Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) не обладают гормональной активностью кортикостероидов. С клинической точки зрения им свойствен ряд общих черт.

  1. Неспецифичность противовоспалительного действия, т. е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей.
  2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий.
  3. Относительно хорошая переносимость, что связано с быстрым выведением их из организма.
  4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
  5. Связывание с альбумином сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это обстоятельство имеет существенное значение, поскольку несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают должного действия.

К этой группе препаратов относятся:

  1. производные салициловой кислоты: салицилат натрия, ацетилсалициловая кислота (АСК), салициламид, метилсалицилат, бенортан, тосибен, асфен и т. д.;
  2. производные индолилуксусной кислоты: индометацин (метиндол, индоцид, амуно, интебан), толектин (толметин), сулиндак;
  3. производные алкановых кислот: бруфен, ибупрофен, мотрин, кетопрофен (профенид), фенопрофен, напроксен (напросин),; вольтарен (диклофенак) и т. д.;
  4. производные антраниловой кислоты: флуфенамовая кислота (арлеф), мефенамовая кислота (понстан, понстил), нифлуминовая кислота (актол), толфенамовая кислота (клотам);
  5. пиразолоновые производные: амидопирин, томанол, бутадион (фенилбутазон), оксифенилбутазон, кебузон, азапропазон, бумадизон и т. д.

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств рассматривается в рамках воздействия на различные патогенетические звенья воспалительного процесса. Основные узловые механизмы универсальны для большинства препаратов, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-то определенные звенья воспаления. В действии НПВС выделяются такие узловые звенья:

  1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса.
  2. Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы лизосомных гидролаз, способных оказывать (в достаточных концентрациях) повреждающее воздействие на любые тканевые компоненты.
  3. Торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Поскольку воспаление слагается из ряда эндергонических реакций, оно весьма чувствительно к недостатку энергии. В связи с этим уменьшение выработки АТФ способно приводить к некоторому угнетению воспалительного процесса.
  4. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления.
  5. Модификация субстрата воспаления, т. е. некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами.
  6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению поствоспалительного склеротического процесса, поскольку коллаген — основной белок склеротических тканей — имеет клеточное (фибробластическое) происхождение.

После введения в лечебную практику кортизона высказывалось мнение, что эффект НПВС связан со стимуляцией ими секреции эндогенных гликокортикоидов. Конкретные исследования, однако, не подтвердили эту точку зрения.
Сочетание антивоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств практически у всех НПВС нельзя считать случайным. Ряд медиаторов воспаления (брадикинин, простагландины) вызывают также ощущение боли и лихорадки. Поэтому, подавляя эти медиаторы, антивоспалительные средства дают анальгетический и жаропонижающий эффекты. Некоторую роль играет также блокада данными средствами периферических болевых рецепторов. В то же время влиянию на нервные центры терморегуляции и болевого восприятия, вопреки прежним взглядам, не придается большого значения. Однако, несмотря на возможную связь этих эффектов, необходимо иметь в виду, что даже в случае их действительного сочетания они могут резко отличаться по степени выраженности. НПВС не обладают доказанным непосредственным влиянием на иммунную систему. Однако у некоторых больных проявляется, по-видимому, некоторое «вторичное» иммунодепрессивное действие, поскольку снижение капиллярной проницаемости в части случаев способно несколько затруднять контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом; стабилизация лизосомных мембран в макрофагах ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития последующих этапов иммунной реакции.
Производные салициловой кислоты
Производные оксибензойной кислоты, в частности о-оксибензойной кислоты (салицилаты), с 1876 г. вошли в клиническую практику и повсеместно применяются до настоящего времени.
Сама салициловая кислота обладает значительными местно-раздражающими свойствами. В связи с тем что для достижения терапевтического эффекта необходимо вводить значительные ее количества, возникла необходимость в создании ее производных, не обладающих раздражающими свойствами. С этой целью химические превращения молекулы салициловой кислоты в основном велись в двух направлениях — путем замещения водорода: 1) гидроксильной и 2) карбоксильной групп. Таким способом получен целый ряд известных дериватов о-оксибензойной кислоты.
При замене атома водорода гидроксильной группы на остаток уксусной кислоты была получена ацетилсалициловая кислота (АСК). Она обладает значительно меньшей токсичностью и раздражающими свойствами при сохранившейся противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей эффективности и новыми качествами — способностью ацетилировать альбумины, с чем связано то, что большая часть аллергических реакций при применении салицилатов приходится на АСК.
Фармакодинамика. Противовоспалительное действие салицилатов осуществляется разными путями: 1) уменьшается энергетическое обеспечение воспалительного процесса вследствие подавления окислительного фосфорилирования и снижения синтеза АТФ, угнетения ферментов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот, а также протеолиза; 2) снижается капиллярная проницаемость; 3) оказывается слабое иммунодепрессивное действие, которое можно объяснить связыванием SH-групп белков иммунокомпетентных органов. Достоверное увеличение хромосомных аберраций в лимфоидных клетках под влиянием ацетилсалициловой кислоты указывает на возможность как иммунодепрессивного, так и мутагенного эффекта салицилатов. Последний следует особо учитывать при лечении активного ревматизма у беременных. Из особенностей физиологического действия салицилатов важно отметить гипогликемизирующий эффект, позволяющий назначать их больным сахарным диабетом, отсутствие задержки жидкости, прямое стимулирование дыхательного центра и, наконец, понижение наклонности к тромбообразованию в связи с торможением агрегации тромбоцитов и некоторым уменьшением синтеза протромбина под влиянием ацетилсалициловой кислоты.
Фармакокинетика. С целью получения резорбтивного эффекта производные салициловой кислоты, как правило, вводятся в организм перорально, и только хорошо растворимый в воде натрий салицилат в отдельных случаях (острый ревматический эндомиокардит) может вводиться внутривенно.
Всасываемость производных салициловой кислоты в желудочно-кишечном тракте хорошая. Они резорбируются слизистой оболочкой желудка и кишечника в виде недиссоциированной молекул путем пассивной диффузии. В плазме крови салицилаты появляются спустя несколько минут после перорального введения, максимальная концентрация их отмечается через 1—2 ч. Аналогичная закономерность характерна и для мышечной ткани. Высокий уровень салицилатов определяется в коре надпочечников, печени, сердце, легких; низкий — в мозге. Натрий салицилат всасывается быстрее, чем ацетилсалициловая кислота.
На скорость всасывания салицилатов из желудочно-кишечного тракта значительно влияет pH среды: сдвиг pH желудочного содержимого в щелочную сторону существенно уменьшает скорость всасывания.
Всосавшиеся в кровь производные салициловой кислоты образуют с альбуминами сыворотки крови функционально активные комплексы. Образование таких комплексов обеспечивает создание высоких концентраций салицилатов в плазме крови.
Период полураспада производных о-оксибензойной кислоты колеблется от 2,5 до 9 ч (в среднем 5 ч) и определяется индивидуальными особенностями больных.
Выделение салициловой кислоты из организма усиливается при увеличении pH мочи (например, после введения бикарбоната натрия).
Превращения о-оксибензойной кислоты и ее производных в организме, сопровождающиеся преимущественно их инактивацией, сводятся к образованию парных соединений с глицином и глюкуроновой кислотой и гидроксилированию ароматического ядра. В настоящее время известно шесть метаболитов — производных о-оксибензойной кислоты.
Из организма производные о-оксибензойной кислоты выводятся преимущественно почками (80 %) частично в неизмененном виде, частично в виде метаболитов. Остальные 20% разрушаются в тканях, а также выделяются из организма другими путями. В моче производные о-оксибензойной кислоты и их метаболиты обнаруживаются через несколько минут после приема.
Применение. Салицилаты широко применяются в медицине. Больные практически не переносят более 3—4 г ацетилсалициловой кислоты в сутки. Препарат следует назначать только после еды. Иногда аспирин рекомендуют принимать из расчета 0,1 г/кг массы тела до уменьшения основных проявлений острого ревматизма с переходом после этого на поддерживающую дозу 0,075 или 0,05 г/кг массы тела. Нельзя назначать аспирин при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Как и все салицилаты, аспирин нельзя давать со щелочами, так как выделение салицилатов из организма зависит от pH мочи. Чем более высок pH мочи, тем быстрее выделяются салицилаты, их становится меньше в крови, а это вследствие зависимости эффекта действия салицилатов от их концентрации в крови нерационально.
Побочное действие. При лечении АСК ятрогенная патология проявляется в форме различного вида медикаментозных сыпей (полиморфная эритема, скарлатиноподобная эритродермия, узелковые и буллезные сыпи, синдром Лайелла, крапивница, отек Квинке), бронхиальной астмы, цитостатических реакций (тромбоцитопении), анафилактического шока. Описываются аспириновые язвы желудка. Механизм их развития объясняют местно-прижигающим действием сильно уплотненных и плохо распадающихся в желудке таблеток аспирина. Однако при этом следует дифференцировать локальное действие аспирина от проявлений гиперчувствительности к аспирину в виде тромбоцитопенической пурпуры в сочетании с желудочным кровотечением. Больные, получающие ацетилсалициловую кислоту, теряют крови с калом значительно больше, чем в норме (до 3—8 мл в день). Это нельзя объяснить, как было показано некоторыми авторами, действием аспирина как антикоагулянта. Поэтому ацетилсалициловую кислоту следует давать в измельченном виде с водой или с холодным молоком.
В последнее время в литературе описан симптомокомплекс поражения почек в случаях сочетанного применения фенацетина с аспирином и кофеином. Это так называемая  анальгетическая нефропатия, характерными признаками которой являются полиурия при сниженном удельном весе мочи, скорости клубочковой фильтрации и небольшой протеинурии. Характерны частое присоединение вторичной инфекции, почечные колики, гематурия, пиурия, возможно развитие вторичной подагры из-за задержки мочевой кислоты в условиях уменьшенной гломерулярной фильтрации. В основе описанных нарушений лежит кальциноз сосочков почек.
Разнообразны гемопатии при лечении ацетилсалициловой кислотой. У лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов (Г-6-ФД) при лечении возможно развитие острого внутрисосудистого гемолиза и острой почечной недостаточности. Вероятность встречи с такого вида патологией большая, если помнить, что более 100 млн. людей различных рас и национальностей страдает дефицитом Г-6-ФД.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »