинтеза PG в организме являются свободные полиненасыщенные жирные кислоты (арахидоновая и т. д.), которые под влиянием специфической ферментной системы (PG-синтетаза или циклооксигеназа), локализованной в микросомальных мембранах, превращаются в коротко живущие промежуточные соединения — эндоперекиси (схема 21). В последнее время установлены новые пути биосинтеза PG. Обнаружено, что в тромбоцитах большая часть циклических эндоперекисей под влиянием фермента тромбоксансинтетазы превращается в лабильные активные вещества, включающие кислородсодержащее кольцо и получившие название тромбоксанов, обладающие выраженными адгезивными и агрегационными свойствами. При воздействии на эндоперекиси ферментных систем, содержащихся в эндотелии артериальных сосудов, биосинтез направляется в сторону образования простациклина — вещества, оказывающего, напротив, мощное антиагрегационное действие.
Фармакологическая регуляция воспалительного процесса относится к числу наиболее сложных проблем современной фармакологии. При разработке рациональной фармакотерапии необходимо использовать одновременно комплексное воздействие на различные механизмы заболевания. Выделяют две большие группы противовоспалительных препаратов. К одной группе относятся быстродействующие противовоспалительные средства, направленные на подавление различных неспецифических факторов воспаления; к другой — прямо или косвенно воздействующие на основные иммунные звенья патологического процесса. Особое место занимают кортикостероиды — единственная группа лекарственных средств, обладающая сочетанием ярко и быстро проявляющихся противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »