Начало >> Статьи >> Архивы >> Клиническая фармакология

Лечение бронхообструктивных состояний - Клиническая фармакология

Оглавление
Клиническая фармакология
Принципы классификации, виды фармакотерапии
Деонтологические вопросы
Медико-юридические и организационные вопросы
Обеспечение лекарственными средствами
Контроль качества и за безопасностью применения
Разработка, испытания и регистрация
Основные вопросы фармакодинамики
Всасывание лекарственных средств
Пути введения лекарственных средств
Распределение и связывание лекарственных веществ
Биотрансформация лекарственных средств
Выведение лекарственных веществ
Моделирование фармакокинетических процессов
Биологическая доступность лекарственных средств
Клиническая фармакокинетика
Фармакогенетика
Недостаточность ацетилтрансферазы
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях
Значение фармакогенетики для клинической фармакологии
Беременность
Влияние детского возраста на действие лекарств
Влияние пожилого возраста на действие лекарств
Влияние алкоголя и табака на действие лекарств
Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие
Побочные эффекты лекарственных средств
Лекарственные средства, применяемые при стенокардии
Блокаторы бета-адренорецепторов
Антиадренергические средства
Антагонисты кальция
Лекарства разных групп, применяемые при стенокардии
Сочетанное применение антиангинальных средств и выбор при стенокардии
Артериальная гипертензия
Диуретики при артериальной гипертензии
Блокаторы адренергических систем при артериальной гипертензии
Вазодилататоры при артериальной гипертензии
Ингибиторы синтеза ангиотензина II и другие при артериальной гипертензии
Выбор препаратов при артериальной гипертензии
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности
Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности
Вазодилататоры при хронической застойной сердечной недостаточности
Выбор препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности
Острая сердечная и сосудистая недостаточность
Лечение отека легких
Лечение шока при острой недостаточности
Лечение аритмий при острой недостаточности
Антиаритмические препараты I группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты II группы при острой недостаточности
Антиаритмические препараты III, IV,  V группы при острой недостаточности
Выбор препаратов аритмиях
Тромбозы и склонность к тромбообразованию
Антикоагулянты и антиагреганты
Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль
Передозировка антитромботических препаратов
Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные индолилуксусной кислоты
Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Производные пиразолона
Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях
Патогенез бронхообструктивных состояний
Лечение бронхообструктивных состояний
Лекарственные средства, применяемые при инфекционных и паразитарных заболеваниях
Принципы антибактериальной терапии
Классификация антибиотиков
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин
Аминогликозиды
Полимиксины и антифунгальные препараты
Тетрациклины и некоторые другие
Сульфаниламиды
Производные 4- и 8-оксихинолина и нафтиридина
Нитрофураны и некоторые другие
Средства для лечения протозойных инфекций
Противовирусные препараты
Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе
Выбор препаратов при инфекционном эндокардите
Выбор препаратов при инфекциях дыхательных путей
Выбор препаратов при инфекциях мочевыводящих путей
Выбор препаратов при инфекциях системы пищеварения
Выбор препаратов при артритах и остеомиелитах
Выбор препаратов при менингитах
Выбор препаратов при малярии
Выбор препаратов при амебиазе
Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Алкалоиды и ферменты при гемобластозах и других опухолях
Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях
Лекарственные средства, применяемые при анемиях
Лекарственные средства при язвенной болезни
Лекарственные средства при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной железы
Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы
Лекарственные средства при сахарном диабете
Лекарственные средства, применяемые при психоневрологических заболеваниях
Список сокращенных названий микроорганизмов, литература

ЭТИОТРОПНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Самым эффективным методом этиологического лечения атопической бронхиальной астмы являются мероприятия по прекращению контакта больного с аллергенами, провоцирующими клинические проявления заболевания (элиминация аллергена): смена профессии, квартиры, климата, ликвидация цветов, аквариумов, старых перин, подушек и т. д., при инфекционно-аллергической бронхиальной астме — устранение очагов инфекции (консервативным или оперативным методом), проведение антибактериальной терапии (с учетом результатов бактериологического исследования мокроты, содержимого бронхов и определения чувствительности к антибиотикам), бронхологическая санация.
При отсутствии эффекта этиотропной терапии рекомендуется проведение патогенетического лечения.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Патогенетическая терапия строится таким образом, чтобы 1) выделить главное патогенетическое звено у данного больного (воспаление, аллергия, иммунопатология, функциональные нарушения нервной системы, глюкокортикоидная недостаточность коры надпочечников и т. д.) и 2) блокировать развитие соответствующей стадии патогенеза.

Средства, влияющие на иммунологическую стадию

Возможности воздействия на отдельные звенья иммунных механизмов у людей пока ограничены, хотя в экспериментальных исследованиях они довольно разнообразны.
Одним из видов специфической иммунотерапии, проводимой в период ремиссии, является метод специфической гипосенсибилизации, который заключается в повышении иммунологической толерантности организма к экзоаллергенам путем выработки блокирующих антител, вступающих в реакцию с антигеном. Существуют различные методы гипосенсибилизации — ингаляционный, внутрикожный, подкожный, пероральный.
Специфическая терапия инфекционной астмы в последние годы вследствие изменения взглядов на связь инфекции и астмы находит много противников. Однако бактериальные препараты, предназначенные для диагностики и лечения бронхиальной астмы, до настоящего времени производятся как в нашей стране, так и за рубежом. Эти препараты применяют в двух вариантах лечебных схем: 1) длительном — с предварительным подбором лечебных смесей и учетом результатов кожного тестирования (по аналогии с иммунотерапией атопической астмы) и 2) более кратковременном (до 6 мес) — с так называемыми Stock-бактериальными вакцинами — готовыми смесями, содержащими виды бактерий, обычно высеваемых из мокроты больного астмой.
В клинике и эксперименте интенсивно исследуется влияние левамизола на иммунологическую стадию бронхиальной астмы. Установлено, что он потенцирует и восстанавливает иммунный ответ как in vivo, так и in vitro в случаях недостаточности клеточных механизмов иммунитета. Механизм действия левамизола в значительной мере опосредуется через уменьшение соотношения цАМФ и цГМФ в клетках и тем самым через изменение их функции.
Выраженное действие на клеточные иммунные механизмы оказывают гормоны тимуса. Они стимулируют созревание претимоцитов, усиливают функции Т-лимфоцитов и увеличивают активность посттимических Т-клеток. Лечебный эффект от применения этих гормонов возможен в случаях недостаточной активности Т-супрессоров и связанного с этим растормаживания В-системы с усилением продукции антител.
В последние годы стало известно о положительных результатах, полученных при удалении иммунных комплексов методами гемосорбций (иммуносорбция, плазмосорбция).

Средства, влияющие на патохимическую стадию

Арсенал применяемых средств для блокады патохимической стадии бронхиальной астмы более обширен. Выбор средств должен определяться типом реакции и присущим ему характером образующихся медиаторов.
Эффект подавления высвобождения медиаторов вызывают все цАМФ — активные фармацевтические препараты (теофиллин, Р-адренергические вещества, простагландины), а также кортикостероиды.        
Лекарственные средства, подавляющие высвобождение медиаторов

  1. цАМФ-активные: теофиллин, p-адренергические средства, простагландины.
  2. Кортикостероиды.
  3. Диэтилкарбамазин. %
  4. Дифторофосфат; цитохалазин; колхицин; вещества, образующие хелаты кальция.
  5. Хромогликат натрия.

Однако показано, что при обычной дозировке препаратов этот эффект незначителен и остается на заднем плане. Из-за токсических побочных эффектов невозможно применение с этой целью таких соединений, как диэтилкарбамазин, дифторофосфат, цитохалазин, колхицин, и веществ, образующих хелаты кальция.
Хромогликат натрия (интал, ломудал, кромолин) не является бронходилататором, антигистаминным или стероидоподобным лекарственным средством.
Интал угнетает активность фосфодиэстеразы тучных клеток, что ведет к накоплению в них цАМФ. Возможно, что в связи с этим стабилизируется мембрана тучных клеток и блокируется поступление в них Са++ или даже стимулируется его выведение. В какой-то степени этот эффект выявляется даже на гладких мышцах бронхов и кишечника, что предупреждает констрикторное влияние на них медиаторов. Механизм его действия обусловливает применение интала только в качестве средства профилактики бронхоспазма.
Интал эффективен не у всех больных бронхиальной астмой. Клиническими исследованиями установлено, что у 50% взрослых больных при приеме этого лекарства значительно уменьшается частота или тяжесть приступов. Более значительное улучшение может наступать у детей. Удивительно, что интал улучшает состояние многих больных круглогодичной бронхиальной астмой без идентифицированного антигена. Больные с астмой физического напряжения также поддаются лечению инталом, хотя симпатомиметики и метилксантины в этой ситуации оказывают такой же эффект и, кроме того, они дешевле. Наконец, у некоторых больных астмой, вызванной непереносимостью аспирина, также наступает улучшение при вдыхании интала.
Таким образом, применение данного препарата выходит за рамки круга «чисто аллергической» бронхиальной астмы. По-видимому, это можно объяснить действием интала на неспецифические механизмы активности тучных клеток, что ведет к блокированию не только иммунологически опосредованного высвобождения медиаторов, но и высвобождения их при псевдоаллергических реакциях.

Клиническая характеристика интала
Применяется только профилактически.
Лучшие результаты дает при сезонной аллергической астме.
Некоторое улучшение наблюдается у больных круглогодичной бронхиальной астмой.
Предупреждает астму физического усилия.
Дает возможность уменьшить стероидную зависимость.
Отсутствует видимое уменьшение эффективности со временем.
Для достижения эффекта требуется от 2 до 4 нед.
Интал выпускается в виде белого порошка в* капсулах, содержащих 20 мг вещества. Его вдыхают 4 раза в день с помощью турбоингалятора, именуемого спинхайлером. Длительность действия препарата около 5 ч. Если интал эффективен, его действие не уменьшается даже при длительном применении, зависимости по отношению к нему обычно не возникает. Если у больного вне приступов дыхание затруднено и выслушиваются сухие хрипы, за 5—10 мин до ингаляции интала рекомендуется сделать 1—2 вдыхания беротека или другого в-стимулятора. Чтобы обоснованно определить эффективность интала, лечение им следует проводить в течение 3—4 нед. При наступлении улучшения суточную дозу снижают до 1—2 капсул вплоть до полной отмены препарата в период ремиссии.
Растворы интала можно закапывать в глаза при аллергических конъюнктивитах, вдыхать порошок через нос с помощью специального инсуфлятора или закапывать в нос растворы при аллергических риносинусопатиях. При пероральном применении эффективность препарата значительно снижается, что делает неудобным использование его в педиатрической практике. Тем не менее имеется препарат хромогликата (налкром) для приема внутрь с целью профилактики пищевой аллергии.
Большим достоинством интала является возможность уменьшения или даже полной отмены стероидов на фоне его приема, особенно у детей.
Интал вызывает ряд побочных явлений: раздражение горла или воздухоносных путей вследствие механического действия порошка, сухость во рту, кашель и иногда бронхоспазм. Применение бронходилататоров непосредственно перед ингаляцией интала может предупредить появление кашля и реактивного бронхоспазма. Изредка могут возникать покраснение кожи, эозинофильная пневмония или аллергический гранулематоз, однако в основном интал является безопасным препаратом. Наконец, требуется тщательное соблюдение правил приема препарата. Например, если больной дует в спинхайлер так, что порошок становится влажным, проколотые отверстия в капсулах могут закупориться, и порошок не будет выдуваться в виде мелкодисперсной пыли.
В последние годы активно ведутся поиски препаратов, по механизму действия аналогичных инталу, но более удобной лекарственной формы. Кетотифен, предложенный швейцарской фирмой «Сандоз»,— первый из таких препаратов.
Кетотифен (задитен) является производным бензоциклогептатиофена, представляющим собой эффективный пероральный антиаллергический препарат, предназначенный для внутреннего употребления.
Эффекты осуществляются благодаря уменьшению активности фосфодиэстеразы в тучных и гладкомышечных клетках бронхов. Есть данные о том, что кетотифен может восстанавливать сниженную чувствительность в-адренергических рецепторов к катехоламинам.
Действие кетотифена наиболее выражено при атопической форме бронхиальной астмы, но препарат эффективен и при инфекционно-аллергической форме. Максимальный эффект при применении кетотифена проявляется через несколько недель от начала терапии. При сравнении эффекта от приема различных доз кетотифена (1 мг 2 раза в день, 2 мг 2 раза в день) различий не найдено, что позволяет дозу 1 мг 2 раза в день считать целесообразной.
Побочные эффекты при лечении кетотифеном в виде сонливости отмечались редко. Прием кетотифена позволяет значительно уменьшить дозу или прекратить прием кортикостероидных препаратов и бронхорасширяющих средств. В крови, за исключением уменьшения количества эозинофилов, изменений не выявлено.
С лечебной целью используются антигистаминные препараты— димедрол, супрастин, дипразин, диазолин, тавегил, фенкарол и т. д. Они являются производными химических веществ различных групп, но в основном все они имеют следующие свойства: хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте, обладают некоторыми местноанестезирующими свойствами, являются антагонистами гистамина с различной степенью активности, блокируют вызванный гистамином спазм гладких мышц, снижают секрецию слезных и слюнных желез, обладают атропиноподобным и некоторым седативным эффектами.
Антигистаминные препараты введены в практику в 1942 г. и оказались эффективными при лечении сенной лихорадки. Однако значение этих средств для лечения бронхиальной астмы вызывало сомнение с самого начала, хотя некоторые врачи остаются энтузиастами этого метода лечения. Учитывая, что гистамин является только одним из многих медиаторов воспаления при бронхиальной астме, становится понятным, почему ценность антагонистов гистамина в лечении данного заболевания мала. Они могут быть полезны при патологии, вызванной собственно гистамином.
Необходимо помнить, что антигистаминные средства иногда вызывают гиперчувствительность с кожными высыпаниями и фоточувствительность. Известны случаи, когда длительный прием одного препарата приводил к тому, что он сам становился аллергеном и вызывал лекарственную аллергию, изредка — анафилаксию.

Бронходилататоры

Тонус гладкой мускулатуры бронхов регулируется раздражением различных рецепторов, среди которых выделяют 5 видов: а) а-адренергические, б) в-адренергические, в) холинергические, г) гистаминергические, д) триптаминергические. Роль двух последних в бронхоспазме невелика. Возбуждение а-рецепторов ведет к бронхоконстрикции, а возбуждение в-рецепторов — к бронходилатации.
Как и бронхоконстрикция, бронходилатация является активным процессом, который требует образования энергии за счет фосфорилирования гликогена. Поступление Na+в клетку и депонирование ионов Са++в саркоплазматическом ретикулуме разобщает актомиозиновый комплекс и вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Этот процесс обусловлен соотношением цАМФ и цГМФ в клетках.
Препараты, повышающие внутриклеточную концентрацию цАМФ и/или понижающие уровень цГМФ, относятся к числу ведущих в лечении
бронхообструктивного синдрома, обеспечивая активную бронходилатацию. Эти препараты можно разделить на пять групп.

  1. Стимуляторы адренергических рецепторов (симпатомиметики):

а)   прямого действия (адреналин, изадрин, алудрин, орципреналин, сальбутамол, беротек, тербуталин т. д.);
б) непрямого действия (эфедрин и препараты, в которые ой входит: теофедрин, антасман, солутан и т. д.).

  1. Блокаторы ацетилхолина в холинореактивные системах (холинолитики): атропин, платифиллин, метадин, белладонна, беллоид, ипратропиум бромид, атровент, травентол.
  2. Препараты, действующие на гладкую мускулатуру бронхов непосредственно (миолитики): эуфиллин, аминофиллин, диафиллин, дипрофиллин и т. д.
  3. Блокаторы а-адренергических рецепторов (а-адреноблокаторы): фентоламин, реджитин, пирроксан.
  4. Средства, влияющие на обмен простагландинов: простагландины группы Е.

Наконец, необходимо сказать еще об одной группе препаратов, которая находит все большее применение в лечений больных бронхиальной астмой,— об антагонистах кальция, контролирующих спазм сосудов путем ингибирования поглощения ионов Са++ гладкомышечными клетками. Как уже упоминалось ранее, роль Са++ в патогенезе бронхиальной астмы установлена: ионы Са++ необходимы для стимулирования секреции медиаторов тучными клетками, клеточной адгезии и эпителиальной проницаемости, для нормального функционирования ферментных систем, таких, как аденилат и гуанилатциклавы и фосфодиэстеразный активатор белков для нервной проводимости, передачи нервного импульса и процесса сокращения — расслабления гладких мышц. Однако место антагонистов кальция в терапий бронхиальной астмы только устанавливается.

Антихолинергические средства

Атропин и ему подобные препараты занимали определенное место в терапии бронхиальной астмы, но из-за большого числа побочных эффектов применение их было ограничено, а с начала 60-Х годов они были вытеснены более эффективными симпатомиметиками. Однако с уточнением патофизиологической роли парасимпатической нервной системы в этом заболеваний, а также с появлением новых аэрозольных дериватов атропина, лишенных нежелательных системных эффектов, в настоящее время снова возник интерес к антихолинергическим средствам,
Эффективность лечения в каждом конкретном случае зависит от участия блуждающего нерва в обструкции бронхиального дерева. Роль ацетилхолина в развитии бронхоспазма определяется функционально-фармакологической пробой с атропином. Ацетилхолиновый компонент бронхоспазма присутствует всегда, в редких случаях он является определяющим: бронхолитический эффект атропина при этом может преобладать над действием в-адреностимуляторами.
Главными представителями веществ этой группы являются атропин и близкие к нему алкалоиды — гоматропин, скополамин, платифиллин, метацин и другие лекарственные средства.
Атропин представляет собой производное тропана и содержится в листьях и корнях растений семейства пасленовых красавки, белены, дурмана.
Атропин избирательно парализует М-холинореактивные структуры, т. е. блокирует передачу импульсов с постганглионарных холинергических нервов на иннервируемые ими эффекторные органы. Атропин вызывает расслабление гладкой мускулатуры радужной оболочки глаза, реснитчатого тела, бронхов, пищевода, желудка, кишечника, желчных путей, мочевого пузыря, селезенки, матки. Тем самым атропин вызывает спазмолитический аффект.
Атропин применяется в качестве антиастматического средства в виде аэрозоля (вдыхание 0,25 мл 0,1% раствора в течение 2—3 мин). Внутрь атропин дают в порошках, пилюлях, в виде капель, чаще в растворе (0,1 %) по 0,1—0,5 мг на прием 1—2 раза в день (по 5—8 капель перед едой). В тех же дозах применяется при подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекциях (0,25—0,5—1 мл 0,1% раствора). При низких дозах бронходилатирующий эффект незначителен. При повышении доз становятся выраженными побочные эффекты.
При бронхиальной астме атропин в настоящее время применяется редко, в основном с целью уменьшения бронхорреи у некоторых больных, а также при астме, вызываемой физическим напряжением, при ночных приступах удушья («царство вагуса»). Благодаря широкому спектру действия атропин находит применение во многих областях медицины.
Ослабляя влияние парасимпатической нервной системы на органы, М- холиноблокаторы косвенно усиливают действие на них симпатической нервной системы, что выражается в следующих эффектах, как правило, носящих побочный, нежелательный характер: в учащении и усилении сердечных сокращений (положительный хроно- и батмотропный эффекты), возрастании минутного объема сердца, повышении АД за счет ослабления тормозящего влияния блуждающего нервана сердце; затруднении мочеиспускания и атонии кишечника за счет расслабления гладкой мускулатуры мочевого пузыря и кишечника; мидриазе и повышении внутриглазного давления как следствии расслабления круговой мускулатуры радужной оболочки, параличе аккомодации в результате паралича цилиарной мышцы глаза.
Наиболее серьезным побочным эффектом атропина, ограничивающим применение его у больных бронхиальной астмой, считается резкое снижение или полное прекращение секреции слюнных и бронхиальных желез, что приводит к высушиванию слизистых бронхов или сгущению мокроты.
Известно также, что в больших дозах препарат стимулирует ЦНС, может вызвать беспокойство (двигательное и психическое), судороги, галлюцинации, даже психозы. По-видимому, многолетняя популярность стармониевых сигарет объяснялась скорее их психотропными свойствами, нежели влиянием на гладкую мускулатуру бронхов.
Применение атропина противопоказано при глаукоме и гипертрофии предстательной железы.
Платифиллин — алкалоид, который по механизму действия сходен с атропином. В отличие от атропина он в меньшей степени угнетает секрецию желез, меньше выражено также влияние платифиллина на аккомодацию и внутриглазное давление. Эти его качества позволяют чаще применять препарат при бронхиальной астме.
Платифиллин применяют в виде подкожных инъекций (1—2 мл 0,2 % раствора гидротартрата платифиллина), внутрь по 3—5 мг или 10—15 капель 0,5% раствора 2—3 раза в день.
Препарат оказывает умеренное холиноблокирующее влияние на рецепторы ЦНС и вегетативных ганглиев, отчетливое блокирующее действие на М-холинорецепторы периферических органов и прямое угнетающее влияние на гладкие мышцы (папавериноподобные свойства).
Ипратропиум бромид (СЦХ 1000, атровент) является четвертичным изопропиловым дериватом атропина. Вследствие такой струк-туры он имеет низкую растворимость в жирах и плохо всасывается через  биологические мембраны. Это снижает биодоступность при относительной бронхоселективности ипратропиума в случае его аэрозольного применения.
Препарат оказывает местный эффект при минимальном системном всасывании. В эксперименте на животных была показана низкая токсичность препарата (для появления побочного эффекта в виде тахикардии необходимо было проингалировать около 500 доз).
Бронходилатирующий эффект от ипратропиума бромида наступает медленно — через 30 мин и достигает максимума через 1,5—2 ч. Необходимо учитывать потери препарата при ингаляционном способе лечения— основная часть ингалируемого препарата оседает в глотке или полости рта и заглатывается. В результате только 10% исходной дозы достигает мелких бронхиол и альвеол. Основная часть проглоченного препарата не всасывается и экскретируется в неизмененном виде с калом. Небольшое количество всосавшегося лекарства метаболизируется в восемь неактивных или слабо активных антихолинергических метаболитов, которые экскретируются с мочой.
При лечении ипратропиумом рекомендуются дозы 20—40 мкг препарата (1—2 вдоха дозированного аэрозоля) 3 раза в день. Из-за медленного наступления начала действия и пролонгированности эффектов препарат в большей степени рекомендуется в качестве профилактического средства, нежели для купирования приступа.
При сравнении эффективностей аэрозольного ипратропиума и в-стимуляторов было показано, что при использовании агонистов максимальный эффект наступает раньше, но при этом отмечается более короткая продолжительность их действия. Таким образом, в течение первых двух часов у больных бронхиальной астмой имеет место большая эффективность в-стимуляторов по сравнению с ипратропиумом, однако это различие исчезает через 3—4 ч после ингаляции. В данном случае сочетанное применение ипратропиума и в-стимуляторов приводит к пролонгированию бронходилатирующего ответа.
Препарат более эффективен у пожилых людей независимо от формы астмы; при обструкции бронхиального дерева с участием спазма крупных бронхов; при астме, вызываемой раздражением, физической нагрузкой. В некоторых случаях обнаружена хорошая эффективность ипратропиума у больных с так называемой психогенной астмой.
Несмотря на то что относительная безвредность препарата была показана во многих исследованиях, роль ипратропиума в терапии бронхиальной астмы еще устанавливается.
Ипратропиум бромид лишен нежелательных побочных эффектов. Наиболее частой жалобой больных является его горький вкус (20—30%). В отличие от симпатомиметических средств препарат в обычных дозах не вызывает тремора и тахикардии, в отличие от атропина — изменений со стороны органов зрения и не приводит к задержке мочи у пожилых людей.                                                                                   

Метилксантины

Наиболее широко используют бронходилатирующие свойства метилксантинов при бронхиальной астме.
Теофиллин является метилированным ксантином, по химической структуре он напоминает кофеин и вызывает побочные эффекты, которые сходны с эффектами при злоупотреблении кофе.
До настоящего времени все еще не ясны все детали механизма действия теофиллина. Долгое время считалось, что его единственным эффектом является подавление активности фосфодиэстеразы — фермента, катализирующего превращение цАМФ в физиологически неактивный 5-аденозинмонофосфат. Однако теперь известно, что этот препарат обладает комплексным действием:

  1. по-видимому, блокирует рецепторы аденозина и тем самым воздействует на пуринергическую тормозящую систему;
  2. усиливает синтез и высвобождение эндогенных катехоламинов в коре надпочечников;
  3. улучшает сократительную способность «истощенной» диафрагмальной мышцы.

Несомненно, однако, что основной эффект теофиллина связан с подавлением активности фосфодиэстеразы и обусловленными этим изменениями метаболизма цАМФ.
В связи с изложенным терапевтический эффект препарата базируется прежде всего на расслаблении мускулатуры бронхов и торможении высвобождения медиаторов, которое  правда, имеет второстепенное значение при обычно достигаемых концентрациях.
Кроме того, возможны также воздействия теофиллина на мукоцилиарный транспорт и отек слизистой оболочки.
Помимо вышеперечисленных эффектов теофиллин вызывает стимуляцию дыхания и сердечной деятельности, что проявляется в увеличении частоты сердечных сокращений и сократительной функции миокарда, дилатации легочных сосудов, увеличении почечного кровотока, стимуляции ЦНС и раздражении слизистой оболочки желудка.
Теофиллин обладает низкой растворимостью в липидах, поэтому он используется в виде водорастворимых солей.
Перорально препараты применяются в виде таблеток, капсул и спиртовых растворов (это позволяет достигать более высоких концентраций теофиллина в сыворотке крови). Существуют быстро метаболизирующиеся препараты короткого действия, максимум концентрации которых в крови достигается через 30—60 мин после приема, и препараты пролонгированного действия, постепенно высвобождающие лекарственное вещество из капсулы: пик концентрации достигается через 1—3 ч.
Короткодействующие препараты теофиллина применяются в случаях, когда необходимо быстро достичь высокой концентрации лекарства в крови. Для длительного лечения предпочтительнее использовать пролонгированные препараты, поскольку они реже принимаются (2 раза в сутки), а в крови в течение длительного времени сохраняется относительно постоянный уровень лекарственного вещества (в течение 8—12 ч).
Теофиллин при приеме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая приблизительно таких же концентраций в крови, что и при внутривенном введении. Необходимо помнить, что применение теофиллиновых ректальных суппозиториев опасно из-за возможности очень быстрого всасывания теофиллина и создания высокой концентрации его в крови, а также из-за раздражения слизистой прямой кишки.
Важной проблемой при применении теофиллина является поддержание концентрации препарата в крови на определенном уровне — между 10 и 20 мкг/мл, что обеспечивает значительный бронходилатирующий эффект при минимальном побочном действии. При более низких концентрациях действие теофиллина становится ненадежным, а при концентрации свыше 20 мкг/мл возникает опасность развития побочных явлений.
Достижение и поддержание терапевтической концентрации теофиллина в крови обеспечивается путем приема вначале нагрузочной дозы (5,6 мг/кг массы тела), а затем через каждые 6 ч по 3 мг/кг массы тела. Препарат можно вводить непрерывно внутривенно капельно со скоростью 0,5 (мг/кг)/ч. Доза теофиллина для приема с 6-часовыми интервалами рассчитывается следующим образом: масса тела в кг х 3 мг/кг х 85 (процентное содержание теофиллина в препарате). Первое введение теофиллина всегда должно производиться медленно, примерно в течение 20 мин» Препараты теофиллина лучше переносятся при их капельном введении в физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы. Максимальная суточная доза препарата при этом может составлять 1,5—2 г.

Доза и частота введения теофиллина зависят от индивидуальных колебаний клиренса или периода полувыведения препарата. Период полувыведения теофиллина у взрослых составляет около 8 ч (от 3 до 9 ч.) Однако возможно удлинение Т1/2 до 20 ч. У детей значение последнего составляет 3,5 ч, у курильщиков — 5,5 ч, что, возможно, связано с индуцирующим воздействием никотина на цитохром Р450 печени. Причем нормализация периода полувыведения препарата происходит в сроки от 3 мес. до 2 лет после прекращения курения. Кроме того, заболевания печени и почек отек легких пневмония, а также прием некоторых лекарств, например эритромицина, увеличивают период полувыведения, что требует уменьшения поддерживающей дозы или более редкого введения теофиллина. Поэтому все шире рекомендуется контролировать концентрации препарата в крови в течение нескольких дней после начала терапии.
К побочным эффектам применения теофиллина относятся стимуляция ЦНС в виде беспокойства, раздражительности, головной боли, тремора вплоть До судорог й реже — эпилептиформных припадков; расстройства желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся тошнотой, рвотой, болями в животе, у детей иногда — диареей, меленой и гематемезисом; при токсических концентрациях препарата в крови могут наблюдаться выраженный диуретический эффект, гиперемия кожи и субфебрильная температура тела.
При внутривенном введении препарата нередко возникают серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде нарушений ритма сердечных сокращений (тахикардия, экстрасистолия) иногда со смертельным исходом, гипо- и гипертонии.

Симпатомиметики

Симпатомиметики являются мощными бронходилататорами. В зависимости от сродства к адренергическим рецепторам все симпатомиметики делятся на три группы.
Классификаций адренергических средств

  1. Вещества, возбуждающие а- и p-адренорецепторы: адреналин, эфедрин (норадреналин и мезатон, не применяющиеся в терапии астмы).
  2. Вещества, возбуждающие преимущественно в1- и в2-адренорецепторы: изопротере-нол, изоэтарин.
  3. Вещества, возбуждающие преимущественно в2-рецепторы (селективные стимуляторы): алупент, фенотерол, сальбутамол, тероуталин и т. д,

Основные эффекты от стимуляций а- и в-рецепторов представлены ниже (табл. 39).
Таблица 39
Действие симпатомиметиков


Стимуляция

Ткань

Эффект

а-Рецептор

Мышцы бронхов

Слабое сокращение

 

Сосуды бронхов

Сокращение

 

Сердечная мышца

Возбуждение

в1-Рецептор

Сердечная мышца

Стимуляция

 

Жировая ткань

Липолиз

в2-Рецептор

Мышцы бронхов

расслабление

 

Сосуды бронхов

Дилатации

 

Скелетные мышцы

Тремор

 

Печень и мышцы

Гликогенолиз

Адреналин (дренал, эпинефрин, паранефрин, адрин) является мощным симпатомиметическим средством. Впервые был применен в начале столетия как подкожно, так и в аэрозолях.
Подобно другим катехоламинам адреналин быстро метаболизируется либо путем метилирования гидроксильной группы с помощью катехол-О- метилтрансферазы (КОМТ), либо путем сульфатирования. Этим объясняется небольшая продолжительность его эффекта — 40—60 мин. Начало действия адреналина фиксируется через 5—10 мин.
Адреналин является препаратом выбора при купировании быстро прогрессирующего бронхоспазма, но не применяется в терапии хронической обструкции. Он вводится в малых дозах — по 0,1—0,3 мг подкожно, причем через 30—40 мин можно повторить введение тех же дов препарата, но не более трех раз.
Адреналин в масляном растворе может применяться внутримышечно; продолжительность его действия при этом до 16 ч, однако образование асептических абсцессов в месте инъекции препарата ограничивает возможность его применения. Рацемическая смесь L- и /бета-адреналина в 2,25% растворе применяется в аэрозоле.
Некоторым преимуществом препарата перед избирательными (3-стимуляторами является то, что он вызывает спазм сосудов слизистой оболочки бронхов вследствие а-адренергического эффекта и уменьшает тем самым отек слизистой бронхов. Это его действие позволяет применять препарат у детей, страдающих ларинготрахеобронхитом. Существует мнение, разделяемое многими исследователями, что применение адреналина неоправдано, когда имеются (3-стимуляторы.
Введение препарата может ухудшать состояние больного в случае бронхоспазма, вызванного приемом бета-блокаторов; нежелательно применение адреналина у лиц пожилого возраста, а также у больных ишемической болезнью сердца из-за его кардиостимулирующего эффекта, при сахарном диабете. Абсолютным противопоказанием для применения адреналина является бронхоспазм в результате передозировки в-стимуляторов.
Эфедрин — симпатомиметик непрямого действия, применяющийся в народной медицине уже свыше 2000 лет. Используется он и сейчас как в виде монопрепарата, так и в различных сочетаниях, таких как теофедрин (эфедрин, фенобарбитал, экстракт красавки, теофиллин, теобромин, кофеин, амидопирин, цитизин), маракс (теофиллин, эфедрин, гидроксизин), антастман, солутан и другие средства.
Эфедрин действует как путем прямой стимуляции в2-рецепторов, так и через высвобождение катехоламинов. Второй механизм, по-видимому, имеет место при тахофилаксии, которая развивается при применении больших доз или длительном назначении препарата.
Бронходилатирующий эффект наступает медленнее (через 30-40 мин) и выражен слабее, чем у прямых симпатомиметиков, но действие эфедрина более длительно — 4—6 ч.
Эфедрин применяется в виде таблеток по 0,025 г и 5% раствора по 1 мл подкожно и внутримышечно.
Эфедрин показан в случаях легкого и средней тяжести течения бронхиальной астмы, осложненной эмфиземой, пневмосклерозом. Эфедрин в небольших дозах снимает «синдром запирания», возникающий при использовании селективных в2-адреностимуляторов. Синдром проявляется сгущением мокроты и ухудшением дренажа бронхов вследствие отека их слизистой оболочки.
Стимулирующее влияние на ЦНС представляет собой главный побочный эффект эфедрина, поэтому его часто комбинируют с седативными препаратами, такими как фенобарбитал, гидроксизин. Другими побочными эффектами эфедрина являются задержка мочи у мужчин и запоры, гипертензия, бессонница, дрожь, потливость, кардиотоксический эффект в виде тахикардии и экстрасистолии.
Изопротеренол (изадрин, изупрел, алудрин, новодрин) широко применяется как мощный избирательный адренергический стимулятор.
Из-за способности стимулировать рецепторы препарат может часто приводить к кардиостимуляции в такой же степени, как и к желаемой бронходилатации (о сердечно-сосудистых эффектах изопротеренола подробно рассказано в главе 1).
Подобно катехоламинам — адреналину и изоэтарину — изадрин быстро метаболизируется с помощью КОМТ , и длительность его действия составляет 1—2 ч. Метаболизированное производное изопротеренола 3-метоксиизопротеренол является слабым бета-блокатором, однако он редко вызывает бронхоспазм.
Начало действия изопротеренола, назначенного в ингаляциях, наблюдают через 1 мин. Чаще применяют карманные дозированные ингаляторы которые несколько различаются по дозировке — по 125 и 75 мкг в одной дозе. Обычная максимальная суточная доза препарата — 1—4 вдоха 4 раза в день; частота приема препарата в зависимости от состояния больного может быть увеличена до 6—8 раз (через каждые 4 ч) в день.

Изопротеренол применяется также в виде 0,5—1% раствора для ингаляций по 0,5—1 мл. Имеются таблетки изадрина по 0,05 г для рассасывания в полости рта (без проглатывания). Следует отметить, что селективность препарата в отношении бронхов сохраняется и при ингаляциях.
При передозировке препарата могут возникать фатальные аритмии, однако это осложнение обычно не наблюдается при применении существующих в настоящее время ингаляторов. Из-за опасности развития аритмий нужна большая осторожность при применении изадрина у больных с хронической недостаточностью кровообращения и выраженным атеросклерозом коронарных сосудов, а также у лиц пожилого и старческого возраста.
А л у п е н т (метапротеренол, орципреналин, метапрел, астмопент), применяемый с 1961 г., сходен по строению молекулы с изадрином, однако в его молекуле гидроксильные группы присоединены к бензольному кольцу в других положениях. Это структурное различие делает неэффективной в отношении него КОМТ. Поэтому алупент, так же как тербуталин и беротек, называемые резорцинолами, имеет большую продолжительность действия, чем катехоламины.
Алупент применяется в таблетках по 10 и 20 мг, в виде сиропа (10 мг на столовую ложку), дозированного аэрозоля (400 доз по 0,75 мг в каждой), посредством медленного введения — подкожно, внутримышечно и внутривенно по 0,5 мг в 1 мл раствора. Действие его проявляется уже через 30—60 с и достигает максимума через 10—15 мин. Длительность действия составляет 3—5 ч, однако при выраженной обструкции меньше.
Алупент является относительно избирательным |32-адренергическим стимулятором, хотя, как и у других симпатомиметиков, его избирательность меньше проявляется при назначении внутрь. Сироп применяется у детей старше 6 лет.
Двумя наиболее распространенными побочными эффектами алупента являются тахикардия и тремор. Наблюдались тяжелые гипертонические кризы при внутривенном введении препарата у 0,3% больных, в том числе и без сопутствующей гипертонической болезни, поэтому препарат должен вводиться очень медленно, по особым показаниям.
Тербуталин (бриканил) — селективный в2-адренергический стимулятор, внедренный в практику в 1974 г. Являясь резорцинолом, тербуталин обладает большей по сравнению с адреналином и изопротеренолом продолжительностью действия (от 3 до 7 ч). Экспериментально была установлена хорошая избирательность тербуталина по отношению к адренергическим рецепторам. Оказалось, что препарат к тому же увеличивает мукоцилиарный клиренс трахеобронхиального дерева. Учитывая эти качества, на тербуталин возлагали большие надежды. Однако вскоре было показано, что введение его в дозе 0,25 мг подкожно увеличивает число сердечных сокращений и сердечный выброс в такой же степени, как и адреналина в дозе 0,5 мг. Таким образом, при подкожном применении адреналин и тербуталин отличались главным образом по продолжительности действия. В рамках побочных эффектов того и другого препарата остается спорным вопрос о преимуществе тербуталина с большей продолжительностью кардиостимулирующего действия перед адреналином с его менее длительным побочным эффектом.
Сальбутамол (альбутерол, вентолин) — селективный в2-адренергетический стимулятор выпускается в карманных ингаляторах, содержащих 200 доз по 0,01 мг препарата. Ингаляции используются для купирования приступа. Сальбутамол при приеме внутрь оказывает пролонгированное действие длительностью до 4—6 ч, что объясняется его резистентностью к КОМТ. Максимум эффекта препарата достигается через 1 ч. При пероральном лечении с целью профилактики приступа его при-
нимают по 2—4 таблетки в день по 0,002 г. По быстроте и длительности действия сальбутамол аналогичен алупенту, однако у сальбутамола менее выражены побочные эффекты. Он лучше переносится больными.
Б е р о т е к (фенотерол) — селективный в2-стимулятор. Выпускается в аэрозольных баллонах, содержащих 300 разовых доз по 0,2 мг. Может рассматриваться как препарат выбора, поскольку длительность эффекта сохраняется в течение 7—8 ч, т. е. дольше, чем у других в2-стимуляторов. Такова же длительность действия фенотерола при применении его в свечах.
По мнению многих исследователей, этот препарат является наиболее: эффективным и наименее токсичным. Он купирует приступы бронхиальной астмы — легкие, средней тяжести и тяжелые — через 3—10 мин. Для профилактики удушья применяют 1—2 дозы 2—3 раза в день.
У части больных беротек вызывает падение парциального давления кислорода в артериальной крови, в редких случаях — психомоторное; возбуждение.                   
Стимуляторы лишены выраженных побочных эффектов на сердечнососудистую систему, поэтому они менее опасны, чем традиционные симпатомиметики, однако нельзя пользоваться ими бесконтрольно. При избыточной терапии в2-стимуляторами может возникнуть или усилиться блокада в-рецепторов. Больным следует рекомендовать не делать больше 3—4 ингаляций в сутки (по 2 вдоха). Передозировка симпатомиметиков опасна. Описан симптом «запирания», или «замыкания», легких, формирующийся у больных бронхиальной астмой после лечения селективными стимуляторами в2-адренорецепторов. Этот феномен обусловлен вазодилатацией сосудов подслизистого слоя бронхов и приводит в конечном итоге к нарушению дренажной функции бронхиального дерева. Для профилактики синдрома «запирания» легких предложена комбинация Р2-адреностимуляторов с небольшой дозой эфедрина (0,25 таблетки 1 раз в день), обладающего свойством опосредованно стимулировать обе группы адренорецепторов и вызывать вазоконстрикцию легочных сосудов.
Аэрозольный метод введения бронходилататоров имеет ряд преимуществ. Препарат поступает непосредственно в бронхи, минуя систему кровообращения. При этом не происходит инактивации и разрушения препарата в печени. Это позволяет достигать значительной местной концентрации лекарственного вещества при небольшой дозе и уменьшать его токсические влияния. Лечебный эффект развивается при аэрозольном введении препарата очень быстро. Однако у тяжелобольных с ослабленной мощностью вдоха или при выраженной обструкции бронхов за счет скопившейся слизи затруднен контакт аэрозоля со слизистой оболочкой бронхов. В таких случаях предпочтительнее назначать эти препараты внутрь или парентерально.
Коммерческие названия, формы выпуска и рекомендуемые дозы бронходилататоров приведены в табл. 40.

Глюкокортикоиды

Особое место в терапии астмы занимают глюкокортикоиды с их многогранным действием на все звенья патогенеза заболевания. Кортикостероиды незаменимы во всех случаях тяжелого течения астмы. Насколько надежны они при всех формах бронхиальной астмы, настолько спорными представляются детали механизма их действия. Наиболее существенны из них следующие:

  1. торможение синтеза или высвобождение медиаторов воспаления, в том числе и простагландина;
  2. потенцирование эффекта катехоламинов за счет увеличения количества и/или эффективности цАМФ;
  3. торможение холинергической стимуляции за счет снижения количества и/или эффективности цГМФ;

Лекарственные~формы и способ введения некоторых стимуляторов


Подтвержденное название

Торговое название

 Форма выпуска и рекомендуемые дозы

Альбутерол

Вентолин

Дозированный ингалятор (0,01 мг/вдох )— 1 или 2 раза повторять при не об ходимости через 4 ч .
Таблетки (по 2 или 4 мг) по 1 таблетке 3 или 4 раза в день

 

 

Сироп (2 мг/5 мл) — 5 или 10 мл 3—4 раза в день
Раствор для ингаляции (5 мг/мл)
Ампулы (0,5 мг/мл) — 0,5 Mл для в/м или-п/к введения:
Ампулы для инъекций (5 мг/5_ мл) для разведения перед в/в инфузией

Эпинефрин

Аднефрин

Дозированный ингалятор (обычно 0,2—0,3 мг/вдох) — по 1—3 вдоха, не более 8 раз в день

Адреналин

Адреналин, адрин

Ампулы (1 мг/мл) — 0,1— 0,5 мг п/к или меньше при 1 в/м введении; 0,025—0,25 мг медленно в/в капельно

Фенотерол

Беротек

Дозированный ингалятор (0.2 мг/вдох) — по 1 вдоху 3 раза в день, не более 3 вдохов в течение каждых 3 ч
Таблетки (по 2,5 мг) — по 1 таблетке 3—4 раза в день 7

Гексопреналин

Ипрадол

Дозированный ингалятор (0,2 мг/вдох) — по 1—2 вдоха повторять при необходимости

Изопретеренол

Алудрин

Дозированный ингалятор (обычно 0,08—0,4 мг/вдох) — по 1—3 вдоха, не более 8 раз в день

Изопреналин

Изупрел

Раствор для ингаляций (5 мг/мл) — 0,25—0,5 мл в 1 или 2,5 мл стерильной воды или физиологического раствора

Орципреналин

Алупент

Дозированный ингалятор (0,75 мг/вдох) — по 1—2 вдоха, не более 12 раз в день

 

 

Таблетки (по 20 мг) — по 1 таблетке 3—4 раза в день Сироп (10 мг/5 мл) — по 5—10 мл 3—4 раза в день
Ампулы (0,5 мг/мл) — 0,5 мг для в/м введения, повторять через 30 мин при необходимости

Тербуталин

Бриканил

Дозированный ингалятор (0,25 мг/вдох) — по 1—2 вдоха не более 8 раз в день Таблетки (по 2Г5 и 5 мг) — по 1 таблетке 3 раза в день. Сироп (0,3 мг/мл) — по 10—15 мл 3 раза в день
Ампулы (0,5 мг/мл) — 0,25—0,5 мг для п/к или в/м введения 4 раза в день при необходимости
Таблетки (по 3 мг) — по 1 таблетке 3 раза в день

Триметоквинол

Инолин

Ампулы (0,1 мг/мл) — 0,05—0,1 мг для п/к введения; 1 мл раствора может быть разведен в 200 или 500 мл 5% декстрозы или физиологического раствора для в/в инфузии

П р и м е ч а н и е. П/в — внутривенно, в/м — внутримышечно, п/к — подкожно.

  1. прямое действие на гладкие мышцы бронхов. Более подробно механизм действия глюкокортикоидов обсуждается в предыдущей главе.

В крови глюкокортикоиды циркулируют в свободном и связанном состоянии. Связываются они специфическим белком плазмы — транскортином. Биологически активны только свободные глюкокортикоиды. Циркулирующие стероиды обычно быстро инактивируются печенью, конъюгируя с глюкуроновой и серной кислотами, и выделяются с мочой.
На количество свободных глюкокортикоидов, т. е. метаболически активных гормонов, которые поступают в клетки и регулируют их биологическую активность, влияют три фактора:

  1. степень связывания глюкокортикоидов протеинами плазмы;
  2. скорость их метаболической деградации;
  3. способность глюкокортикоидов связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами.

Структурные изменения природного стероида приводят, во-первых, к меньшей степени связывания его белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном, неактивном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связываются с транскортином, что и определяет их большую активность по сравнению с кортизолом. Во-вторых, эти изменения обеспечивают и более длительную циркуляцию стероида в активной форме. Например, менее 3% гидрокортизона выделяется с мочой в свободном, неконъюгированном виде и 20—40% в форме его производного — преднизолона. И наконец, структурные модификации нарушают конфигурацию молекулы гормона, делая ее более «гибкой», чем у естественных стероидов, и за счет этого более «приспособленной» к рецепторам.
Кроме того, на начало действия гормона, продолжительность его эффекта и наличие побочных явлений в значительной степени влияют способ, дозы и частота его введения. Глюкокортикоиды могут вводиться внутрь, местно, внутримышечно и внутривенно.
Для улучшения растворимости в воде стероиды применяют в виде солей фосфорной, янтарной и уксусной кислот. Фосфаты и гемосукцинаты быстро всасываются, ацетаты абсорбируются медленно.
Глюкокортикоиды для приема внутрь хорошо всасываются, при этом следует учитывать, что по терапевтической активности таблетки каждого из препаратов приблизительно эквивалентны.
Местное применение глюкокортикоидов предполагает ограниченное действие препаратов и исключает системные побочные эффекты. Местное применение в аэрозолях дексаметазона и бетаметазона при бронхиальной астме широкого признания не нашло, так как при этом не предотвращалось их системное действие: основная часть ингалируемых препаратов (80—95%) либо задерживалась в глотке или полости рта и проглатывалась, либо выводилась обратно мукоцилиарным аппаратом и также проглатывалась, оказывая общее действие на организм. Действительным достижением явилось создание беклометазон-дипропионата — препарата с выраженным местным (противовоспалительным), но относительно слабым системным действием, и триамсинолон-ацетонида — препарата с плохой всасываемостью, который даже при попадании в желудочно-кишечный тракт не оказывает системного действия.
Основным правилом стероидной терапии является назначение с самого начала адекватных заболеванию высоких доз препарата с последующим снижением дозы. Величина доз и темпы снижения в каждом конкретном случае различны и зависят от многих факторов (выраженности заболевания, возраста, массы тела, состояния больного, наличия сопутствующих заболеваний, применения гормонов в прошлом и т. д.). Например, у больных с нарушением углеводного обмена — при сахарном диабете, ожирении, наличии пептической язвы желудка — необходимо снижать дозу на 25—30%. Меньшие дозы рекомендуют назначать лицам старше 60 лет.
В зависимости от длительности действия стероидов на гипоталомо-гипофизарное торможение их делят на стероиды быстрого, среднего и длительного действия.
К быстродействующим стероидам относятся гидрокортизон и кортизон, к стероидам средней продолжительности действия — преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, триамцинолон. Стероидами длительного действия являются параметазон, бетаметазон, дексаметазон. Стероиды среднего и умеренного действия активны в продолжении 12—36 ч (табл. 41).
Таблица 41
Глюкокортикоиды


Препарат

Эквивалентная доза, мг

Период биологической полужизни, ч

Кортизон

25

8-12

Гидрокортизон

20

8-12

Преднизон

5

12-36

Преднизолон

5

12-36

Метилпреднизолон

4

12-36

Триамцинолон

4

12-36

Дексаметазон

0,75

36-54

Метаболическое действие синтетических стероидов на тканевом уровне значительно длительнее пребывания этого стероида в крови. Так, период полураспада дексаметазона в плазме равен 200 мин, а активность его в ткани сохраняется около 3 сут. Глюкокортикоиды с длительным тканевым периодом полураспада обычно имеют и длительный период полураспада в плазме. Кортикостероиды с пролонгированным периодом полураспада в тканях чаще вызывают побочные эффекты.
Побочных явлений кортикостероидной терапии при коротких курсах не бывает. Отменять гормоны после короткого периода лечения можно резко. Если же лечение проводится в течение нескольких недель или месяцев, целесообразна постепенная отмена гормонов, как при ревматических заболеваниях. Основные проявления «синдрома отмены» представлены ниже.
Симптомы отмены глюкокортикоидов
Недомогание, головная боль.
Депрессия.
Артралгии, миалгии.
Боли в животе.
Анорексия, тошнота, рвота.
Ортостатическая гипотензия, слабость.
Ухудшение течения бронхиальной астмы и усиление других аллергических проявлений.
С целью снижения побочного действия гормонотерапии рекомендуется при назначении кортикостероидов учитывать суточный ритм функциональной активности коры надпочечников. Обычно продукция кортизола достигает максимума к 6—8 ч утра, резко снижаясь к 24 ч. С учетом такого ритма всю суточную дозу принимают однократно в утренние часы, либо дробно — 2/3 общего количества утром и 1/3 — днем.
В последнее время предлагается так называемый альтернирующий метод лечения бронхиальной астмы стероидами, при котором дозу, назначаемую больному на двое суток, дают в один прием через день. Применяется альтернирующий метод и по несколько иной схеме: обычную для данного больного суточную дозу гормона дают ему в течение 3 дней подряд, затем делают перерыв на 4 дня. Основанием для прерывистого назначения гормонов является то, что терапевтический эффект может длиться дольше, чем метаболические изменения, приводящие к осложнениям, что в конечном итоге уменьшает побочные явления от длительной кортикостероидной терапии.
Основные побочные эффекты от применения гормонов суммированы ниже.
Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии


Место проявления

Эффект

Организм в целом, обмен веществ

Кушингоидный синдром; ожирение; задержка роста; отрицательный азотный баланс; гипергликемия,  диабет; гиперлипидемия; отрицательный баланс кальция; влияние на метаболизм витамина D; снижение резистентности к инфекции; снижение бактерицидной активности лейкоцитов

Центральная нервная система

Изменения настроения, возбуждение, депрессия, психозы; «псевдотумор церебри» (редко); истончение кожи, стрии; пурпура; гирсутизм; облысение

Эндокринная система

Подавление функции гипофизарно-надпочечниковой системы; снижение секреции или антагонистических эффектов многих гормонов, включая инсулин. Гормоны роста, паратиреоидин, кальцитонин, лютеинизирующие гормоны; нарушения менструального цикла, влияния па плод при беременности; подавление функций гипофизарно-надпочечниковой системы новорожденного

Глаза

Задняя субкапсулярная катаракта; глаукома (при местном применении)

Желудочно-кишечный
тракт

Пептическая язва; желудочно-кишечные кровотечения; панкреатиты; жировая дистрофия печени

Кровь

Нарушения коагуляции; тромбоэмболии

Мышцы

Атрофия, миопатия; псевдоревматизм (при отмене)

Кости

Остеопороз; разрушение позвонков; переломы; асептические некрозы; замедление созревания скелета

Сердечно-сосудистая
система

Гипертензия; отеки

В большинстве случаев побочные явления кортикостероидной терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. По показаниям назначают гипотензивные или седативные препараты, препараты калия, мочегонные; обострения хронической инфекции предупреждают назначением адекватных доз антибиотиков. Катаболическое действие гормонов можно уменьшить анаболическими средствами и препаратами кальция.
Однако такие побочные эффекты, как задержка роста, остеопороз, субкапсулярная катаракта, необратимы даже при отмене гормонов.
Препараты местного действия не дают системных побочных эффектов. Однако при их применении возникают новые проблемы, которые продемонстрированы на примере беклометазона дипропионата.
Беклометазона дипропионат (бекломет, бекотид) недавно синтезированный кортикостероидный препарат с чрезвычайно высокой эффективностью при местном применении и относительно низким системным действием. При бронхиальной астме его применяют в виде крема, мази и микроаэрозоля во фторуглеродном распылителе (ванцерил). Доза составляет 1—4 вдоха (50—200 мкг) 4 раза в день. Из-за слабого системного действия беклометазона применение ванцерила не вызывает побочных эффектов, однако угнетение функции надпочечников может возникать при применении дозы беклометазона 800 мкг/сут. Среди других побочных эффектов беклометазона следует назвать сухость во рту и кашель (следствие прямого раздражающего действия порошка в виде микроаэрозоля), возможен кандидоз полости рта. Причина развития кандидоза у больных, получающих этот препарат, не вполне ясна. Но поскольку это частое осложнение, необходимо регулярно проводить исследование обычными методами посевов из ротовой полости больных, получающих беклометазон. Если кандидоз возникает, его лечат пероральными приемами нистатина. Нельзя отменять беклометазон, если у больного обнаружены явления; кандидоза пли нарушения резистентны к терапии нистатином. Полоскание полости рта после ингаляции ванцерила помогает предупредить эти побочные явления.
Беклометазон является препаратом резерва у больных, страдающих стероидзависимой бронхиальной астмой. Его применение часто позволяет снизить дозу других кортикостероидов и даже отменить их. Доза преднизона не должна уменьшаться во время первой недели терапии беклометазоном. После этого с недельными интервалами рекомендуется прерывистый прием (через день) преднизона со снижением дозы на 5 мг вплоть до полной отмены. Затем с недельными интервалами доза ванцерила снижается на один вдох на прием, Если у больного развивается острый приступ  бронхиальной астмы в ответ на применение ванцерила, препарат немедленно отменяют. Когда бронхоспазм снят, вновь назначают ванцерил.
Беклометазон не должен применяться для лечения выраженного бронхоспазма. Микроаэрозольный порошок сам по себе является раздражителем для воздухоносных путей и вряд ли может проникнуть через слизистые пробки и скопления секрета в периферические бронхи, где наиболее выражен его местный эффект. Поэтому терапию беклометазоном начинают тогда, когда бронхоспазм и гиперсекреция слизи уменьшаются и функция легких « нормализуется.
Беклометазона дипропионат, если его наносить на кожу в течение длительного времени, может вызвать истончение эпителия. Возможно, что при длительном применении этого препарата в бронхах также может возникнуть истончение или эрозия эпителия. Однако прямые исследования состояния эпителия бронхиального дерева при лечении беклометазоном в клинической практике неприменимы.
Одной из наиболее важных проблем при применении беклометазона является , возможность надпочечниковой недостаточности при переводе больных с системной терапии на аэрозоль. С помощью ингалируемого препарата можно контролировать течение астмы, но он не заменяет системных кортикостероидов при стрессах. В таких случаях возникает необходимость немедленного назначения кортикостероидов внутрь, причем в больших дозах. Кроме того, в начальном периоде аэрозольной терапии при переводе с системного лечения может возникнуть «синдром отмены». Необходимо помнить о возможности обострения других аллергических реакций (ринит, конъюнктивит,экзема), не проявлявшихся при системном лечении.
Имеются данные о влиянии фенобарбитала и дифенилгидантоина на метаболизм кортикостероидов. Эти препараты повышают активность печеночных микросомальных энзимов, участвующих в метаболизме кортикостероидов, что приводит к увеличению клиренса и снижению эффективности стероидов. Такое же влияние оказывает и одновременное с кортикостероидами назначение салицилатов и кумариновых антикоагулянтов.
Потенцируя эффект адренергических препаратов, глюкокортикоиды увеличивают кардиотоксичность в-адренергических агентов.
Теофиллин, стимулируя высвобождение эндогенных катехоламинов и сенсибилизируя сердечную мышцу в отношении симпатомиметических средств, в сочетании с глюкокортикоидами способствует развитию соответствующих осложнений.

Муколитики и отхаркивающие средства

Во время, приступа бронхиальной астмы в бронхах возникает целый ряд изменений.
Накопление секрета в просвете бронхов может быть связано с гиперсекрецией слизи, либо с нарушением мукоцилиарного механизма ее транспортировки, либо с тем и другим. Секреторная деятельность желез контролируется холинергической иннервацией, деятельность бокаловидных клеток зависит от механизмов раздражения, а эффективный мукоцилиарный транспорт — от деятельности реснитчатого эпителия, реологических свойств и объема слизи (т. е. от нагрузки, с которой предстоит справиться ресничкам). Направления медикаментозных воздействий должны быть следующими: увлажнение слизистой оболочки бронхов, фибрино- и муколизис, стимуляция откашливания.

Патологические изменения дыхательных путей при бронхиальной астме

Мукоцилиарный транспорт активируется ксантиновыми производными и в-адренергическими стимуляторами. Муколитики и отхаркивающие средства подразделяются на группы в зависимости от механизма их действия.
Муколитики делятся на две группы: протеолитические ферменты и производные цистеина.

Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин) действуют, разрывая пептидные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. Они эффективны при слизистой и гнойной мокроте, оказывают также противовоспалительное действие. В настоящее время протеолитические ферменты применяются все реже в связи с возможностью развития кровохарканья и аллергических реакций, особенно бронхоспазма.
Из производных цистеина применяется ацетилцистеин (мукомист, мукосольвин, флуимуцил, мистаброн), который обладает способностью разрывать дисульфидные связи белков слизи. Применяется в виде аэрозоля 20% раствора по 3—5 мл 2—3 раза в день. Обладает очень сильным и быстрым действием. При применении ацетилцистеина у тяжелых, ослабленных больных, которые не могут активно откашливать мокроту, скопление большого количества жидкой слизи может проявляться симптомами острой дыхательной недостаточности. В таких случаях необходимы активная аспирация и позиционный дренаж.
Мукорегуляторы влияют не только на секрет, но и на синтез гликопротеидов в бронхиальном эпителии.
Бромгексин (бисольвон) выпускается в виде таблеток по 4 мг, (средняя суточная доза 24 мг), в ампулах по 4 мг (2 мл) для подкожного внутримышечного и внутривенного введения 2—3 раза в день; раствора для ингаляций, который разводят перед употреблением дистиллированной водой 1 : 1 и применяют по 4 мл 2—3 раза в день.
К отхаркивающим средствам рефлекторного действия относятся ипекакуана, термопсис, корень истода. При их использовании возникает предшествующее тошноте состояние с усилением секреции слюнных желез и стимуляцией перистальтики бронхиальной мускулатуры. Б. Е. Вотчал рекомендовал назначать их часто и малыми дозами — по 1 столовой ложке каждые 2 ч.
Эффективным отхаркивающим средством является йодид калия. Его применяют в виде 3% раствора по 1 столовой ложке 5—6 раз в день, запивая лекарство большим количеством жидкости. После 5—6 дней приема делают 2—3-дневный перерыв. Препарат выделяется слизистой оболочкой бронхов. Он увеличивает секрецию и разжижает секрет.
Йодид натрия применяют внутривенно по схеме: 1-й день — 3 мл 10% раствора, 2-й — 5 мл, 3-й — 7 мл, 4-й — 10 мл и далее по 10 мл ежедневно, всего 15—20 инъекций. Эффект от лечения отмечается с 5-го дня от начала использования препарата.
Обильное питье также применяют для облегчения отхаркивания мокроты, учитывая, что вязкость и количество секрета зависят от объема принимаемой жидкости. Воду можно вводить непосредственно в бронхиальное дерево в виде аэрозоля. Обычно ингалируют большие количества 0,45% раствора хлорида натрия в течение 20—30 мин 3—5 раз в день.
Несмотря на значительное количество противокашлевых, секретомоторных и секретолитических препаратов, проблему медикаментозного воздействия на вышеуказанные механизмы нельзя считать разрешенной. Как видно из представленных в табл. 42 данных, выраженное влияние на синтез и качественный состав секрета имеет только карбоксиметил-цистеин.
Таблица 42
Влияние лекарственных препаратов на деятельность трахеобронхиальных желез

Выбор препаратов
В лечении больных бронхиальной астмой используются все существующие на сегодняшний день глюкокортикоиды. При выборе препарата учитываются индивидуальные особенности больного, острота болезни, свойства препарата, частота и характер его побочных проявлений.
Чаще других в настоящее время применяют преднизолон и триамцинолон, что обусловлено стойкостью и выраженностью их лечебного эффекта, возможностью варьировать малые дозы, лучшей переносимостью и по сравнению с кортизоном. Они меньше задерживают в организме натрий и воду, однако для преднизолона характерным является ульцерогенный эффект, а для триамцинолона — похудание, мышечная слабость, атрофии («триамцинолоновая миастения»).
Весьма эффективен метилпреднизолон, который хорошо переносится больными, по действию близок к преднизолону, однако имеет перед ним существенное преимущество — он почти лишен ульцерогенного эффекта и поэтому может быть использован при сопутствующих желудочно-кишечных заболеваниях.

Дексаметазон не пригоден для длительной терапии и используется в виде коротких курсов лечения, так как при самом сильном по сравнению с другими глюкокортикоидами противовоспалительном эффекте препарат оказывает и выраженное угнетающее действие на лимфоидную ткань и кортикотропную функцию гипофиза (последнее в 30 раз сильнее аналогичного действия преднизолона). Кортизон е настоящее время практически не применяется в связи с его меньшей эффективностью и худшей переносимостью больными.
Перспективно применение препаратов с пролонгированным действием в частности к е н а л о г а - 4 0, ф л о о т е р о н а и других средств. В отличие от других глюкокортикоидов они оказывают более сильное и продолжительное действие (до 4 нед. — кеналог и до 7-8 нед. — флостерон) при значительно меньших дозах.                   
При тяжелых приступах бронхиальной астмы и астматических состояниях предпочтительным является применение больших доз короткодействующих гормонов через малые интервалы времени, что достигается - «обычно внутривенным введением препаратов. Считается, что концентрация глюкокортикоидов в плазме крови должна составлять 100-150 мг/100 мл. в расчете на кортизол, что достигается при введении от 4 до 8 мг/кг гидрокартизона-гемосукцината или эквивалентных доз других препаратов с интервалами от 4 до 6 ч. Противопоказаний для назначения больший доз стероидов на короткое время не существует. При астматическом статусе риск прогрессирующей обструкции бронхов выше, чем возможность осложнения от глюкокортикоидной терапии. Многие смертельные исходы при таких состояниях связаны с неадекватностью глюкокортикоидной терапии, в частности с отменой гормонов из-за побочных явлений.
Лекарственная терапия показана практически всем больным бронхиальной астмой в фазе клинических проявлений. Лечение должно быть адекватным, но с применением минимального числа лекарств, полипрагмазия по отношению к больным астмой — серьезная ошибка, так как при этом возможны частые и тяжелые побочные реакции на -лекарства. С этой точки зрения неоправдано применение патентованных смесей и комбинированных препаратов. Базисное лечение должно включать в себя один или два-три из этих препаратов.     
Для проведения адекватной терапии в большей степени имеет значение тяжесть клинических проявлений, а не форма заболевания.                                                                                 
При легком течении болезни следует начинать с эуфиллина в таблетках или спиртовом растворе или р-ре адреностимуляторами в ингаляциях. При недостаточном эффекте целесообразно сочетание этих двух препаратов. При учащении легких приступов у лиц молодого и среднего возраста хорошо помогает таблетированная форма в-адреностимулятора. Инт а л при легкой форме астмы показан только в тех случаях. когда приступы бывают при контакте с определенными аллергенами или другими раздражителями (холодный воздух, физическая нагрузка и т.д.). В таком случае назначают 1 капсулу интала за 30 мин до контакта с аллергенами.
При среднетяжелом течении астмы любой формы лечение можно начинать с в-а дреностимулятора, эуфиллина внутрь или их комбинации, причем такая терапия предпочтительна, так как сочетает стимуляцию аденилатциклазы с ингибированием фосфодиэстеразы, обеспечивая достаточно высокое содержание цАМФ в клетках. При неэффективности этой терапии в периоды обострений проводят курсы внутривенных вливаний эуфиллина.
Независимо от формы астмы должна быть произведена попытка лечения и н т а л о м, однако необходимо помнить, что начинать лечение на фоне выраженного обструктивного синдрома нельзя, так как при этом не будет обеспечено поступление препарата в мелкие бронхи. При неэффективности этой схемы добавляют аэрозольный гормональный препарат — б е к от и д (беклометазона дипропионат) по схеме, описанной выше. Следует еще раз обратить внимание больных на то, что бекотид, так же как и инта, приступа не купирует, более того, при ощущении затруднения дыхания рекомендуется за 5 мин до приема этих препаратов произвести ингаляцию в-стимулятора, которым больной пользовался.
Лечение больного с тяжелым течением астмы производится только в условиях стационара, где есть возможность использовать весь арсенал бронхолитических средств и разные способы введения препаратов, а главное обеспечить постоянное наблюдение за больным. Таких больных редко» удается лечить без кортикостероидов.
Если больной ранее не получал кортикостероиды, врач должен »провести короткий курс лечения или таблетированными формами препаратов в суточной дозе 20-30 мг (в пересчете на преднизолон) до достижения эффекта (обычно 3—4сут) с последующим быстрым снижением дозы (на 7—8сут препарат отменяют), или парентеральными формами кортикостероидов в течение нескольких суток (ограничения максимальной дозы при парентеральных формах нет). Обязательным считается перевод такого, больного на б е к о т и д, который назначается на длительный срок за 2 сут до 6 окончания системного лечения кортикостероидами при варьировании доз в зависимости от состояния больного.
Если у данного больного предложенная схема лечения не дает достаточного эффекта, необходимо перейти на длительное лечение кортикостероидами, принимаемыми внутрь. Для этого наиболее благоприятны преднизолон и полькортолон, дающие меньшее число побочных явлений. При этом наиболее рационально использование щадящих схем альтернирующего, лечения, описанного нами ранее.
Лечение больных с астматической триадой отличается определенными трудностями. Как правило, со временем у больных с этой формой астмы возникает необходимость увеличения доз.   Причем показано, что наибольший эффект дает местное лечение кортикостероидами (ингаляции триамцинолона) при относительно  низких дозах препарата, применяемого внутрь. По результатам некоторых исследований, эффективны и ингаляции и н т а л а.
Ввиду того что в 15% случаев и более бронхоспазм возникает у людей, не  имевших в анамнезе непереносимости нестероидных противовоспалительных средств, всем больным рекомендуется избегать приема веществ, в состав которых входит аспирин.           
В последние годы усиленно обсуждается вопрос о применении aнтагонистов  Са++ у больных бронхиальной астмой. Было показано, что нифедипин при внутривенном введении предотвращают бронхоспазм и повышение давления в легочной артерии у больных астмой. Это связано с блокадой кальциевых каналов и снижением синтеза и высвобождения некоторых простагландинов. Наибольший эффект антагонистов Са++ был обнаружен у больных с астмой физического напряжения.



 
« Клиническая реоэнцефалография   Клиническая электроэнцефалография »